Trudnoća i oplodnja

Većina liječnika smatra prvi dan vaše posljednje menstruacije početkom trudnoće. To se razdoblje naziva "menstrualna dob" i počinje otprilike dva tjedna prije oplodnje. Evo nekoliko osnovnih informacija o oplodnji:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ovulacija

Svakog mjeseca, jedan od ženskih jajnika počinje razvijati određeni broj nezrelih jajnih stanica u maloj vrećici ispunjenoj tekućinom. Jedna od vrećica završava sazrijevanje. Ovaj "dominantni folikul" potiskuje rast ostalih folikula, koji prestaju rasti i degeneriraju. Zreli folikul puca i oslobađa jajne stanice iz jajnika (ovulacija). Ovulacija se obično događa dva tjedna prije sljedeće menstruacije žene.

Razvoj žutog tijela

Nakon ovulacije, puknuti folikul razvija se u formaciju zvanu žuto tijelo, koje luči dvije vrste hormona - progesteron i estrogen. Progesteron pomaže u pripremi endometrija (sluznice maternice) za implantaciju embrija tako što ga zadeblja.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Oslobađanje jaja

Jajna stanica se oslobađa i putuje u jajovod, gdje ostaje sve dok u nju ne uđe barem jedan spermij tijekom oplodnje (jajna stanica i spermij, vidi dolje). Jajna stanica se može oploditi unutar 24 sata od ovulacije. U prosjeku, ovulacija i oplodnja događaju se dva tjedna nakon posljednje menstruacije.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Menstrualni ciklus

Ako spermij ne oplodi jajnu stanicu, ona i žuto tijelo degeneriraju; povišene razine hormona također nestaju. Funkcionalni sloj endometrija se zatim odbacuje, što dovodi do menstrualnog krvarenja. Ciklus se ponavlja.

Gnojidba

Ako spermij dođe do zrele jajne stanice, on je oplođuje. Kada spermij dođe do jajne stanice, dolazi do promjene u proteinskoj ovojnici jajne stanice, koja više ne dopušta ulazak spermija. U ovom trenutku se polažu genetske informacije o djetetu, uključujući i spol. Majka daje samo X kromosome (majka=XX); ako Y spermij oplodi jajnu stanicu, dijete će biti muško (XY); ako se oplodi X spermij, dijete će biti žensko (XX).

Oplodnja nije samo zbroj nuklearne tvari jajne stanice i spermija - to je složen skup bioloških procesa. Oocita je okružena granuloznim stanicama koje se nazivaju corona radiata. Između corona radiata i oocita formira se zona pellucida koja sadrži specifične receptore za spermije, sprječavajući polispermiju i osiguravajući kretanje oplođene jajne stanice duž jajovoda do maternice. Zona pellucida sastoji se od glikoproteina koje luči rastući oocit.

Mejoza se nastavlja tijekom ovulacije. Nastavak mejoze opaža se nakon preovulatornog LH vrha. Mejoza u zreloj oociti povezana je s gubitkom nuklearne membrane, bivalentnim slaganjem kromatina i odvajanjem kromosoma. Mejoza završava oslobađanjem polarnog tijela tijekom oplodnje. Visoka koncentracija estradiola u folikularnoj tekućini neophodna je za normalan proces mejoze.

Muške spolne stanice u sjemenskim kanalićima kao rezultat mitotičke diobe formiraju spermatocite prvog reda, koji prolaze kroz nekoliko faza sazrijevanja slično ženskom jajnom tijelu. Kao rezultat mejotičke diobe formiraju se spermatociti drugog reda, koji sadrže upola manji broj kromosoma (23). Spermatociti drugog reda sazrijevaju u spermatide i, više se ne dijele, pretvaraju se u spermatozoide. Skup uzastopnih faza sazrijevanja naziva se spermatogeni ciklus. Kod ljudi se ovaj ciklus završava za 74 dana, a nediferencirani spermatogonij pretvara se u visoko specijalizirani spermatozoid, sposoban za samostalno kretanje i koji ima skup enzima potrebnih za prodiranje u jajnu stanicu. Energiju za kretanje osigurava niz čimbenika, uključujući cAMP, Ca2 ⁺, kateholamine, faktor pokretljivosti proteina, protein karboksimetilazu. Spermatozoidi prisutni u svježoj spermi nisu sposobni za oplodnju. Tu sposobnost stječu kada uđu u ženski genitalni trakt, gdje gube membranski antigen - dolazi do kapacitacije. Zauzvrat, jajna stanica luči produkt koji otapa akrosomske vezikule koje prekrivaju glavu jezgre spermija, gdje se nalazi genetski fond očinskog podrijetla. Vjeruje se da se proces oplodnje odvija u ampularnom dijelu jajovoda. Lijevak jajovoda aktivno sudjeluje u tom procesu, čvrsto se spajajući s dijelom jajnika s folikulom koji strši na njegovoj površini i, takoreći, usisava jajnu stanicu. Pod utjecajem enzima koje luče epiteli jajovoda, jajna stanica se oslobađa iz stanica corona radiata. Bit procesa oplodnje sastoji se u ujedinjenju, fuziji ženskih i muških spolnih stanica, odvojenih od organizama matične generacije, u jednu novu stanicu - zigotu, koja nije samo stanica, već i organizam nove generacije.

