Mala molekula obećava popravak mijelinske ovojnice

Kad su tretirani novim inhibitorom funkcije proteina nazvanim ESI1, miševi koji oponašaju simptome multiple skleroze (MS) i laboratorijski uzgojene ljudske moždane stanice pokazale su sposobnost obnavljanja vitalnih mijelinske ovojnice, koje štite zdravu funkciju aksona.

Čini se da ovo otkriće, objavljeno u časopisu Cell, prevladava izazove koji su dugo kočili prijašnje pokušaje poništavanja oblika oštećenja živaca koji ljudima s multiplom sklerozom oduzima motoričku kontrolu a kognitivna funkcija postupno opada kod mnogih ljudi kako stare.

"Trenutno ne postoje učinkovite terapije za popravak oštećenja mijelina kod razornih demijelinizirajućih bolesti kao što je multipla skleroza", kaže odgovarajući autor studije Q. Richard Lu, Ph.D., stručnjak za istraživanje mozga u Cincinnati Children's. "Ovi su rezultati značajni jer sugeriraju nove putove liječenja koji potencijalno mijenjaju terapeutski fokus od upravljanja simptomima do aktivnog promicanja popravka i regeneracije mijelina."

Poticanje zacjeljivanja uklanjanjem prepreka

Kritični uvid koji je doveo do novih otkrića bilo je zapažanje da oštećena područja mozga u multiploj sklerozi još uvijek sadrže vrstu stanica potrebnu za popravak oštećenja mijelina, ali bolest aktivira druge vrste stanica i signale koji zajedno rade na suzbijanju funkcija popravka.

Ove korisne stanice u mozgu, zvane oligodendrociti, odgovorne su za proizvodnju mijelinskih ovojnica koje se omotaju oko aksona živčanih stanica, poput plastične izolacije oko žice. Kada je zaštitni mijelin oštećen, bilo zbog bolesti ili trošenja s godinama, živčana signalizacija je poremećena. Ovisno o tome kamo vode oštećeni živci, ovi poremećaji mogu utjecati na kretanje, vid, razmišljanje itd.

U biti, istraživački tim pronašao je način za deblokiranje potisnutog procesa popravka, oslobađajući oligodendrocite (OL) da rade svoj posao.

Identificiranje genetskih promjena i signala uključenih u proces supresije popravka i pronalazak spoja male molekule koji može poništiti supresiju bio je izazovan zadatak. Projekt, koji je trajao više od pet godina, uključivao je četiri koautora i 29 koautora iz Cincinnati Children'sa, Sveučilišta u Cincinnatiju i 14 drugih institucija, uključujući sveučilišta u Australiji, Kini, Njemačkoj, Indiji, Singapuru i Velikoj Britaniji.

Glavni nalazi tima:

Identifikacija mehanizma koji sprječava proizvodnju mijelina u MS

Analiza sačuvanih autopsijskih tkiva otkrila je da OL-ovima u MS lezijama nedostaje aktivirajući histonski biljeg nazvan H3K27ac, dok izražavaju visoke razine dvaju drugih represivnih histonskih biljega, H3K27me3 i H3K9me3, povezanih sa supresijom genetske aktivnosti.

Pronalazak spoja koji može poništiti supresiju

Istraživački tim ispitao je biblioteku stotina spojeva malih molekula za koje se zna da ciljaju enzime koji mogu modificirati ekspresiju gena i utjecati na potisnute OL-ove. Tim je utvrdio da je spoj ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) bio gotovo pet puta jači od bilo kojeg drugog ispitanog spoja.

Spoj je utrostručio razine željene histonske oznake H3K27ac u OL-ovima, dok je dramatično smanjio razine dvije represivne histonske oznake. Osim toga, studija je otkrila novi način na koji ESI1 potiče stvaranje posebnih regulatornih čvorova bez membrane, poznatih kao "biomolekularni kondenzati", unutar stanične jezgre koji kontroliraju razine masti i kolesterola.

Ovi čvorovi djeluju kao žarišne točke za povećanje proizvodnje esencijalnih masti i kolesterola potrebnih za stvaranje mijelina, važne komponente živčanih vlakana.

Demonstracija dobrobiti kod miševa i ljudskog tkiva uzgojenog u laboratoriju

I kod miševa koji oponašaju MS i kod miševa koji oponašaju MS, tretman ESI1 stimulirao je proizvodnju mijelinske ovojnice i poboljšao izgubljenu neurološku funkciju. Testiranje je uključivalo praćenje aktivacije gena, mjerenje mikroskopskih novih mijelinskih ovojnica koje okružuju aksone i promatranje da tretirani miševi brže izvode vodeni labirint.

Tim je zatim testirao tretman na laboratorijski uzgojenim stanicama ljudskog mozga. Tim je koristio vrstu moždanih organoida, mijelinske organoide, koji su uvelike pojednostavljeni u usporedbi s punim mozgom, ali još uvijek proizvode složene mijelinizirajuće stanice. Kada su organoidi bili izloženi ESI1, tretman je produljio mijelinsku ovojnicu stanica koje mijeliniziraju, izvijestila je studija.

Posljedice i sljedeći koraci

MS je najpoznatija od nekoliko glavnih neurodegenerativnih bolesti. Nova otkrića mogla bi potaknuti novi pristup zaustavljanju degenerativnih učinaka ovih stanja, kaže Lu.

Tretmani regeneracije mijelina također mogu biti od pomoći ljudima koji se oporavljaju od ozljeda mozga i leđne moždine.

Ali najdalekosežnija implikacija studije je mogućnost korištenja ESI1 ili sličnih spojeva za usporavanje ili čak poništavanje kognitivnog gubitka koji se često javlja s godinama. Mnoga su istraživanja pokazala da gubitak mijelina igra ulogu u kognitivnom gubitku povezanom sa starenjem, kaže Lu.

Međutim, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdilo mogu li se pokrenuti klinička ispitivanja ESI1 kao potencijalnog liječenja. Na primjer, učinci ESI1 mogu zahtijevati modifikaciju prilagodbom doze i trajanja liječenja ili korištenjem "pulzirajuće terapije" tijekom određenih vremenskih prozora. Također je potrebno više istraživanja kako bi se utvrdilo mogu li se razviti još učinkovitiji spojevi od ESI1.

"Ova je studija tek početak", kaže Lu. "Prije otkrića ESI1, većina znanstvenika vjerovala je da je neuspjeh remijelinizacije u MS-u uzrokovan zaustavljenim razvojem progenitora. Sada pokazujemo dokaz koncepta da poništena inhibicija aktivnosti u OL-ovima prisutnim u oštećenom mozgu može omogućiti regeneraciju mijelina." p>