Antifosfolipidni sindrom i spontani pobačaj

Antifosfolipidni sindrom je najčešći uzrok trombofilnih komplikacija i s njima povezanog habitualnog gubitka trudnoće. Postoji razlika između primarnog antifosfolipidnog sindroma i sekundarnog - u prisutnosti autoimune bolesti (najčešće je to sistemski eritemski lupus). Nema velike razlike u svim parametrima između primarnog antifosfolipidnog sindroma i sekundarnog, samo se sekundarnom dodaju simptomi autoimune bolesti. Postoji i "katastrofalni antifosfolipidni sindrom".

Uzrok antifosfolipidnog sindroma ostaje nejasan, ali se smatra da virusne infekcije igraju ulogu. Patogeneza antifosfolipidnog sindroma povezana je s autoantitijelima s heterogenom specifičnošću usmjerenom protiv negativno nabijenih fosfolipida ili proteina koji vežu fosfolipide.

Na temelju brojnih studija, radna skupina stručnjaka u ovom području usvojila je sljedeće kriterije za antifosfolipidni sindrom na svom posljednjem simpoziju u rujnu 2000. u Francuskoj kako bi omogućila usporedbu studija provedenih u različitim zemljama.

Kriteriji za klasifikaciju i definiciju AFS-a

Klinički kriteriji

Vaskularna tromboza - jedna ili više kliničkih epizoda arterijske, venske u bilo kojem tkivu ili organu. Tromboza se mora potvrditi Dopplerovim ili histološkim pregledom, s izuzetkom tromboze malih površinskih vena. Za histološku potvrdu, tromboza ne smije biti popraćena upalnim procesima u vaskularnoj stijenci.

Tijekom trudnoće:

• Jedan ili više nejasnih smrtnih slučajeva morfološki normalnog fetusa starijeg od 10 tjedana gestacije, s normalnom morfologijom utvrđenom ultrazvukom ili izravnim pregledom fetusa.
• Jedan ili više prijevremenih porođaja morfološki normalnih novorođenčadi prije 34. tjedna trudnoće zbog preeklampsije ili eklampsije ili teške placentalne insuficijencije.
• Tri ili više nejasnih uzroka spontanih pobačaja prije 10 tjedana trudnoće kod majke nakon isključivanja anatomskih, hormonalnih i genetskih uzroka prekida trudnoće.

Laboratorijski kriteriji:

• Antikardiolipinska antitijela IgG i/ili IgM izotipova u krvi, u srednjem ili visokom titru 2 ili više puta zaredom kada se testiraju u razmaku od 6 tjedana, testirana standardnim enzimskim imunološkim testom na beta2-glikoprotein-1-ovisna antikardiolipinska antitijela.
• Lupusni antikoagulant prisutan u plazmi u 2 ili više uzastopnih navrata, kada se testira u razmaku od 6 tjedana, kako je određeno prema smjernicama Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu kako slijedi:
  • Produljenje koagulacije ovisne o fosfolipidima u testovima koagulacije: aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT); vrijeme zgrušavanja koze; test zmijskog otrova; produljenje protrombinskog vremena, Textarinovo vrijeme.
  • Neuspjeh u korekciji vremena zgrušavanja u probirnom testu kada se pomiješa s normalnom plazmom siromašnom trombocitima.
  • Skraćivanje ili korekcija produljenog vremena koagulacije dodavanjem viška fosfolipida u probirni test.
  • Isključenje drugih koagulopatija, npr. inhibitora faktora VIII, heparina itd.

Sljedeći testovi su isključeni iz laboratorijskih kriterija: niske razine antikardiolipinskih antitijela, IgA antikardiolipinska antitijela, anti-beta2-glikoprotein-1, antitijela na protrombin, aneksin ili neutralne fosfolipide, lažno pozitivna Wassermanova reakcija.

