Mala molekula obećava popravak mijelinske ovojnice

Kada su tretirani novim inhibitorom funkcije proteina nazvanim ESI1, miševi koji oponašaju simptome multiple skleroze (MS) i laboratorijski uzgojene ljudske moždane stanice pokazali su sposobnost obnavljanja vitalnih mijelinskih ovojnica koje štite zdravu funkciju aksona.

Čini se da ovaj proboj, objavljen u časopisu Cell, prevladava poteškoće koje su dugo ometale prethodne pokušaje preokretanja oblika oštećenja živaca koji ljudima s multiplom sklerozom oduzima motoričku kontrolu i postupno smanjuje kognitivne funkcije kod mnogih ljudi kako stare.

„Trenutno ne postoje učinkovite terapije za popravak oštećenja mijelina kod razornih demijelinizirajućih bolesti poput multiple skleroze“, kaže odgovarajući autor Q. Richard Lu, dr. sc., stručnjak za istraživanje mozga u Dječjoj bolnici u Cincinnatiju. „Ovi nalazi su značajni jer ukazuju na nove puteve liječenja koji potencijalno mijenjaju terapijski fokus s upravljanja simptomima na aktivno poticanje popravka i regeneracije mijelina.“

Poticanje iscjeljenja uklanjanjem prepreka

Ključni uvid koji je doveo do novih otkrića bio je opažanje da oštećena područja mozga kod multiple skleroze i dalje sadrže vrstu stanica potrebnih za popravak oštećenja mijelina, ali bolest aktivira druge vrste stanica i signale koji zajedno djeluju kako bi potisnuli funkciju popravka.

Ove korisne stanice u mozgu, nazvane oligodendrociti, odgovorne su za proizvodnju mijelinskih ovojnica koje se omotavaju oko aksona živčanih stanica, poput plastične izolacije oko žice. Kada je zaštitni mijelin oštećen, bilo zbog bolesti ili trošenja uzrokovanog starenjem, živčana signalizacija je poremećena. Ovisno o tome kamo vode oštećeni živci, ti poremećaji mogu utjecati na kretanje, vid, razmišljanje i još mnogo toga.

U osnovi, istraživački tim pronašao je način za otključavanje potisnutog procesa popravka, oslobađajući oligodendrocite (OL) da obavljaju svoj posao.

Identificiranje genetskih promjena i signala uključenih u proces supresije popravka i pronalazak spoja male molekule koji bi mogao poništiti supresiju bio je složen zadatak. Projekt, koji je trajao više od pet godina, uključivao je četiri koautora i 29 koautora iz Dječje bolnice u Cincinnatiju, Sveučilišta u Cincinnatiju i 14 drugih institucija, uključujući sveučilišta u Australiji, Kini, Njemačkoj, Indiji, Singapuru i Ujedinjenom Kraljevstvu.

Glavni nalazi tima:

Identificiranje mehanizma koji sprječava proizvodnju mijelina kod multiple skleroze

Analiza sačuvanog obdukcijskog tkiva pokazala je da OL-ima u MS lezijama nedostaje aktivirajuća histonska oznaka nazvana H3K27ac, dok istovremeno eksprimiraju visoke razine dvije druge represivne histonske oznake, H3K27me3 i H3K9me3, povezane s utišavanjem genetske aktivnosti.

Pronalaženje spoja koji može preokrenuti supresiju

Istraživački tim ispitao je biblioteku stotina spojeva malih molekula za koje se zna da ciljaju enzime koji mogu modificirati ekspresiju gena i utjecati na potisnute OL-ove. Tim je otkrio da je spoj ESI1 (epigenetski inhibitor utišavanja-1) gotovo pet puta potentniji od bilo kojeg drugog ispitivanog spoja.

Spoj je utrostručio razinu željene histonske oznake H3K27ac u OL-ima, dok je dramatično smanjio razinu dvije represivne histonske oznake. Osim toga, studija je otkrila novi način na koji ESI1 potiče stvaranje posebnih regulatornih čvorova bez membrane poznatih kao "biomolekularni kondenzati" unutar stanične jezgre koji kontroliraju razinu masti i kolesterola.

Ovi čvorovi djeluju kao žarišne točke za poboljšanje proizvodnje esencijalnih masti i kolesterola potrebnih za stvaranje mijelina, važne komponente živčanih vlakana.

Dokazivanje koristi kod miševa i laboratorijski uzgojenog ljudskog tkiva

I kod starijih miševa i kod miševa koji oponašaju MS, tretman ESI1 genom potaknuo je proizvodnju mijelinske ovojnice i poboljšao izgubljenu neurološku funkciju. Testiranje je uključivalo praćenje aktivacije gena, mjerenje mikroskopskih novih mijelinskih ovojnica koje okružuju aksone i utvrđivanje da su tretirani miševi brži u dovršavanju vodenog labirinta.

Tim je zatim testirao tretman na laboratorijski uzgojenim ljudskim moždanim stanicama. Tim je koristio vrstu moždanog organoida nazvanog mijelinski organoidi, koji su mnogo jednostavniji od potpuno razvijenih mozgova, ali i dalje proizvode složene mijelinizirajuće stanice. Kada su organoidi bili izloženi ESI1, tretman je produžio mijelinsku ovojnicu mijelinizirajućih stanica, izvještava studija.

Posljedice i sljedeći koraci

MS je najpoznatija od nekoliko glavnih neurodegenerativnih bolesti. Nova otkrića mogla bi inspirirati novi pristup zaustavljanju degenerativnih učinaka ovih stanja, kaže Lu.

Tretmani regeneracije mijelina također mogu biti korisni za ljude koji se oporavljaju od ozljeda mozga i leđne moždine.

No najdalekosežnija implikacija istraživanja je mogućnost da se ESI1 ili slični spojevi mogu koristiti za usporavanje ili čak preokretanje kognitivnih gubitaka koji se često javljaju s godinama. Mnoge studije pokazale su da gubitak mijelina igra ulogu u kognitivnom padu povezanom sa starenjem, kaže Lu.

Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo može li se ESI1 uključiti u klinička ispitivanja kao potencijalni tretman. Na primjer, učinke ESI1 možda će trebati modificirati prilagođavanjem doze i trajanja liječenja ili korištenjem „pulsne terapije“ u određenim vremenskim prozorima. Također su potrebna daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo mogu li se razviti još učinkovitiji spojevi od ESI1.

„Ova studija je samo početak“, kaže Lu. „Prije otkrića ESI1, većina znanstvenika mislila je da je neuspjeh remijelinizacije kod MS-a posljedica zaustavljenog razvoja progenitora. Sada pokazujemo dokaz koncepta da preokretanje smanjene regulacije OL-a prisutnih u ozlijeđenom mozgu može omogućiti regeneraciju mijelina.“