Stvoren je prvi ljudski mini-mozak s funkcionalnom krvno-moždanom barijerom

Novo istraživanje tima stručnjaka iz Dječje bolnice u Cincinnatiju dovelo je do stvaranja prvog ljudskog mini-mozga na svijetu s potpuno funkcionalnom krvno-moždanom barijerom (KMB).

Ovaj značajan proboj, objavljen u časopisu Cell Stem Cell, obećava ubrzanje razumijevanja i poboljšanje liječenja širokog spektra bolesti mozga, uključujući moždani udar, cerebrovaskularne bolesti, rak mozga, Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest i druga neurodegenerativna stanja.

„Nedostatak autentičnog modela ljudskog KMB-a bio je glavna prepreka u proučavanju neuroloških bolesti“, rekao je glavni autor studije dr. Ziyuan Guo.

„Naš proboj uključuje generiranje organoida ljudske KMB iz ljudskih pluripotentnih matičnih stanica, oponašajući ljudski neurovaskularni razvoj kako bi se stvorio točan prikaz barijere u rastućem, funkcionalnom moždanom tkivu. Ovo je važan napredak jer životinjski modeli koje trenutno koristimo ne odražavaju točno razvoj ljudskog mozga i funkcionalnost KMB.“

Što je krvno-moždana barijera?

Za razliku od ostatka našeg tijela, krvne žile u mozgu imaju dodatni sloj čvrsto zbijenih stanica koje oštro ograničavaju veličinu molekula koje mogu proći iz krvotoka u središnji živčani sustav (SŽS).

Pravilno funkcionirajuća barijera održava mozak zdravim sprječavajući ulazak štetnih tvari, a istovremeno omogućuje vitalnim hranjivim tvarima da dođu do mozga. Međutim, ista ta barijera također sprječava ulazak mnogih potencijalno korisnih lijekova u mozak. Osim toga, nekoliko neuroloških poremećaja nastaje ili se pogoršava kada se KMB ne formira ispravno ili se počne raspadati.

Značajne razlike između ljudskog i životinjskog mozga značile su da mnogi obećavajući novi lijekovi razvijeni korištenjem životinjskih modela kasnije ne ispunjavaju očekivanja kada se testiraju na ljudima.

„Sada smo, putem bioinženjeringa matičnih stanica, razvili inovativnu platformu temeljenu na ljudskim matičnim stanicama koja nam omogućuje proučavanje složenih mehanizama koji upravljaju funkcijom i disfunkcijom KMB-a. To pruža neviđene mogućnosti za otkrivanje lijekova i terapijske intervencije“, kaže Guo.

Prevladavanje dugogodišnjeg problema

Istraživački timovi diljem svijeta utrkuju se u razvoju moždanih organoida - sićušnih, rastućih 3D struktura koje oponašaju rane faze formiranja mozga. Za razliku od stanica uzgojenih u ravnoj laboratorijskoj posudi, organoidne stanice su međusobno povezane. One se samoorganiziraju u sferne oblike i "razgovaraju" jedna s drugom, baš kao što to čine ljudske stanice tijekom embrionalnog razvoja.

Dječja bolnica u Cincinnatiju prednjači u razvoju drugih vrsta organoida, uključujući prve funkcionalne organoide crijeva, želuca i jednjaka na svijetu. No do sada nijedan istraživački centar nije uspio stvoriti moždani organoid koji sadrži poseban sloj barijere koji se nalazi u krvnim žilama ljudskog mozga.

Nove modele nazivamo "BBB asembloidi"

Istraživački tim nazvao je svoj novi model "BBB asembloidi". Njihovo ime odražava postignuće koje je omogućilo ovaj proboj. Ovi asembloidi kombiniraju dvije različite vrste organoida: organoide mozga, koji repliciraju ljudsko moždano tkivo, i organoide krvnih žila, koji oponašaju vaskularne strukture.