Radna skupina smatra da ove metode zahtijevaju daljnja istraživanja. Što se tiče anti-beta2-glikoproteina-1, za koji većina istraživača smatra da igra ključnu ulogu u razvoju trombofilije, ovaj test zahtijeva internu laboratorijsku standardizaciju i tehničko poboljšanje. Možda će u budućnosti ovaj test biti glavni kriterij u dijagnozi antifosfolipidnog sindroma.

Trenutno su se pojavile studije o ulozi anti-beta2-glikoproteina-1 IgA i IgG u razvoju antifosfolipidnog sindroma. U skupinama žena s kliničkom slikom antifosfolipidnog sindroma u odsutnosti kardiolipinskih antitijela i LA, otkrivena je visoka razina ovih antitijela.

Prema literaturnim podacima, incidencija antifosfolipidnog sindroma među pacijenticama s ponavljanim gubitkom trudnoće iznosi 27-42%.

Učestalost ovog stanja u našoj zemlji nije proučavana, ali u SAD-u iznosi 5%.

Postoje dvije klase antifosfolipidnih antitijela koja se formiraju pod utjecajem endogenih podražaja:

1. Antifosfolipidna antitijela koja produžuju in vitro reakcije koagulacije ovisne o fosfolipidima utječući na vezanje protrombina i faktora Xa, Va ovisno o Ca2 ⁺ tijekom sastavljanja kompleksa protrombina-aktivatora (protrombinaze) - lupusnog antikoagulansa (LA);
2. Antifosfolipidna antitijela koja se određuju imunološkim testovima na temelju kardiolipina su antikardiolipinska antitijela (ACA).

Autoantitijela na fosfolipide mogu nastati pod utjecajem egzogenih i endogenih podražaja. Egzogeni podražaji povezani su uglavnom s infektivnim antigenima, dovode do stvaranja prolaznih antitijela koja ne uzrokuju tromboembolijske poremećaje. Primjer takvih egzogenih antifosfolipidnih antitijela su antitijela detektirana Wassermanovom reakcijom.

Antitijela nastala pod utjecajem endogenih podražaja povezana su s poremećajem endotelne hemostaze. Ova antifosfolipidna antitijela uzrokuju tromboembolijske poremećaje, često povezane s moždanim udarima, srčanim udarima kod mladih, drugim trombozama i tromboembolijama te razvojem Snedonovog sindroma. Objašnjenje za ovaj fenomen dobiveno je posljednjih godina, kada je utvrđeno da je za vezanje antitijela prisutnih u serumima pacijenata s autoimunim, ali ne i zaraznim bolestima, na kardiolipin potrebna prisutnost plazmatske komponente (kofaktora), koja je identificirana kao beta-glikoprotein-1 (beta1-GP-1). U detaljnijem istraživanju ovog fenomena, znanstvenici su pokazali da antitijela na kardiolipin izolirana iz seruma pacijenata s autoimunim bolestima reagiraju s kardiolipinom samo u prisutnosti uGP-1, dok vezanje antitijela na kardiolipin (AKA) sintetiziran u pacijenata s raznim zaraznim bolestima (malarija, zarazna mononukleoza, tuberkuloza, hepatitis A i sifilis) nije zahtijevalo kofaktor u sustavu. Štoviše, dodatak beta2-GP-1 u nekim je slučajevima inhibirao interakciju seruma pacijenata sa zaraznim bolestima s kardiolipinom. U kliničkoj analizi dobivenih rezultata pokazalo se da je razvoj trombotičkih komplikacija povezan sa sintezom antitijela na kardiolipin ovisnih o kofaktorima. Međutim, prema drugim podacima, čak i kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom, unatoč prisutnosti beta2-GP-1, sposobnost antitijela na fosfolipide (APA) da interagiraju s kardiolipinom određena je nizom drugih čimbenika. Dakle, vezanje antifosfolipidnih antitijela niske avidnosti na kardiolipin u većoj mjeri ovisi o prisutnosti kofaktora u sustavu nego što je to potrebno u slučaju prisutnosti antitijela visoke avidnosti u serumu pacijenata. Naprotiv, A. E. Gharavi (1992.) naglašava da je ovisnost o kofaktorima karakteristična za antitijela visoke avidnosti. Ranije je, proučavanjem seruma pacijenata s antifosfolipidnim sindromom, pokazano da u njihovom krvnom serumu, osim antifosfolipidnih antitijela, postoji veliki broj različitih proteina koji vežu fosfolipide i reagiraju s anionskim fosfolipidima (apolipoproteini, lipokortini, placentni antikoagulantni protein, inhibitori koagulacije, C-reaktivni protein itd.).

