Stvoren je prvi ljudski mini-mozak s funkcionalnom krvno-moždanom barijerom

Novo istraživanje tima predvođenog stručnjacima iz Cincinnati Children'sa stvorilo je prvi mini-ljudski mozak na svijetu s potpuno funkcionalnom krvno-moždanom barijerom (BBB).

Ovo značajno otkriće, objavljeno u časopisu Cell Stem Cell, obećava ubrzanje razumijevanja i poboljšanje tretmana za širok raspon bolesti mozga, uključujući moždani udar, cerebrovaskularne bolesti, rak mozga, Alzheimerova bolest, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest i druga neurodegenerativna stanja.

"Nedostatak autentičnog ljudskog BBB modela je glavna prepreka u proučavanju neuroloških bolesti", rekao je glavni autor studije dr. Ziyuan Guo.

"Naše otkriće uključuje stvaranje ljudskih BBB organoida iz ljudskih pluripotentnih matičnih stanica, oponašajući ljudski neurovaskularni razvoj kako bi se stvorio točan prikaz barijere u rastućem, funkcionalnom moždanom tkivu. Ovo je važan napredak jer životinjski modeli koje trenutno koristimo ne odražavaju točno razvoj ljudskog mozga i funkcionalnost BBB."

Što je krvno-moždana barijera?

Za razliku od ostatka našeg tijela, krvne žile u mozgu imaju dodatni sloj tijesno zbijenih stanica koje oštro ograničavaju veličinu molekula koje mogu prijeći iz krvotoka u središnji živčani sustav (CNS).

Pravilno funkcionirajuća barijera podupire zdravlje mozga sprječavajući ulazak štetnih tvari dok istovremeno omogućuje vitalnim hranjivim tvarima da dopru do mozga. Međutim, ta ista barijera također sprječava mnoge potencijalno korisne lijekove da dođu do mozga. Osim toga, nekoliko neuroloških poremećaja nastaje ili se pogoršava kada se BBB ne formira pravilno ili se počne razgrađivati.

Značajne razlike između ljudskog i životinjskog mozga znače da mnogi obećavajući novi lijekovi razvijeni korištenjem životinjskih modela kasnije ne postižu očekivane rezultate u ispitivanjima na ljudima.

"Sada, kroz bioinženjering matičnih stanica, razvili smo inovativnu platformu temeljenu na ljudskim matičnim stanicama koja nam omogućuje proučavanje složenih mehanizama koji upravljaju funkcijom i disfunkcijom BBB-a. To pruža neviđene prilike za otkrivanje novih lijekova i terapijskih intervencija, “ kaže Guo.

Prevladavanje dugotrajnog problema

Istraživački timovi diljem svijeta utrkuju se u razvoju moždanih organoida — sićušnih, rastućih 3D struktura koje oponašaju rane faze formiranja mozga. Za razliku od stanica uzgojenih u ravnoj laboratorijskoj posudi, stanice organoida su međusobno povezane. Samoorganiziraju se u sferične oblike i međusobno "komuniciraju", baš kao što to rade ljudske stanice tijekom embrionalnog razvoja.

Cincinnati Children's je predvodnik u razvoju drugih vrsta organoida, uključujući prve na svijetu funkcionalne organoide crijeva, želuca i jednjaka. Ali do sada nijedan istraživački centar nije uspio stvoriti moždani organoid koji sadrži poseban sloj barijere koji se nalazi u krvnim žilama ljudskog mozga.

Zovemo ih nove modele "BBB assembloids"

Istraživački tim nazvao je svoj novi model "BBB asembleoidi." Njihovo ime odražava postignuće koje je omogućilo ovaj napredak. Ti asembleoidi kombiniraju dvije različite vrste organoida: organoide mozga, koji repliciraju tkivo ljudskog mozga, i organoide krvnih žila, koji oponašaju vaskularne strukture.

