Geni i dob otkrivaju nove uvide u kognitivnu varijabilnost

Nedavna studija objavljena u Nature Medicine ispituje učinke određenih gena i dobi na kognitivne performanse. Istraživači raspravljaju o potencijalnoj korisnosti svojih otkrića za stvaranje kognitivno i genotipski stratificiranih kohorti za buduće epidemiološke i intervencijske studije.

Trenutačne procjene pokazuju da bi do 140 milijuna ljudi moglo razviti demenciju do 2050., unatoč razvoju novih tretmana.

Mnogi novi lijekovi odobreni za liječenje neurodegenerativnih bolesti početno se testiraju na ljudima s uznapredovalom i nepovratnom bolešću, što često rezultira ograničenom učinkovitošću ovih terapija. Stoga poboljšanje trenutnog razumijevanja pretkliničkih i ranih stadija neurodegeneracije može pomoći u procjeni učinkovitosti novih tretmana za sprječavanje daljnje neurodegeneracije i vraćanje kvalitete života pacijenata.

To je motiviralo trenutnu studiju, koja je uključivala ljude koje je moguće pratiti kroz dulja razdoblja kako bi razumjeli razvoj demencije i možda učinak lijekova na nju.

Svi sudionici studije bili su iz Nacionalnog instituta za istraživanje zdravlja i skrbi (NIHR) u Engleskoj, koji je izvorno postavljen kao baza podataka volontera za eksperimentalnu medicinu i klinička ispitivanja.

Bili su dostupni i genotipovi i fenotipovi svih sudionika studije, pri čemu je većina njih bila zdrava na početku. U tu svrhu, kohorta Genes and Cognition (G&C), koja se sastoji od preko 21.000 sudionika unutar NIHR BioResource, identificirana je za ciljani poziv.

Trenutna studija ispitivala je promjene u kognitivnoj izvedbi (fenotip) s dobi, povezanim genotipovima te demografskim i socioekonomskim podacima. Studija je uključivala jedanaest kognitivnih testova u različitim domenama, kao i dvije nove mjere kognitivnih sposobnosti, označene kao G6 i G4.

G4 je sažeti rezultat koji uključuje kratkoročno pamćenje, fluidnu inteligenciju i kristaliziranu inteligenciju, dok je G6 rezultat koji sažima vrijeme reakcije, pažnju, brzinu obrade i izvršnu funkciju. Genetska pozadina za obje mjere korištena je za identifikaciju novih genetskih lokusa koji utječu na kognitivni status tijekom ljudskog životnog vijeka.

Rezultati studije pokazali su da je svih 13 parametara međusobno pozitivno korelirano, s izuzetkom vokabulara (VY), koji je pokazao i pozitivne i negativne korelacije.

Rezultati studije prilagođeni su vrsti korištenog uređaja, što bi inače utjecalo na rezultate testa. Međutim, buduća bi istraživanja također trebala uzeti u obzir da vrsta uređaja varira ovisno o dobi, socioekonomskom i obrazovnom statusu, što pridonosi različitim fenotipovima.

Kognitivna izvedba opadala je s godinama u svim testovima osim VY, koji se s godinama povećavao. Ovo zapažanje proturječi ranijim studijama koje su izvijestile o smanjenju VY kod osoba starijih od 60 godina.

Spol objašnjava 0,1-1,33% varijance u kognitivnim performansama, što ukazuje da oba spola doživljavaju slične vrste i stupnjeve kognitivnog pada tijekom vremena. G4 i G6 objasnili su većinu varijance u svakom testu.

Dvije skupine s najnižim obrazovanjem imale su najlošije rezultate, pri čemu je dijagram obrazovanja u odnosu na kognitivne sposobnosti bio linearan. Prisutnost deprivacije bila je negativno povezana s kognitivnom izvedbom u gotovo svim testovima.

Genotip apolipoproteina E (APOE), za koji su podaci bili dostupni za gotovo 10 000 sudionika, nije korelirao s fenotipom ni u jednom od testova. Pristup poligenske ocjene rizika za Alzheimerovu bolest (AD-PRS) nije pokazao značajan učinak na kognitivne performanse.

Korelacije genotip-fenotip bile su jače od fenotipskih korelacija. Štoviše, nasljednost fenotipa kretala se od 0,06 do 0,28, što je bilo slično prethodnim studijama.

Funkcionalno mapiranje gena povezanih s G4 identificiralo je gene uključene u imunološke puteve posredovane mikroglijom kod kognitivnog oštećenja kod starijih odraslih osoba. Za G6, enzim 1 za grananje glikogena (GBE1), koji je uključen u metabolizam glikogena, povezan je s kognitivnom izvedbom, što ukazuje na ulogu u ukupnoj kognitivnoj izvedbi.

Studije genomske povezanosti (GWAS) identificirale su nekoliko novih lokusa, od kojih je jedan objasnio 185 puta veću varijaciju u G4 u usporedbi s APOE. Također je pronađena snažna genetska korelacija između IQ-a i G4 i G6.

Tekuća i kristalizirana domena inteligencije mogla bi biti bolji pokazatelj budućeg obrazovnog uspjeha, jer G4 ima više nego dvostruku genetsku korelaciju s obrazovnim postignućima u usporedbi s G6. Važno je napomenuti da G4 i G6 nisu pokazali jake korelacije s Alzheimerovom bolešću (AD), što ukazuje da normalna kognicija i AD imaju različite genetske čimbenike.

Zaključci Trenutna studija koristila je više alata za razlikovanje genetskih mehanizama normalne kognicije od mehanizama neurodegeneracije. Prepoznavanje ovih različitih putova neophodno je za identifikaciju molekularnih ciljeva za sprječavanje ili ublažavanje kognitivnog opadanja povezanog sa starenjem.

Svi sudionici studije bili su bijele rase, što ograničava mogućnost generalizacije rezultata. Štoviše, trenutna studija nije procijenila sve kognitivne domene.

Potrebne su buduće studije za izvođenje funkcionalnog mapiranja gena povezanih s G4. Međutim, ovo je iznimno težak zadatak jer životinjska spoznaja ne odražava promjene u normalnoj ljudskoj spoznaji s godinama.

Trenutno ponavljamo kognitivno profiliranje svih sudionika kako bismo identificirali kognitivne putanje tijekom vremena, proširujući ga tako da uključuje više različitih etničkih skupina i provodimo dugotrajno sekvenciranje genoma kako bismo obogatili potencijalni izazov za akademike i industrijske istraživače.