Gore navedeni podaci upućuju na postojanje najmanje dvije populacije antitijela koja vežu kardiolipin. Neka od njih („zarazna“ antitijela) imaju sposobnost izravnog prepoznavanja negativno nabijenih epitopa fosfolipida, dok druga („autoimuna“ antitijela) reagiraju sa složenim epitopom koji se sastoji od fosfolipida i beta2-GP-1, a moguće i drugih proteina koji vežu fosfolipide.

Razvoj trombotičkih komplikacija povezan je sa sintezom "autoimunih" (kofaktor-ovisnih) antitijela.

U opstetričkoj praksi, lupusni antikoagulans je od velike važnosti. Smatra se da je otkrivanje lupusnog antikoagulansa u krvi kvalitativna manifestacija učinka određenih razina autoantitijela na fosfolipide (kardiolipin, fosfatidiletanol, fosfatidilkolin, fosfatidilserin, fosfatidilinazitol, fosfatidilna kiselina) na stanje hemostaze.

Iznimno zanimljiv pristup tumačenju imunoloških aspekata pobačaja predstavljen je u radovima A. Beera i J. Kwaka (1999., 2000.). Autori identificiraju 5 kategorija imunoloških poremećaja koji su uzrok habitualnog pobačaja, neuspjeha IVF-a i nekih oblika neplodnosti.

1. Kategorija I - kompatibilnost supružnika prema HLA sustavu i povezanost trenutno poznatih HLA antigena s reproduktivnom disfunkcijom. HLA kompatibilnost, prema autorima, dovodi do neučinkovite "kamuflacije" posteljice i čini je dostupnom majčinom imunološkom napadu.
2. Kategorija II - antifosfolipidni sindrom povezan s cirkulacijom antifosfolipidnih antitijela. Učestalost antifosfolipidnog sindroma među pacijenticama s habitualnim pobačajem iznosi 27-42%. Patogenetska osnova za neuspješan završetak trudnoće kod APS-a su trombotičke komplikacije koje se javljaju na razini uteroplacentalnog bazena. Osim toga, fosfatidilserin i fosfatidiletanalamin igraju važnu ulogu u procesu implantacije, kao "molekularno ljepilo". U prisutnosti antitijela na ove fosfolipide, diferencijacija citotrofoblasta u sinciciotrofoblast može biti poremećena, što dovodi do smrti trudnoće u ranim fazama.
3. Kategorija III imunoloških poremećaja uključuje antinuklearna, antihistonska antitijela, koja čine 22% pobačaja imunološke geneze. U prisutnosti ovih antitijela, možda neće biti manifestacija autoimunih bolesti, ali se u posteljici nalaze upalne promjene.
4. Kategorija IV - prisutnost antispermalnih antitijela. Ova kategorija imunoloških poremećaja javlja se kod 10% pacijenata s habitualnim pobačajem i neplodnošću. Antispermalna antitijela otkrivaju se kod žena s antifosfolipidnim antitijelima na serin ili etanolamin.
5. Kategorija V je najteža, uključuje 45% žena s neuspjesima IVF-a zbog poremećaja implantacije. Ova kategorija je podijeljena u nekoliko dijelova.

