Proteini u krvi mogu upozoravati na rak više od sedam godina prije dijagnoze

U nedavnoj studiji objavljenoj u Nature Communications, znanstvenici iz Ujedinjenog Kraljevstva ispitali su veze između 1463 proteina plazme i 19 vrsta raka, koristeći promatračke i genetske pristupe kod sudionika iz UK Biobank. Pronašli su 618 povezanosti proteina i raka i 317 biomarkera raka, uključujući 107 slučajeva otkrivenih sedam godina prije dijagnoze raka.

Proteini igraju ključnu ulogu u većini bioloških procesa, uključujući razvoj raka, a nekoliko ih je poznatih čimbenika rizika ili biomarkera za rak. Dok su prijašnje studije identificirale pojedinačne proteine povezane s rakom, nove tehnike multipleksne proteomike omogućuju istovremenu procjenu proteina u velikoj mjeri, posebno onih koji su ostali neproučeni u kontekstu rizika od raka.

Prospektivne studije suočavaju se s izazovima zbog zbunjujućih i pristranih, ali genetske varijacije koje utječu na razine proteina pružaju dodatne dokaze. Genetski prediktori, osobito cis-pQTL (protein quantitative trait loci), pružaju pouzdane dokaze povezanosti između proteina i raka. Integracija promatračkih i genetskih pristupa povećava vjerojatnost identificiranja proteina koji mogu biti uzročno povezani s razvojem i napredovanjem raka.

Ova kombinirana metoda pomaže boljem razumijevanju biologije raka, identificiranju terapijskih ciljeva i otkrivanju dijagnostičkih biomarkera. Stoga su u ovoj studiji istraživači koristili integriranu multi-omics strategiju koja kombinira prospektivnu kohortnu i egzomsku analizu kako bi identificirali proteine potencijalno uključene u etiologiju raka.

Studija je koristila podatke iz UK Biobank, prospektivnu kohortu od 44.645 odraslih osoba (nakon isključenja), u dobi od 39 do 73 godine, s medijanom praćenja od 12 godina. Sudionici su završili procjenu koja je uključivala upitnik, antropometrijska mjerenja i uzimanje uzorka krvi. Uzorci plazme analizirani su korištenjem Olink Proximity Extension Assay za kvantificiranje 1463 proteina. Podaci o registraciji raka i smrti dobiveni su povezivanjem s nacionalnim registrima. Podaci o sekvenciranju egzoma korišteni su za proučavanje genetskih povezanosti s razinama proteina.

Rezultati i rasprava Opservacijske analize pokazale su 4921 slučaj raka s medijanom dobi od 66,9 godina. Utvrđeno je da ljudi koji su razvili rak imaju višu stopu starosti, višu razinu ovisnosti i obiteljsku povijest raka u usporedbi s ukupnim uzorkom analize. Žene oboljele od raka imale su manje djece, raniji početak menstruacije, više stope postmenopauzalnog statusa, korištenje hormonske nadomjesne terapije i ne koriste oralne kontraceptive.

Ukupno 371 protein pokazao je značajnu povezanost s rizikom od najmanje jedne vrste raka, što je rezultiralo s 618 povezanosti proteina s rakom. Od ovih asocijacija, 304 su bile povezane s proteinima obogaćenim ekspresijom mRNA u tkivima kandidata za rak ili izvornim stanicama. Većina povezanosti pronađena je za proteine povezane s hematološkim karcinomima s visokom ekspresijom mRNA u B stanicama ili T stanicama, ali povezanost je također identificirana s proteinima s visokom ekspresijom mRNA u raznim drugim tkivima, kao što su jetra, bubrezi, mozak, želudac, pluća, debelo crijevo, jednjaka i endometrija.

Hematološke zloćudne bolesti, uključujući ne-Hodgkinov limfom (NHL), difuzni B-stanični ne-Hodgkinov limfom (DLB-stanični ne-Hodgkinov limfom), leukemiju i multipli mijelom, činile su više od polovice identificiranih povezanosti.

Značajne povezanosti uključivale su TNFRSF13B i SLAMF7 s rizikom od multiplog mijeloma, PDCD1 i TNFRSF9 s rizikom od NHL-a te FCER2 i FCRL2 s rizikom od leukemije. Osim toga, pronađene su povezanosti s rakom jetre (npr. IGFBP7 i IGFBP3), rakom bubrega (npr. HAVCR1 i ESM1), rakom pluća (npr. WFDC2 i CEACAM5), rakom jednjaka (npr. REG4 i ST6GAL1), kolorektalnim karcinomom (npr. Npr. AREG i GDF15), rak želuca (npr. ANXA10 i TFF1), rak dojke (npr. STC2 i CRLF1), rak prostate (npr. GP2, TSPAN1 i FLT3LG), rak endometrija (npr. CHRDL2, KLK4 i WFIKKN1) i rak jajnika (npr. Npr. DKK4 i WFDC2).

Manje povezanosti pronađeno je za rak gušterače, štitnjače, melanom ili usne i oralni rak. Analize puta sugeriraju da adaptivni imunološki odgovor može igrati ulogu u hematološkim karcinomima. Minimalna heterogenost utvrđena je nakon stratificiranja asocijacija prema spolu.

Ukupno 107 povezanosti proteina i raka ostalo je značajno sedam godina nakon uzorkovanja krvi, a genetske analize poduprle su 29 od njih. Osim toga, četiri su povezanosti potkrijepljene i dugoročnim podacima (>7 godina) i analizama koje uključuju cis-pQTL i genetske rezultate proteina egzoma (exGS): NHL je bio povezan s CD74 i TNFRSF1B, leukemija s ADAM8, a rak pluća sa SFTPA2. Rezultati su identificirali 38 proteina povezanih s rizikom od raka koji su također meta trenutno odobrenih lijekova, što ukazuje na njihovu potencijalnu terapijsku upotrebu za smanjenje rizika od raka.

Iako je ovo najveća kohortna studija koja ispituje cirkulirajuće proteine i rak, analiza je bila ograničena na osnovne razine proteina, što je moglo dovesti do podcjenjivanja rizika zbog regresijske pristranosti u odnosu na srednju vrijednost. Snaga je također bila ograničena za rijetke vrste raka i nedovoljno zastupljene populacije, što je zahtijevalo daljnja istraživanja u različitim skupinama.

U zaključku, studija je otkrila nekoliko poveznica između proteina u krvi i rizika od raka, od kojih su mnoge otkrivene sedam godina prije dijagnoze raka. Genetske analize potvrdile su njihovu potencijalnu ulogu u razvoju raka. Dodatno, rezultati mogu pomoći u identificiranju proteina koji mogu doprinijeti ranom otkrivanju stadija raka kod ljudi u riziku, nudeći obećavajuće biomarkere za ranu dijagnozu i poboljšane ishode pacijenata.