Poboljšanje mitohondrija poništava nakupljanje proteina kod starenja i Alzheimerove bolesti

Odavno je poznato da je obilježje Alzheimerove bolesti i većine drugih neurodegenerativnih bolesti stvaranje netopivih proteinskih nakupina u mozgu. Čak i uz normalno starenje bez bolesti, nakupljaju se netopljivi proteini.

Do danas pristupi liječenju Alzheimerove bolesti nisu uzimali u obzir doprinos netopivosti proteina kao općeg fenomena, već su bili usredotočeni na jedan ili dva netopljiva proteina. Nedavno su istraživači s Instituta Buck dovršili sustavnu studiju na crvima koja daje složenu sliku odnosa između netopivih proteina u neurodegenerativnim bolestima i starenju. Osim toga, rad je pokazao intervenciju koja bi mogla preokrenuti toksične učinke agregata poboljšanjem zdravlja mitohondrija.

"Naša otkrića sugeriraju da ciljanje na netopljive proteine može pružiti strategiju za prevenciju i liječenje raznih bolesti povezanih sa starenjem", rekao je dr. Edward Anderton, postdoktorand u laboratoriju Gordona Lithgowa i jedan od prvih autora studije objavljene u Časopis GeroScience.

"Naša studija pokazuje kako se održavanje zdravih mitohondrija može boriti protiv agregacije proteina povezane sa starenjem i Alzheimerovom bolešću", rekao je dr. Manish Chamoli, postdoktorand u laboratoriju Gordona Lithgowa i Julie Andersen, i jedan od prvi autori studije. "Poboljšanjem zdravlja mitohondrija, potencijalno možemo usporiti ili poništiti ove štetne učinke, nudeći nove tretmane i za starenje i za bolesti povezane sa starenjem."

Rezultati potvrđuju gerontološko hipotezu

Snažna veza između netopivih proteina koji pridonose normalnom starenju i bolesti također podupire širu sliku o tome kako dolazi do starenja i povezanih bolesti.

"Tvrdili bismo da ovaj rad podržava gerontološko hipotezu da postoji zajednički put do Alzheimerove bolesti i samog starenja. Starenje uzrokuje bolest, ali čimbenici koji dovode do bolesti pojavljuju se vrlo rano u životu," - rekao je Gordon dr. Sc. Lithgow, profesor Baca, potpredsjednik za akademska pitanja i viši autor studije.

Činjenica da je tim otkrio jezgru netopljivog proteoma obogaćenog brojnim proteinima koji prethodno nisu razmatrani stvara nove ciljeve za istraživanje, rekao je Lithgow. "Na neki način postavlja pitanje trebamo li promatrati kako Alzheimerova bolest izgleda kod vrlo mladih ljudi", rekao je.

Osim amiloida i tau

Većina dosadašnjih istraživanja Alzheimerove bolesti usredotočila se na nakupljanje dva proteina: amiloid beta i tau. Međutim, zapravo postoje tisuće drugih proteina u ovim netopivim nakupinama, rekao je Anderton, a njihova uloga u Alzheimerovoj bolesti je nepoznata. Osim toga, njihov laboratorij i drugi su primijetili da tijekom normalnog procesa starenja bez bolesti također dolazi do nakupljanja netopljivih proteina. Ovi netopljivi proteini iz starih životinja, kada se pomiješaju s amiloidom beta in vitro, ubrzavaju agregaciju amiloida.

Tim se zapitao kakva je veza između nakupljanja nakupina Alzheimerove bolesti i starenja bez bolesti. Usredotočujući se na amiloid beta, upotrijebili su soj mikroskopskog crva Caenorhabditis elegans, dugo korištenog u istraživanju starenja, koji je genetski modificiran za proizvodnju ljudskog amiloidnog proteina.

Anderton je rekao da tim sumnja da bi amiloid beta mogao uzrokovati određeni stupanj netopljivosti u drugim proteinima. "Otkrili smo da amiloid beta uzrokuje veliku netopljivost, čak i kod vrlo mladih životinja", rekao je Anderton. Otkrili su da postoji podskup proteina za koje se čini da su vrlo osjetljivi na netopljivost, bilo zbog dodatka amiloida beta ili tijekom normalnog procesa starenja. Nazvali su ovaj ranjivi podskup "jezgro netopivog proteoma."

Tim je također pokazao da je jezgra netopivog proteoma ispunjena proteinima koji su već povezani s raznim neurodegenerativnim bolestima izvan Alzheimerove bolesti, uključujući Parkinsonovu, Huntingtonovu i prionske bolesti.

"Naša studija sugerira da amiloid može djelovati kao pokretač ove normalne agregacije povezane sa starenjem", rekao je Anderton. "Sada imamo jasne dokaze, mislim po prvi put, da i amiloid i starenje utječu na iste proteine na sličan način. Vrlo je moguće da postoji začarani krug u kojem starenje uzrokuje netopivost, a amiloid beta također uzrokuje netopivost, a oni samo pojačavaju svaki ostalo."

Amiloidni protein vrlo je toksičan za crve, a tim je želio pronaći način da preokrene tu toksičnost. "Budući da stotine mitohondrijskih proteina postaju netopivi tijekom starenja i nakon ekspresije amiloida beta, mislili smo da ako možemo poboljšati kvalitetu mitohondrijskih proteina spojem, onda bismo možda mogli preokrenuti neke od negativnih učinaka amiloida beta", rekao je Anderton.. To je upravo ono što su otkrili korištenjem urolitina A, prirodnog metabolita koji se proizvodi u crijevima kada jedemo maline, orahe i šipak, a za koji je poznato da poboljšava funkciju mitohondrija: značajno je odgodio toksične učinke amiloida beta.

"Ono što je bilo jasno iz naših podataka bila je važnost mitohondrija", rekao je Anderton. Jedan je zaključak, kažu autori, da je zdravlje mitohondrija ključno za cjelokupno zdravlje. "Mitohondriji imaju jaku vezu sa starenjem. Imaju jaku vezu s amiloidom beta", rekao je. "Mislim da je naša studija jedna od rijetkih koja pokazuje da netopljivost i agregacija ovih proteina mogu biti poveznica između ta dva procesa."

"Budući da su mitohondriji toliko važni za sve ovo, jedan od načina da se prekine ciklus propadanja je zamjena oštećenih mitohondrija novim mitohondrijima", rekao je Lithgow. "Kako to učiniti? Morate vježbati i zdravo se hraniti."