Odjeljak 1 povezan je s porastom sadržaja prirodnih ubojica CD 56 u krvi preko 12%. Prema autorima, s porastom CD 56+ iznad 18%, embrij uvijek umire. Ova vrsta stanica određena je i u krvi i u endometriju. Osim citotoksične funkcije, sintetiziraju proupalne citokine, uključujući TNFa. Kao rezultat viška proupalnih citokina, procesi implantacije su poremećeni, stanice trofoblasta su oštećene, s naknadnim razvojem insuficijencije trofoblasta, posteljice i smrti embrija/fetusa (slične podatke dobili su i drugi autori).

Drugi dio V kategorije povezan je s aktivacijom CD19+5+ stanica. Razina iznad 10% smatra se patološkom. Glavni značaj ovih stanica povezan je s proizvodnjom antitijela na hormone koji su bitni za normalan razvoj trudnoće: estradiol, progesteron, korionski gonadotropin. Osim toga, mogu se pojaviti antitijela na hormone štitnjače i hormone rasta. S patološkom aktivacijom CD 19+5+ razvija se insuficijencija lutealne faze, neadekvatan odgovor na stimulaciju ovulacije, sindrom "rezistentnog jajnika", prerano "starenje" jajnika i prerana menopauza. Osim izravnog utjecaja na navedene hormone, s prekomjernom aktivnošću ovih stanica dolazi do nedostatka pripremnih reakcija za implantaciju u endometriju i miometriju, a kasnije i u decidualnom tkivu. To se izražava u upalnim i nekrotičnim procesima u decidui, u poremećaju stvaranja fibrinoida i u prekomjernom taloženju fibrina.

Odjeljak 3 povezan je s visokim sadržajem CD 19+5+ stanica, koje proizvode antitijela na neurotransmitere, uključujući serotonin, endorfine i enkefaline. Ta antitijela doprinose otpornosti jajnika na stimulaciju, utječu na razvoj miometrija i doprinose smanjenju cirkulacije krvi u maternici tijekom implantacije. U prisutnosti ovih antitijela, pacijentice mogu imati depresiju, fibromialgiju, poremećaje spavanja i panična stanja.

Takav diferencirani pristup omogućuje individualni pristup rješavanju pitanja uloge različitih imunoloških aspekata u nastanku habitualnog gubitka trudnoće. Nažalost, takva jasna podjela ne funkcionira u kliničkoj praksi. Najčešće, pacijentice s antifosfolipidnim sindromom mogu imati antitijela na hCG i antitireoidna antitijela itd.

Posljednjih godina široko se raspravlja o problemu aloimunih odnosa u pogledu kompatibilnosti HLA antigena. Mnogi istraživači dovode u pitanje postojanje ovog problema, uzimajući u obzir da se HLA antigeni ne eksprimiraju na trofoblastu. Istraživanja o ovom problemu pokrenuta su još 1970-ih. Brojni istraživači vjerovali su da je senzibilizacija leukocita, poput senzibilizacije eritrocita, popraćena spontanim pobačajem. U trudnoći s Rh i ABO konfliktom, najčešća komplikacija trudnoće je prijetnja prekida. Ali čak i bez senzibilizacije, prijetnja prekida je njezina najčešća komplikacija. Čak i u slučaju teškog oštećenja fetusa i njegove smrti od hemolitičke bolesti, prekid trudnoće često se ne događa spontano. Rad koji smo provodili tijekom niza godina pokazao je da uobičajeni pobačaj, u pravilu, nema izravnu etiološku vezu s Rh i ABO senzibilizacijom. Česti prekidi, posebno nakon 7-8 tjedana (vrijeme kada se Rh faktor pojavljuje u fetusu), mogu dovesti do senzibilizacije, što komplicira tijek trudnoće. Prilikom vođenja takve trudnoće nastaju složeni problemi. Vrijedi li pregledati i liječiti uobičajeni pobačaj ako pacijentica ima Rh senzibilizaciju, budući da održavanjem trudnoće u ranoj fazi možete dobiti fetus s edematoznim oblikom hemolitičke bolesti u kasnijim fazama.