Spermij u jajnu stanicu unosi uglavnom svoj nuklearni materijal, koji se s nuklearnim materijalom jajne stanice spaja u jednu jezgru zigote.

Proces sazrijevanja i oplodnje jajne stanice osiguravaju složeni endokrini i imunološki procesi. Zbog etičkih problema, ti procesi kod ljudi nisu dovoljno proučeni. Naše znanje uglavnom se dobiva iz pokusa na životinjama, koji imaju mnogo zajedničkog s tim procesima kod ljudi. Zahvaljujući razvoju novih reproduktivnih tehnologija u programima in vitro oplodnje, proučavane su faze razvoja ljudskog embrija do stadija blastociste in vitro. Zahvaljujući tim istraživanjima, akumulirana je velika količina materijala o proučavanju mehanizama ranog razvoja embrija, njegovog kretanja kroz jajovod i implantacije.

Nakon oplodnje, zigota se kreće duž jajovoda, prolazeći kroz složeni proces razvoja. Prva dioba (stadij dva blastomera) događa se tek drugog dana nakon oplodnje. Dok se kreće duž jajovoda, zigota prolazi kroz potpuno asinhrono cijepanje, što dovodi do stvaranja morule. Do tog vremena, embrij se oslobađa vitelinske i prozirne membrane, a u stadiju morule embrij ulazi u maternicu, predstavljajući labavi kompleks blastomera. Prolazak kroz jajovod jedan je od kritičnih trenutaka trudnoće. Utvrđeno je da je odnos između homete/ranog embrija i epitela jajovoda reguliran autokrinim i parakrinim putem, pružajući embriju okruženje koje poboljšava procese oplodnje i ranog embrionalnog razvoja. Smatra se da je regulator tih procesa gonadotropni oslobađajući hormon, koji proizvode i preimplantacijski embrij i epitel jajovoda.

Epitel jajovoda eksprimira GnRH i GnRH receptore kao glasnike ribonukleinske kiseline (mRNA) i proteina. Pokazalo se da je ta ekspresija ovisna o ciklusu i uglavnom se pojavljuje tijekom lutealne faze ciklusa. Na temelju tih podataka, skupina istraživača smatra da tubarni GnRH igra značajnu ulogu u regulaciji autokrino-parakrinog puta u oplodnji, ranom razvoju embrija i implantaciji, budući da u epitelu maternice tijekom razdoblja maksimalnog razvoja "implantacijskog prozora" postoje značajne količine GnRH receptora.

Pokazalo se da se u embriju opaža ekspresija GnRH, mRNA i proteina, a ona se povećava kako se morula pretvara u blastocistu. Smatra se da se interakcija embrija s epitelom jajovoda i endometrija provodi putem GnRH sustava, koji osigurava razvoj embrija i receptivnost endometrija. I opet, mnogi istraživači naglašavaju potrebu za sinkronim razvojem embrija i svim mehanizmima interakcije. Ako se transport embrija iz nekog razloga može odgoditi, trofoblast može pokazati svoja invazivna svojstva prije ulaska u maternicu. U tom slučaju može doći do tubarne trudnoće. Brzim kretanjem embrij ulazi u maternicu, gdje nema receptivnosti endometrija i implantacija se možda neće dogoditi ili se embrij zadržava u donjim dijelovima maternice, tj. na mjestu manje pogodnom za daljnji razvoj jajne stanice.

[ 12 ], [ 13 ]

Implantacija jajne ćelije

Unutar 24 sata od oplodnje, jajna stanica počinje aktivno dijeliti se na stanice. Ostaje u jajovodu oko tri dana. Zigota (oplođena jajna stanica) nastavlja se dijeliti, polako se krećući niz jajovod do maternice, gdje se pričvršćuje za endometrij (implantacija). Zigota prvo postaje nakupina stanica, zatim šuplja kugla stanica ili blastocista (embrionalna vrećica). Prije implantacije, blastocista izlazi iz svog zaštitnog omotača. Kako se blastocista približava endometriju, hormonalne izmjene potiču njezino pričvršćivanje. Neke žene imaju točkasto krvarenje ili lagano krvarenje nekoliko dana tijekom implantacije. Endometrij se zadeblja, a cerviks je zatvoren sluzi.

