Studija naglašava potrebu za terapijama specifičnim za tip stanica za HIV

Istraživači sa Sveučilišta Illinois pokazali su važnost ciljanja specifičnih tipova stanica u liječenju HIV-a. Njihova studija, objavljena u Proceedings of the National Academy of Sciences, jedna je od prvih koja ispituje diferencijalne učinke ili učinke modulacije latencije HIV-a na mijeloične stanice specifične za stanični tip. Stanice, vrsta imunoloških stanica koje se proizvode u koštanoj srži.

Jedna od glavnih prepreka eliminaciji HIV infekcije je upravljanje latencijom, odnosno razdobljem tijekom kojeg zaražena stanica miruje i ne može proizvesti virus. Latentne HIV stanice skupljaju se u tijelu na mjestima poznatim kao rezervoari. Latentni rezervoari su problematični jer u svakom trenutku mogu početi proizvoditi virus.

Potpuno iskorjenjivanje bolesti zahtijevat će uklanjanje svih latentnih stanica iz tijela ili trajnu otpornost na aktivacijske podražaje. Međutim, reaktivaciju mogu uzrokovati različiti čimbenici, uključujući signale koji usmjeravaju diferencijaciju mijeloidnih stanica.

Regulacija latencije HIV-a u makrofagima izvedenim iz monocita (MDM) može predstavljati rizik za širenje virusa. Diferencijacija monocita u makrofage može uzrokovati reaktivaciju HIV-a, potencijalno potičući širenje virusa u tkiva (gore lijevo). Klinički kandidat, Auranofin, smanjuje virusnu DNK u krvi i potiče HIV latenciju u T stanicama i monocitima, ali uzrokuje reaktivaciju HIV-a u MDM (dolje lijevo). U MDM-u pretpostavljamo da inhibicija TrxR od strane Auranofina dovodi do nakupljanja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), što uzrokuje aktivaciju NF-κB i aktivaciju HIV LTR promotora (desno). Inhibicija TrxR potencijalno smanjuje smanjenje supstrata dopuštajući Tat proteinu da ostane pretežno oksidiran, gdje se može vezati na TAR i započeti transkripciju HIV-a. Izvor: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Dugi niz godina istraživanje lijeka za HIV bilo je usredotočeno na dva pristupa poznata kao "šokiraj i ubij" i "blokiraj i zaključaj". Prvi djeluje u kombinaciji s antiretrovirusnom terapijom kako bi aktivirao latentno zaražene stanice i ubio ih apoptozom ili programiranom staničnom smrću, dok drugi uzrokuje da zaražene stanice uđu u duboko latentno stanje iz kojeg se ne mogu same reaktivirati.

Istraživanje ovih tehnika tradicionalno je usmjereno na vrstu bijelih krvnih stanica koje se nazivaju T stanice, a koje su glavna meta HIV infekcije. Međutim, latentni rezervoari ne sastoje se samo od T stanica; zapravo, sadrže desetke različitih vrsta stanica, svaka sa svojim jedinstvenim obrascima ekspresije HIV gena.

"Postoji velika raznolikost stanica, čak i unutar jedne loze", rekao je Collin Kieffer, docent mikrobiologije i autor rada. "Promjenjivost odgovora u ovim rezervoarima povećava se sa svakom novom vrstom stanice."

Alexandra Blanco, studentica diplomskog studija u Kiefferovom laboratoriju, željela je proučavati tipove stanica koji su bili propušteni u tradicionalnom istraživanju HIV-a. Fokusirajući se na mijeloične stanice, stvorila je biblioteku klonova koja sadrži 70 populacija latentno zaraženih monocita. Blanco je zatim analizirao klonske populacije i njihove reakcije na aktivaciju. Odgovori su značajno varirali, naglašavajući veliku raznolikost unutar jedne vrste stanica.

Ovo zapažanje postavlja novo pitanje: pokazuju li različiti tipovi stanica stvarno različite odgovore na tretmane latencije HIV-a? Doista, rezultati njihove studije pokazali su da neki terapeutici za latenciju protiv HIV-a mogu potaknuti latenciju u T stanicama i monocitima, dok u makrofagima mogu preokrenuti latenciju.

"Nisu sve stanice u tijelu iste", rekao je Kieffer. "Dakle, ima smisla da neće sve zaražene stanice reagirati na virus na isti način."

Njihov rad naglašava potrebu za budućim liječenjem HIV-a da uzme u obzir sve tipove stanica i kako bi svaka stanica mogla odgovoriti na potencijalne terapije.

Njihovi se nalazi temelje na istraživanju Roya Dara, bivšeg profesora bioinženjerstva u Illinoisu čiji je laboratorij proučavao heterogenost u ekspresiji gena za HIV.

"On je to započeo, a mi smo to preuzeli i doveli tu gdje je sada", rekao je Kieffer. "Dakle, suradnja je stvarno pokrenula ove rezultate. Pretvorena je u novi smjer za naš laboratorij i stvarno smo uzbuđeni zbog toga."

Dodatno i neočekivano otkriće iz Blancove analize otkrilo je promjene u veličini i obliku stanica kao odgovor na infekciju, sugerirajući da HIV može promijeniti morfologiju stanica. Blankov sljedeći cilj je utvrditi biološke mehanizme koji stoje u pozadini ovih fenotipskih promjena.

Kieffer i članovi njegovog laboratorija također se raduju repliciranju svojih rezultata, koji su većinom napravljeni na liniji stanica, u primarnim stanicama. Replikacija rezultata u modelu koji je više sličan ljudskom bi poboljšala kliničku relevantnost studije, objasnio je Kieffer.

"Željeli bismo napraviti veća ispitivanja u T stanicama, monocitima i makrofagima kako bismo identificirali potencijalne lijekove koji bi mogli djelovati na sve te vrste stanica", rekao je Blanco. "Mogli bismo pronaći još više molekula koje se ne ponašaju na način specifičan za vrstu stanice."