Posebna pozornost u literaturi posvećuje se ulozi antigena histokompatibilnosti u pobačaju. Vjerojatnost alosenzibilizacije majčinog organizma na fetalne leukocitne antigene prilično je visoka, s obzirom na njihovo rano formiranje i sposobnost prodiranja kroz posteljicu. Pitanje etiološke uloge senzibilizacije leukocita smatra se izuzetno kontroverznim. Mnogi istraživači etiološki povezuju leukosenzibilizaciju s pobačajem i preporučuju imunosupresivnu terapiju.

Analiza podataka pokazala je da se kod zdravih višerotkinja senzibilizacija protiv leukocita opaža mnogo češće nego kod trudnica s habitualnim pobačajem (33,6% odnosno 14,9%). Istodobno, otkriven je niz značajki: kod žena koje su imale višestruke trudnoće koje su završile normalnim porođajem, leukosenzibilizacija je bila 4 puta češća nego kod onih čije su trudnoće prekinute umjetnim pobačajem (33,6% naspram 7,2%). Često otkrivanje ovih antitijela u krvi zdravih višerotkinja ukazuje na njihovu neškodljivost za reproduktivne procese. S druge strane, povećanje učestalosti pojave limfocitotoksičnih i leukoaglutinirajućih antitijela u krvi zdravih žena kako se povećava broj normalnih trudnoća koje završavaju porođajem ukazuje na fiziološki, a ne patološki značaj ove vrste izosenzibilizacije. Proizvodnja antileukocitnih antitijela je prirodan proces, budući da fetus nužno sadrži transplantacijske antigene koji su nekompatibilni s majkom, a oni očito štite fetus od štetnih učinaka majčinih imunoloških limfocita.

Prema podacima istraživanja, pri proučavanju indeksa staničnog imuniteta kod trudnica s spontanim pobačajem, nije bilo moguće pronaći nikakve uočljive razlike između njih i žena s fiziološkom trudnoćom. Vrijednost reakcije blastne transformacije s fitohemaglutininom, intenzitet reakcije blastne transformacije u miješanoj kulturi limfocita i sadržaj serumskih imunoglobulina nisu se statistički razlikovali. Istodobno, u slučaju spontanog pobačaja, serum žena značajno češće je stimulirao staničnu imunost, a faktor blokiranja seruma otkriven je u nekompliciranoj trudnoći. U fiziološkoj trudnoći, 83,3% žena imalo je senzibilizaciju limfocita na fetalne antigene. Kod trudnica s habitualnim spontanim pobačajem senzibilizacija stanica bila je slabija i rjeđa, a blokirajući učinak seruma obično je bio odsutan.

Otkrivene razlike ukazuju na slabljenje blokirajućih svojstava seruma trudnica u slučaju prijetećeg spontanog pobačaja. Očito je da imunoregulatorna svojstva krvnog seruma igraju odlučujuću ulogu u razvoju trudnoće. Smanjenjem blokirajućih svojstava seruma aktiviraju se mehanizmi koji dovode do prekida trudnoće. Slične podatke dobili su mnogi istraživači.

Ovu teoriju o ulozi blokirajućih svojstava seruma u održavanju trudnoće mnogi istraživači ne prihvaćaju. Njihova glavna motivacija je da postoje žene s normalnim trudnoćama koje nemaju blokirajuća antitijela.

Štoviše, metode za određivanje blokirajućih antitijela nisu standardizirane i imaju nisku osjetljivost kako bi se točno i u različitim laboratorijima dobili slični rezultati. Određivanje blokirajućih antitijela reakcijom miješane kulture limfocita također ima niz nedostataka:

1. varijabilnost odgovora među različitim pacijentima, pa čak i među istim pacijentima, ali provedena u različito vrijeme;
2. poteškoće u procjeni stupnja supresije u odnosu na blokirajuću aktivnost;
3. osjetljivost metode nije poznata;
4. ne postoji standardizacija metode i standardi za procjenu rezultata;
5. Ne postoji jedinstvena metoda za interpretaciju podataka.