Tijekom tri tjedna, stanice blastociste rastu u skup stanica, tvoreći prve živčane stanice bebe. Beba se naziva embrij od trenutka oplodnje do osmog tjedna trudnoće, nakon čega se naziva fetus do rođenja.

Proces implantacije može se dogoditi samo ako je embrij koji ulazi u maternicu dosegao stadij blastociste. Blastocista se sastoji od unutarnjeg dijela stanica - endoderma, iz kojeg se formira sam embrij, i vanjskog sloja stanica - trofektoderma - prekursora posteljice. Smatra se da u fazi preimplantacije blastocista eksprimira preimplantacijski faktor (PIF), faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), kao i mRNA i protein za VEGF, što omogućuje embriju vrlo brzo provođenje angiogeneze za uspješnu placentaciju i stvara potrebne uvjete za njegov daljnji razvoj.

Za uspješnu implantaciju potrebno je da se u endometriju pojave sve potrebne promjene u diferencijaciji endometrijskih stanica za pojavu "implantacijskog prozora", koji se normalno opaža 6.-7. dana nakon ovulacije, te da blastocista dosegne određeni stupanj zrelosti i aktiviraju se proteaze, što će olakšati napredovanje blastociste u endometrij. "Receptivnost endometrija je vrhunac kompleksa vremenskih i prostornih promjena u endometriju, reguliranih steroidnim hormonima." Procesi pojave "implantacijskog prozora" i sazrijevanja blastociste moraju biti sinkroni. Ako se to ne dogodi, implantacija se neće dogoditi ili će trudnoća biti prekinuta u ranoj fazi.

Prije implantacije, površinski epitel endometrija prekriven je mucinom, koji sprječava preuranjenu implantaciju blastociste i štiti od infekcije, posebno Muc1 - episialinom, koji igra svojevrsnu ulogu barijere u raznim aspektima fiziologije ženskog reproduktivnog trakta. Do trenutka kada se otvori "implantacijski prozor", količinu mucina uništavaju proteaze koje proizvodi embrij.

Implantacija blastociste u endometrij uključuje dvije faze: 1. fazu - adheziju dviju staničnih struktura i 2. fazu - decidualizaciju endometrijske strome. Iznimno zanimljivo pitanje je kako embrij identificira mjesto implantacije, koje i dalje ostaje otvoreno. Od trenutka kada blastocista uđe u maternicu do početka implantacije prođu 2-3 dana. Hipotetski se pretpostavlja da embrij luči topljive faktore/molekule koje, djelujući na endometrij, pripremaju ga za implantaciju. Adhezija igra ključnu ulogu u procesu implantacije, ali ovaj proces, koji omogućuje da se dvije različite stanične mase drže zajedno, izuzetno je složen. U njega je uključen ogroman broj čimbenika. Vjeruje se da integrini igraju vodeću ulogu u adheziji u vrijeme implantacije. Integrin-01 je posebno značajan; njegova ekspresija se povećava u vrijeme implantacije. Međutim, sami integrini nemaju enzimsku aktivnost i moraju biti povezani s proteinima kako bi generirali citoplazmatski signal. Istraživanje koje je provela skupina istraživača iz Japana pokazalo je da mali proteini RhoA koji vežu gvanozin trifosfat pretvaraju integrine u aktivni integrin, koji je sposoban sudjelovati u staničnoj adheziji.

Osim integrina, adhezijske molekule uključuju proteine poput trofinina, bustina i tastina.

Trofinin je membranski protein koji se eksprimira na površini endometrijskog epitela na mjestu implantacije i na apikalnoj površini trofektoderma blastociste. Bustin i tustin su citoplazmatski proteini koji tvore aktivni adhezivni kompleks u vezi s trofininom. Ove molekule sudjeluju ne samo u implantaciji već i u daljnjem razvoju posteljice. Molekule izvanstanične matrice, osteokantin i laminin, sudjeluju u adheziji.

