Studija otkriva povezane biološke putove koji uzrokuju upalu kože kod psorijaze

Nova studija identificirala je biološki put - skup povezanih reakcija u tijelu - koji dovodi do upale koja se vidi kod kožnog stanja psorijaze. Autori studije kažu da bi nalazi mogli dovesti do boljih tretmana za sva upalna stanja kože, uključujući atopijski i alergijski dermatitis, kao i vrstu čira koji se naziva hidradenitis suppurativa.

Upala je prirodni odgovor tijela na iritaciju i infekciju, ali ako se ne kontrolira, može dovesti do crvenkastih, ljuskavih, svrbežnih lezija karakterističnih za ova stanja kože.

Vodeći istraživači na NYU Langone Health otkrili su da put interleukina-17 (IL-17), čiju aktivnost blokiraju postojeći protuupalni lijekovi, aktivira protein nazvan hipoksijom inducirani faktor 1-alfa (HIF-1-alfa) kod psorijaze. Istraživači kažu da je odavno poznato da je IL-17 aktivan u upali, ali uloga HIF-1-alfa do sada nije bila jasna.

Tim je također otkrio da HIF-1alfa omogućuje upalnim stanicama kože da aktivnije razgrađuju šećer za energiju, održavajući ih metaboliziranima i proizvodeći nusprodukt koji se zove laktat. Kada upalne T stanice konzumiraju laktat, to pokreće proizvodnju IL-17, povećavajući upalu.

Rezultati su pokazali da su u uzorcima kože osoba s psorijazom mjere aktivnosti gena oko IL-17 i HIF-1alfa bile slične, što sugerira da su ta dva faktora povezana. Eksperimenti na miševima kod kojih je inducirana psorijaza pokazali su da je naknadno liječenje eksperimentalnim lijekom koji blokira djelovanje HIF-1alfa, nazvanim BAY-87-2243, riješilo upalne lezije kože.

Osim toga, uzorci kože od 10 pacijenata uspješno liječenih protuupalnim lijekom etanerceptom pokazali su smanjenu aktivnost i IL-17 i HIF-1alfa, što ukazuje na to da blokiranje IL-17 također blokira HIF-1alfa.

„Naši nalazi ukazuju na to da je aktivacija HIF-1alfa ključni pokretač metaboličke disfunkcije koja se opaža kod psorijaze i da njegovo djelovanje pokreće IL-17, još jedna ključna upalna signalna molekula“, rekla je glavna autorica studije Shruti Naik, doktorica znanosti, izvanredna profesorica na Medicinskom fakultetu Grossman Sveučilišta New York, Odjelu za patologiju i medicinu te Odjelu za dermatologiju Sveučilišta Ronald O. Perelman.

Dodatni eksperimenti provedeni su na uzorcima kože pet pacijenata s psorijazom čija je zdrava i upaljena koža zasebno tretirana BAY-87-2243 ili postojećom kombinacijom topikalnih lijekova (kalcipotrien i betametazon dipropionat).

Istraživači su zatim usporedili razlike u aktivnosti upalnih gena kao mjeru utjecaja i otkrili da inhibitor HIF-1alfa ima veći utjecaj od postojećih lokalnih tretmana. Točnije, uzorci kože koji su reagirali na terapiju HIF-1alfa imali su 2698 gena koji su bili različito eksprimirani, dok su uzorci tretirani standardnom terapijom imali 147 gena koji su bili različito eksprimirani.

Genetska analiza uzoraka kože od još 24 pacijenta s psorijazom liječenih lijekom sekukinumabom koji blokira IL-17A pokazala je samo smanjenje, a ne povećanje aktivnosti gena povezanih s HIF-1alfa, u usporedbi s aktivnošću gena HIF-1alfa kod devet zdravih pacijenata bez psorijaze. Istraživači vjeruju da to ukazuje na to da blokiranje djelovanja HIF-1alfa ovisi o blokiranju IL-17.

Dodatni eksperimenti na miševima pokazali su da blokiranje unosa šećera (glukoze) u koži usporava rast psorijaze ograničavanjem metabolizma glukoze ili glikolize. Broj upalnih T-stanica i razine IL-17 su smanjene. Razine laktata, glavnog nusprodukta glikolize, također su smanjene u kulturama stanica psorijaze nakon izlaganja lijeku 2-DG koji inhibira glikolizu.

Izravno ciljanje proizvodnje laktata kod miševa s psorijazom korištenjem kreme za kožu koja sadrži laktat dehidrogenazu, koja razgrađuje laktat, također je usporilo napredovanje bolesti u koži, sa smanjenjem upalnih gama delta T stanica i smanjenom aktivnošću IL-17. Pokazalo se da gama delta T stanice apsorbiraju laktat i koriste ga za proizvodnju IL-17.

„Naši nalazi upućuju na to da blokiranje djelovanja HIF-1alfa ili njegove glikolitičke metaboličke podrške može biti učinkovita terapija za suzbijanje upale“, dodao je Naik, koji je ujedno i zamjenik direktora Centra za autoimunost Judith i Stuart Colton na Sveučilištu NYU Langone.

„Dokazi o smanjenom djelovanju HIF-1alfa, odnosno supresiji, mogli bi poslužiti i kao biomarker, odnosno molekularni potpis, da druge protuupalne terapije djeluju“, rekao je dr. Jose W. Sher, koautor studije i docent medicine na Medicinskom fakultetu Grossman Sveučilišta New York.

Sher, koja je ujedno i direktorica Centra za psorijatični artritis i Centra za autoimunost Judith i Stuart Colton na NYU Langoneu, kaže da tim planira razviti eksperimentalne lijekove koji mogu blokirati djelovanje HIF-1alfa i laktata u koži "kako bi se prekinuo začarani krug upale uzrokovane IL-17 kod kožnih bolesti. Naša studija značajno proširuje mogućnosti terapijskih opcija."

Naik naglašava da iako mnoge dostupne terapije za psorijazu, uključujući steroide i imunosupresivne lijekove, smanjuju upalu i simptome, one ne liječe bolest. Rekla je da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnilo koji eksperimentalni lijek najbolje djeluje u inhibiranju HIF-1alfa prije početka kliničkih ispitivanja. Naik i koautori studije Ipsita Subudhi i Piotr Konieczny podnijeli su patentnu prijavu (američka prijava broj 63/540,794) za terapiju za upalne bolesti kože na temelju svog rada na inhibiranju HIF-1alfa.

Procjenjuje se da više od 8 milijuna Amerikanaca i 125 milijuna ljudi diljem svijeta pati od psorijaze. Stanje podjednako pogađa i muškarce i žene.

Rezultati su objavljeni u časopisu Immunity.