Unatoč tome, mnoge istraživačke skupine smatraju ovaj problem jednim od imunoloških čimbenika pobačaja. Smatra se da blokirajuća antitijela mogu djelovati na nekoliko načina. Mogu biti usmjerena protiv antigen-specifičnih receptora na majčinim limfocitima, što sprječava njihovu reakciju na antigene fetoplacentalnog tkiva; ili mogu reagirati s antigenima fetoplacentalnog tkiva i blokirati njihovo prepoznavanje od strane majčinih limfocita. Također se vjeruje da su blokirajuća antitijela antiidiotipska antitijela, usmjerena protiv antigen-specifičnih strana (idiotipova) drugih antitijela, tj. antigenski receptori na površini T-limfocita mogu se vezati i stoga se sprječava njihovo djelovanje protiv fetusa. Postoje dokazi da se mogu vezati za anti-HLA-DR antigene i za anti-Fc receptore antitijela.

Osim blokirajućih antitijela, postoje podaci o ulozi limfocitotoksičnih antitijela protiv limfocita muža. Većina istraživača smatra da su ona, kao i blokirajuća antitijela, posljedica normalne trudnoće. U 20% slučajeva otkrivaju se nakon prve normalne trudnoće, a nalaze se kod 64% žena koje uspješno i više puta rode. Kod žena s habitualnim spontanim pobačajem znatno su rjeđa (od 9 do 23%).

Osim toga, postoje studije koje ukazuju na to da prisutnost neutrofilno specifičnih antitijela protiv očinskih antigena kod majke može biti popraćena teškom neutropenijom kod fetusa. Neutrofilno specifične antigene NA1, NA2, NB1 i NC1 prvi su okarakterizirali Lalezari i sur. (1960.). Druge neutrofilne antigene NB2, ND1 i NE1 otkrili su Lalezari i sur. (1971.), Verheugt F. i sur. (1978.) i ClaasF. i sur. (1979.).

N antigeni su neovisni o drugim antigenima prisutnim na površini neutrofila, kao što je HLA f. Najvažniji antigeni koji potiču proizvodnju antitijela su NA 1 i NB1 antigeni. Učestalost detekcije antitijela specifičnih za neutrofile varira u različitim studijama od 0,2% do 20%. Ova razlika je posljedica činjenice da su metode za detekciju ovih antitijela tek nedavno postale dostupne i zato što je teška neutropenija kod novorođenčadi rijetka. Najčešće ta djeca rano razviju infekciju i vrlo brzo napreduju do sepse. Stoga autori preporučuju da se sva novorođenčad s nejasnom neutropenijom, posebno prijevremeno rođena djeca, testiraju na antitijela na neutrofile. Prisutnost antitijela na neutrofile kod majke ne uzrokuje neutropeniju, kao Rh antitijela, pod uvjetom da nisu autoimuna.

Kod žena s ponavljanim spontanim pobačajima mogu se otkriti autoantitijela protiv vlastitih limfocita - limfocitotoksična autoantitijela, koja se kod žena s ponavljanim spontanim pobačajima otkrivaju u 20,5% slučajeva, dok se kod fiziološki normalnih trudnoća ne otkrivaju.

Smanjenje blokirajućih svojstava seruma povezano je s kompatibilnošću supružnika antigenima HLA sustava (humani leukocitni antigeni). HLA sustav ili stari naziv "glavni kompleks histokompatibilnosti" je skupina gena čiji proteini služe kao identifikacijski markeri na površini različitih stanica s kojima T-limfociti interagiraju putem vlastitih receptora u imunološkoj reakciji. Prvi put su identificirani u reakciji odbacivanja transplantata. HLA se sastoji od skupine gena klase I, II i III smještenih na 6. kromosomu. Ovaj sustav ima ogroman polimorfizam i samo unutar jednog kromosoma broj mogućih kombinacija njegovih gena je ^3x106.

HLA klasa I uključuje lokuse HLA-AB i -C - ovi geni predstavljaju obitelj peptida koji reagiraju s T-citotoksičnim (CD8+) stanicama.

