Studija identificira povezane biološke putove koji uzrokuju upalu kože kod psorijaze

Novo istraživanje identificiralo je biološki put—skup povezanih reakcija u tijelu—koji dovodi do upale vidljive kod kožne bolesti psorijaze. Autori studije kažu da bi ovi nalazi mogli dovesti do poboljšanih tretmana za sve upalne kožne bolesti, uključujući atopijski i alergijski dermatitis, kao i vrsta čireva koja se naziva pustularni hidradenitis.

Upala je prirodna reakcija tijela na iritaciju i infekciju, ali kada se ne kontrolira, može dovesti do crvenkastih, ljuskavih lezija koje svrbe karakterističnih za ova stanja kože.

Vodeći istraživači s NYU Langone Health otkrili su da put interleukina-17 (IL-17), čiju aktivnost blokiraju postojeći protuupalni lijekovi, aktivira protein koji se naziva faktor 1-alfa inducibilan hipoksijom (HIF-1- alfa) kod psorijaze. Istraživači kažu da je odavno poznato da je IL-17 aktivan u upalama, ali uloga HIF-1alfa do sada nije bila jasna.

Tim je također otkrio da HIF-1 alfa omogućuje upaljenim stanicama kože da aktivnije razgrađuju šećer za energiju, podupirući njihov metabolizam i dovodeći do proizvodnje nusproizvoda zvanog laktat. Kada upalne T stanice konzumiraju laktat, on pokreće proizvodnju IL-17, povećavajući upalu.

Rezultati su pokazali da su u uzorcima kožnog tkiva ljudi s psorijazom mjere aktivnosti gena oko IL-17 i HIF-1-alfa bile slične, što sugerira da su ti čimbenici povezani. Eksperimenti na miševima kod kojih je inducirana psorijaza pokazali su da je kasniji tretman eksperimentalnim lijekom koji blokira djelovanje HIF-1-alfa, nazvan BAY-87-2243, razriješio upalne kožne lezije.

Osim toga, uzorci kože 10 pacijenata uspješno liječenih protuupalnim lijekom etanerceptom pokazali su smanjenu aktivnost i IL-17 i HIF-1alfa, što ukazuje da blokiranje IL-17 također blokira i HIF-1alfa. Alfa.

"Naši rezultati pokazuju da je aktivacija HIF-1alfa ključni pokretač metaboličke disfunkcije vidljive kod psorijaze i da je njezino djelovanje potaknuto IL-17, još jednom ključnom upalnom signalnom molekulom", rekao je glavni autor studije Shruti Naik, Ph.D., izvanredni profesor, Medicinski fakultet Grossman, Odjeli za patologiju i medicinu, i Odjel za dermatologiju Ronalda O. Perelmana.

Dodatni pokusi provedeni su na uzorcima kože pet pacijenata s psorijazom čija je zdrava i upaljena koža odvojeno tretirana s BAY-87-2243 ili postojećom kombinacijom lokalnih lijekova (kalcipotrien i betametazon dipropionat).

Istraživači su zatim usporedili razlike u aktivnosti upalnih gena kao mjeru utjecaja i otkrili da inhibitor HIF-1-alfa ima veći učinak od postojećih topikalnih lijekova. Točnije, uzorci kože koji su reagirali na terapiju HIF-1alpha imali su 2698 različito izraženih gena, dok su uzorci tretirani standardnom terapijom imali 147 različito izraženih gena.

Genetska analiza uzoraka kože još 24 pacijenta s psorijazom liječenih lijekom za blokiranje IL-17A secukinumabom pokazala je samo smanjenje, ne i povećanje, aktivnosti gena povezanih s HIF-1 alfa u usporedbi s aktivnošću HIF-1 gena -alpha kod devet zdravih pacijenata bez psorijaze. Istraživači vjeruju da to ukazuje na to da blokiranje djelovanja HIF-1-alfa ovisi o blokiranju IL-17.

Dodatni pokusi na miševima pokazali su da blokiranje apsorpcije šećera (glukoze) u koži usporava rast psorijatične bolesti ograničavanjem metabolizma glukoze ili glikolize. Broj upalnih T stanica i razine IL-17 su se smanjile. Također je otkriveno da su se razine laktata, glavnog nusproizvoda glikolize, u kulturama stanica kože s psorijazom smanjile nakon izlaganja lijeku 2-DG koji inhibira glikolizu.

Izravno ciljanje proizvodnje laktata kod miševa s psorijazom pomoću kreme za kožu koja sadrži laktat dehidrogenazu, koja razgrađuje laktat, također je usporilo napredovanje bolesti u koži, uz smanjenje broja upalnih gama delta T stanica i smanjenje aktivnosti IL-17. Pokazalo se da gama delta T stanice preuzimaju laktat i koriste ga za proizvodnju IL-17.

"Naša otkrića upućuju na to da blokiranje djelovanja HIF-1alpha ili njegove glikolitičke metaboličke potpore može biti učinkovita terapija za suzbijanje upale", dodao je Naik, koji je također pomoćnik direktora Centra za autoimunost Judith i Stuart Colton na NYU Langone.

p>

"Dokazi o smanjenoj regulaciji HIF-1alpha, ili njegovoj supresiji, također mogu poslužiti kao biomarker ili molekularni znak da druge protuupalne terapije djeluju", rekao je dr. Jose W. Sher, koautor studije i docent medicine na Medicinskom fakultetu. Grossman na NYU.

Scher, koji je također direktor Centra za psorijatični artritis i Centra za autoimunost Judith i Stuart Colton na NYU Langone, kaže da tim planira razviti eksperimentalne lijekove koji mogu blokirati učinke HIF-1 alfa i laktata u koži "do kraja začarani krug upale izazvane IL-17 u kožnim bolestima. Naša studija značajno proširuje mogućnosti terapijskih opcija."

Nike naglašava da iako mnogi dostupni tretmani za psorijazu, uključujući steroide i imunosupresive, smanjuju upalu i simptome, oni ne liječe bolest. Rekla je da je potrebno više eksperimenata kako bi se razjasnilo koji eksperimentalni lijek najbolje djeluje na inhibiciju HIF-1alpha prije nego što počnu klinička ispitivanja. Naik i vodeći koautori studije Ipsita Subudhi i Piotr Konieczny prijavili su patent (američka prijava broj 63/540,794) za terapiju upalnih bolesti kože na temelju njihovog rada na inhibiciji HIF-1alpha.

Procjenjuje se da više od 8 milijuna Amerikanaca i 125 milijuna ljudi diljem svijeta pati od psorijaze. Ovo stanje podjednako pogađa muškarce i žene.

Rezultati su objavljeni u časopisu Immunity.