Iznimno važna uloga pridaje se raznim faktorima rasta. Istraživači posebnu pozornost posvećuju ulozi faktora rasta sličnih inzulinu i proteina koji ih vežu, posebno IGFBP-a, u implantaciji. Ovi proteini igraju ulogu ne samo u procesu implantacije, već i u modeliranju vaskularnih reakcija i regulaciji rasta miometrija. Prema Pariji i suradnicima (2001.), epidermalni faktor rasta koji veže heparin (HB-EGF), koji se eksprimira i u endometriju i u embriju, kao i faktor rasta fibroblasta (FGF), protein koštane morfogeneze (BMP) itd., igraju značajno mjesto u procesima implantacije. Nakon adhezije dvaju staničnih sustava endometrija i trofoblasta, započinje faza invazije trofoblasta. Stanice trofoblasta luče proteazne enzime koji omogućuju trofoblastu da se "ugura" između stanica u stromu, lizirajući izvanstanični matriks enzimom metaloproteinazom (MMP). Faktor rasta sličan inzulinu II trofoblasta najvažniji je faktor rasta trofoblasta.

U trenutku implantacije, cijeli endometrij je prožet imunokompetentnim stanicama, jednom od najvažnijih komponenti interakcije trofoblasta i endometrija. Imunološki odnos između embrija i majke tijekom trudnoće sličan je onome koji se opaža u reakcijama graft-recipator. Vjerovalo se da se implantacija u maternici kontrolira na sličan način, putem T stanica koje prepoznaju fetalne aloantigene koje eksprimira posteljica. Međutim, nedavne studije pokazale su da implantacija može uključivati novi alogeni put prepoznavanja temeljen na NK stanicama, a ne na T stanicama. Trofoblast ne eksprimira HLAI ili antigene klase II, ali eksprimira polimorfni HLA-G antigen. Ovaj antigen paternalno izveden služi kao adhezijska molekula za CD8 antigene velikih granularnih leukocita, čiji se broj povećava u endometriju u srednjoj luteinskoj fazi. Ove NK stanice s CD3-CD8+ CD56+ markerima funkcionalno su inertnije u proizvodnji Th1-povezanih citokina kao što su TNFcc, IFN-γ u usporedbi s CD8-CD56+ decidualnim granularnim leukocitima. Osim toga, trofoblast eksprimira receptore niskog kapaciteta vezanja (afiniteta) za citokine TNFa, IFN-y i GM-CSF. Kao rezultat toga, doći će do pretežnog odgovora na fetalne antigene uzrokovanog odgovorom putem Th2, tj. pretežno će se proizvoditi ne proupalni citokini, već, naprotiv, regulatorni (il-4, il-10, il-13, itd.). Normalna ravnoteža između Th 1 i Th2 potiče uspješniju invaziju trofoblasta. Prekomjerna proizvodnja proupalnih citokina ograničava invaziju trofoblasta i odgađa normalan razvoj posteljice, zbog čega se smanjuje proizvodnja hormona i proteina. Osim toga, T citokini pojačavaju aktivnost protrombin kinaze i aktiviraju mehanizme koagulacije, uzrokujući trombozu i odvajanje trofoblasta.

Osim toga, na imunosupresivno stanje utječu molekule koje proizvode fetus i amnion - fetuin i spermin. Ove molekule potiskuju proizvodnju TNF-a. Ekspresija HU-G na stanicama trofoblasta inhibira receptore NK stanica i time smanjuje imunološku agresiju protiv invazivnog trofoblasta.

Decidualne stromalne stanice i NK stanice proizvode citokine GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, koji su neophodni za rast i razvoj, proliferaciju i diferencijaciju trofoblasta.

Kao rezultat rasta i razvoja trofoblasta, povećava se proizvodnja hormona. Progesteron je posebno važan za imunološke odnose. Progesteron lokalno stimulira proizvodnju proteina posteljice, posebno proteina TJ6, veže decidualne leukocite CD56+16+, uzrokujući njihovu apoptozu (prirodnu staničnu smrt).

Kao odgovor na rast trofoblasta i invaziju maternice na spiralne arteriole, majka proizvodi antitijela (blokirajuća) koja imaju imunotrofičnu funkciju i blokiraju lokalni imunološki odgovor. Placenta postaje imunološki privilegiran organ. U normalno razvijajućoj trudnoći, ova imunološka ravnoteža uspostavlja se do 10.-12. tjedna trudnoće.

Trudnoća i hormoni

Humani korionski gonadotropin je hormon koji se pojavljuje u majčinoj krvi od trenutka oplodnje. Proizvode ga stanice posteljice. To je hormon koji se detektira testom na trudnoću, međutim, njegova razina postaje dovoljno visoka da se detektira tek 3-4 tjedna nakon prvog dana posljednje menstruacije.

Faze razvoja trudnoće nazivaju se trimestri ili tromjesečne menstruacije zbog značajnih promjena koje se događaju tijekom svake faze.