Klasa II uključuje lokuse HUDP, -DQ i DR - oni uglavnom interagiraju s T-pomagačkim stanicama (CD4+). Regija gena klase III ima glavnu ulogu u upalnim procesima, sadrži alele komponenti komplementa C2, C4 i Bf (properdin faktor), kao i TNF (faktor tumorske nekroze) i niz izoenzima. Osim toga, nedavno je otkriveno da molekule klase I također interagiraju s NK stanicama, sprječavajući lizu stanica.

Velika skupina imunoglobulina sličnih NK staničnim receptorima nalazi se na kromosomu 19 - to su takozvani neklasični lokusi HLA-E, -F i G. Oni također sudjeluju u imunološkim odgovorima, a HLA-G lokus fetusa eksprimira se na trofoblastu.

Alelne varijante gena imaju različite učestalosti pojavljivanja. Pokazatelj učestalosti alela koristi se kao genetski marker za niz patoloških stanja.

Posljednjih godina vrlo intenzivno se proučavaju veze HLA sustava s raznim bolestima. Utvrđeno je da se autoimune bolesti poput artritisa i Reiterove bolesti opažaju kod 95% pacijenata koji imaju alel HLA B27, tj. gotovo 20 puta češće nego što se ovaj antigen nalazi u populaciji.

U 86,4% pacijenata s antifosfolipidnim sindromom određuje se HLA DQ4. Ako suprug ima HLA DQ 201, anembrionija će se pojaviti u 50% slučajeva.

Ako supružnici imaju HLA B14, trebali bi se testirati na gen adrenogenitalnog sindroma; s HLA B18 postoji velika vjerojatnost da će imati dijete s razvojnim abnormalnostima.

Kod habitualnog pobačaja zabilježen je porast učestalosti pojave nekih alela i HLA fenotipova: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, njihova učestalost je 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% i 39,1% u odnosu na 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% i 22,7% kod žena s nekompliciranom trudnoćom.

Uz HLA fenotip, mnogi istraživači smatraju da kompatibilnost supružnika putem HLA antigena igra vrlo važnu ulogu. Glavna ideja je da se uz kompatibilnost putem HLA sustava ne razvijaju antitijela koja igraju ulogu blokirajućeg faktora. Uz kompatibilnost supružnika putem više od 2 HLA antigena, rizik od pobačaja je gotovo 100%.

Kompatibilnost supružnika prema HLA sustavu i njegova važnost u reprodukciji dugo su bili u području pozornosti imunologa i opstetričara. Postoji cijeli smjer istraživanja o ulozi limfocitne terapije u liječenju habitualnog pobačaja korištenjem limfocita oca ili donora ili oboje. Postoje mnogi pristaše ove terapije.

Istovremeno, postoje mnogi protivnici ove terapije, koji smatraju da kompatibilnost gotovo ne igra ulogu i da terapija limfocitima ne daje isti učinak kao onaj koji su postigli zagovornici ove terapije.

Različiti rezultati dobiveni su metodološki različitim pristupima rješavanju ovog problema: različite skupine pacijenata, različite količine primijenjenih limfocita, različita gestacijska razdoblja u kojima se provodi terapija itd.

U literaturi postoji još jedno originalno gledište u vezi s HLA sustavom. Prema Chiristiansen OB i suradnicima (1996.), učinak kompatibilnosti roditeljskih antigena može biti neimunološkog podrijetla. U eksperimentima na mišjim embrijima, autori su pokazali postojanje letalnog recesivnog gena blisko povezanog s HLA. Mišji embriji homozigotni za određene HLA alele umiru u različitim fazama embriogeneze. Ljudi također mogu imati sličan HLA kompleks. Ako je tako, roditeljska kompatibilnost za HLA može biti sekundarna, što odražava homozigotnost embrija za letalni gen povezan s HLA.

Daljnja istraživanja u ovom području omogućit će nam preciznije određivanje mjesta HLA u reproduktivnom sustavu.

[ 1 ]