Proces kombiniranja započeo je s organoidima mozga promjera 3-4 milimetra i organoidima krvnih žila promjera oko 1 milimetra. Tijekom otprilike mjesec dana, ove odvojene strukture spojile su se u jednu sferu promjera nešto više od 4 milimetra (oko 1/8 inča ili otprilike veličine sjemenke sezama).

Opis slike: Proces spajanja dviju vrsta organoida za stvaranje organoida ljudskog mozga koji uključuje krvno-moždanu barijeru. Izvor: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ovi integrirani organoidi rekreiraju mnoge složene neurovaskularne interakcije koje se vide u ljudskom mozgu, ali nisu potpuni modeli mozga. Na primjer, tkivo ne sadrži imunološke stanice i nema veze s ostatkom živčanog sustava tijela.

Istraživački timovi Dječje bolnice u Cincinnatiju postigli su i druge napretke u spajanju i slaganju organoida iz različitih tipova stanica kako bi stvorili složenije "organoide sljedeće generacije". Ovi napreci pomogli su u informiranju novih istraživanja o stvaranju moždanih organoida.

Važno je napomenuti da se sklopovi krvno-moždane barijere mogu uzgajati korištenjem neurotipičnih ljudskih matičnih stanica ili matičnih stanica osoba s određenim bolestima mozga, što odražava genske varijante i druga stanja koja mogu dovesti do oštećene funkcije krvno-moždane barijere.

Početni dokaz koncepta

Kako bi demonstrirali potencijalnu korisnost novih asembloida, istraživački tim je koristio liniju matičnih stanica dobivenih od pacijenata kako bi stvorio asembloide koji točno reproduciraju ključne značajke rijetkog stanja mozga zvanog cerebralna kavernozna malformacija.

Ovaj genetski poremećaj, karakteriziran narušavanjem integriteta krvno-moždane barijere, rezultira nakupinama abnormalnih krvnih žila u mozgu koje često izgledom nalikuju malinama. Poremećaj značajno povećava rizik od moždanog udara.

„Naš model je točno rekapitulirao fenotip bolesti, pružajući nove uvide u molekularnu i staničnu patologiju cerebrovaskularnih bolesti“, kaže Guo.

Potencijalne primjene

Koautori vide niz potencijalnih primjena za BBB sklopove:

• Personalizirani probir lijekova: Pacijentovi BBB sklopovi mogu poslužiti kao avatari za prilagođavanje terapije pacijentima na temelju njihovih jedinstvenih genetskih i molekularnih profila.
• Modeliranje bolesti: Za niz neurovaskularnih poremećaja, uključujući rijetka i genetski složena stanja, nedostaju dobri modelni sustavi za istraživanje. Uspjeh u stvaranju sklopova KMB-a mogao bi ubrzati razvoj modela ljudskog moždanog tkiva za širi raspon stanja.
• Otkrivanje lijekova visokog protoka: Povećanje proizvodnje asembloida moglo bi omogućiti točniju i bržu analizu mogu li potencijalni lijekovi za mozak učinkovito proći kroz krvno-možgansku barijeru (KMB).
• Testiranje toksina iz okoliša: Često temeljeni na sustavima životinjskih modela, BBB sklopovi mogu pomoći u procjeni toksičnih učinaka onečišćujućih tvari iz okoliša, lijekova i drugih kemijskih spojeva.
• Razvoj imunoterapije: Istraživanjem uloge KMB u neuroinflamatornim i neurodegenerativnim bolestima, novi sklopovi mogu podržati isporuku imunoloških terapija u mozak.
• Bioinženjering i istraživanje biomaterijala: Biomedicinski inženjeri i znanstvenici za materijale mogu iskoristiti dostupnost laboratorijskog BBB modela za testiranje novih biomaterijala, sredstava za dostavu lijekova i strategija tkivnog inženjerstva.

„Sveukupno, BBB sklopovi predstavljaju revolucionarnu tehnologiju sa širokim implikacijama za neuroznanost, otkrivanje lijekova i personaliziranu medicinu“, kaže Guo.