Derivati talidomida dovode do smrti rezistentnih stanica raka
Posljednji pregledao: 14.06.2024
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Studija koju je provelo Goethe-University Frankfurt ukazuje na mogućnost da su derivati talidomida potencijalno prikladni za liječenje raka. Pedesetih godina prošlog stoljeća talidomid se prodavao kao tableta za spavanje. Kasnije je postao poznat po tome što uzrokuje ozbiljne malformacije fetusa u ranoj fazi trudnoće.
Također je poznato da molekula označava proteine u stanici za njihovo uništenje. U sklopu trenutnog istraživanja znanstvenici su stvorili derivate talidomida. Uspjeli su pokazati da te tvari utječu na uništavanje proteina odgovornih za preživljavanje stanica raka.
Možda nijedna druga molekula nema tako burnu prošlost kao talidomid. Bio je glavna komponenta lijeka odobrenog u mnogim zemljama 1950-ih kao sedativ-hipnotik. Međutim, ubrzo je postalo jasno da su trudnice koje su uzimale talidomid često rađale djecu s ozbiljnim deformitetima.
Međutim, posljednjih desetljeća medicina ponovno polaže velike nade u nju. Istraživanja su, među ostalim, pokazala da inhibira rast krvnih žila te je stoga potencijalno pogodna za odsijecanje tumora od njihove hranjive podloge. Tada se pokazao i vrlo učinkovit u liječenju multiplog mijeloma, malignih tumora u koštanoj srži.
"Sada znamo da se talidomid može nazvati 'molekularnim ljepilom'," objašnjava dr. Xinglai Cheng s Instituta za farmaceutsku kemiju Goethe-Sveučilišta u Frankfurtu. "To znači da je u stanju zgrabiti dva proteina i spojiti ih."
Ovo je posebno zanimljivo jer je jedan od ovih proteina neka vrsta "stroja za označavanje": pričvršćuje nedvosmislenu oznaku "SMEĆE" drugom proteinu.
Derivati talidomida C5, C6 i C7 modificiraju CRBN, "stroj za označavanje", tako da se može vezati za BCL-2. Stoga je molekula BCL-2 označena za razgradnju - moguću novu strategiju za borbu protiv raka. Autor: dr. Xinglai Cheng
Stanični sustav zbrinjavanja otpada prepoznaje ovu oznaku: on grabi označenu molekulu proteina i usitnjava je. "Ovaj mehanizam objašnjava različite učinke talidomida", kaže Cheng. "Ovisno o tome koji je protein označen, to može dovesti do deformacija tijekom embrionalnog razvoja ili do uništenja malignih stanica."
Ovaj mehanizam pruža veliko medicinsko obećanje jer stanice raka ovise o određenim proteinima da prežive. Kad bi ih se moglo sustavno ciljati i usitniti, bolest bi se mogla izliječiti. Problem je u tome što je molekularno ljepilo prilično neobično.
Jedan od njegovih vezanih partnera uvijek je stroj za označavanje stanica, ili znanstvenim rječnikom rečeno, E3 ligaza nazvana CRBN. Samo nekoliko od mnogo tisuća proteina u tijelu može biti drugi partner - koji ovise o ljepilu.
"Zato smo stvorili niz derivata talidomida", kaže Cheng. "Zatim smo istražili imaju li adhezivna svojstva i, ako jesu, protiv kojih proteina su učinkoviti." Kako bi to učinili, istraživači su dodali njihove derivate svim proteinima u uzgojenoj staničnoj liniji. Zatim su promatrali koji se od ovih proteina potom razgrađuje u prisutnosti CRBN-a.
"U procesu smo identificirali tri derivata koji bi mogli označiti stanični protein koji je vrlo važan za razgradnju, BCL-2", objašnjava Cheng. "BCL-2 sprječava stanice da aktiviraju svoj program samouništenja, pa ako ga nema, stanice umiru."
BCL-2 je stoga dugo bio u središtu istraživanja raka. Već postoji i lijek za leukemiju koji se zove venetoklaks, koji smanjuje učinkovitost BCL-2 i tako uzrokuje samouništenje mutiranih stanica.
"Međutim, u mnogim stanicama raka sam BCL-2 je mutiran. Kao rezultat toga, venetoklaks više ne inhibira protein", kaže Cheng. "Uspjeli smo pokazati da naši derivati također označavaju ovaj mutirani oblik za razgradnju. Osim toga, naši partneri na Max Planck institutu za biofiziku simulirali su interakciju derivata talidomida s BCL-2 na računalu. To je pokazalo da se derivati vežu na potpuno drugačija mjesta od venetoklaksa - rezultat koji smo kasnije također mogli eksperimentalno potvrditi."
Osim toga, istraživači su testirali svoje tvari na vinskim mušicama sa stanicama raka. Stopa preživljavanja muha tretiranih na ovaj način bila je značajno veća. Međutim, Cheng upozorava da se ne uzbuđujete previše jer su ovi rezultati još uvijek temeljno istraživanje. "Iako pokazuju da modificirane molekule talidomida imaju veliki terapeutski potencijal, još ne možemo reći hoće li se u bilo kojem trenutku pokazati u praksi."
Rezultati studije objavljeni su u časopisu Cell Reports Physical Science.