Proces kombiniranja započeo je s organoidima mozga promjera 3-4 milimetra i organoidima krvnih žila promjera oko 1 milimetar. Tijekom otprilike mjesec dana te su se odvojene strukture stopile u jednu sferu promjera nešto više od 4 milimetra (oko 1/8 inča ili otprilike veličine sjemenke sezama).

Opis slike: Proces spajanja dviju vrsta organoida kako bi se stvorio organoid ljudskog mozga koji uključuje krvno-moždanu barijeru. Zasluge: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ovi integrirani organoidi rekapituliraju mnoge složene neurovaskularne interakcije opažene u ljudskom mozgu, ali nisu potpuni modeli mozga. Na primjer, tkivo ne sadrži imunološke stanice i nema veze s ostatkom tjelesnog živčanog sustava.

Istraživački timovi Cincinnati Children's postigli su druge napretke u spajanju i slojevitosti organoida iz različitih vrsta stanica kako bi stvorili složenije "organoide sljedeće generacije". Ovaj napredak pomogao je informirati novi rad na stvaranju moždanih organoida.

Važno je napomenuti da se BBB asembleoidi mogu uzgajati pomoću neurotipičnih ljudskih matičnih stanica ili matičnih stanica ljudi s određenim bolestima mozga, odražavajući tako varijante gena i druga stanja koja mogu dovesti do disfunkcije krvno-moždane barijere. p>

Početni dokaz koncepta

Kako bi demonstrirao potencijalnu korisnost novih asembleoida, istraživački tim upotrijebio je liniju matičnih stanica dobivenu od pacijenata za stvaranje asembleoida koji točno rekapituliraju ključne značajke rijetkog stanja mozga koje se naziva cerebralna kavernozna malformacija.

Ovaj genetski poremećaj, karakteriziran poremećajem integriteta krvno-moždane barijere, rezultira stvaranjem nakupina abnormalnih krvnih žila u mozgu, koje izgledom često podsjećaju na maline. Poremećaj značajno povećava rizik od moždanog udara.

"Naš model točno je reproducirao fenotip bolesti, pružajući nove uvide u molekularnu i staničnu patologiju cerebrovaskularnih bolesti", kaže Guo.

Potencijalne primjene

Koautori vide mnoge potencijalne primjene za BBB asembleloide:

• Personalizirani pregled lijekova: BBB asembleoidi izvedeni iz pacijenata mogu poslužiti kao avatari za prilagođavanje terapija pacijentima na temelju njihovih jedinstvenih genetskih i molekularnih profila.
• Modeliranje bolesti: Brojnim neurovaskularnim poremećajima, uključujući rijetka i genetski složena stanja, nedostaju dobri sustavi modela za istraživanje. Uspjeh u stvaranju BBB sklopova mogao bi ubrzati razvoj modela ljudskog moždanog tkiva za više uvjeta.
• Otkrivanje lijekova visoke učinkovitosti: Povećanje proizvodnje asembleloida može omogućiti precizniju i bržu analizu mogu li potencijalni lijekovi za mozak učinkovito prijeći BBB.
• Testiranje toksina u okolišu: Često temeljeno na sustavima životinjskih modela, BBB asembleloidi mogu pomoći u procjeni toksičnih učinaka zagađivača okoliša, lijekova i drugih kemijskih spojeva.
• Razvoj imunoterapija: istraživanjem uloge BBB u neuroupalnim i neurodegenerativnim bolestima, novi asembleoidi mogu podržati isporuku imunoloških terapija u mozak.
• Bioinženjering i istraživanje biomaterijala: Biomedicinski inženjeri i znanstvenici za materijale mogu iskoristiti prednosti laboratorijskog modela BBB za testiranje novih biomaterijala, vozila za dostavu lijekova i strategija tkivnog inženjeringa.

"Općenito, BBB asembleloidi predstavljaju revolucionarnu tehnologiju sa širokim implikacijama za neuroznanost, otkrivanje lijekova i personaliziranu medicinu", kaže Guo.