Endokrini uzroci neplodnosti

Čak i prije 20 godina vjerovali smo da je najčešći uzrok pobačaja endokrini poremećaji u majčinom tijelu, a najčešći uzrok hipofunkcija jajnika. Štoviše, u mnogim je radovima naznačeno da se radi o posebnoj hipofunkciji, latentnom obliku hormonalnih poremećaja, koji se otkriva samo tijekom testova opterećenja i u vezi s povećanim hormonskim opterećenjima tijekom trudnoće.

Ovi zaključci mnogih istraživača temeljili su se uglavnom na funkcionalnim dijagnostičkim testovima, koji su pokazali da većina žena s habitualnim gubitkom trudnoće ima hipofunkciju jajnika, koju karakterizira nepotpuna lutealna faza (ILP) i izmjenični ovulacijski i anovulacijski ciklusi.

Vjerovalo se da nedostatak progesterona dovodi do nepotpune sekretorne transformacije endometrija, što će rezultirati nepotpunom implantacijom i, u konačnici, prekidom trudnoće. Insuficijencija lutealne faze je termin koji se koristi u morfološkoj procjeni endometrija u postovulatornom razdoblju, najčešće na kraju ciklusa 26. dana 28-dnevnog ciklusa. Pronađeni podaci o neskladu između morfoloških promjena i dana ciklusa omogućuju postavljanje ove dijagnoze. Iznimno zanimljive podatke o ovom problemu dobile su neke skupine istraživača. Pokazalo se da pogreška od 1,81 dan od trenutka ovulacije dovodi do netočne dijagnoze. Moguće je točno utvrditi morfološki LPI tek 3. ili više dana nakon točnog datuma ovulacije.

Biopsija endometrija koju je "pročitalo" pet različitih patologa dala je pet različitih interpretacija, što je dovelo do različitih interpretacija tih rezultata od strane kliničara i, zapravo, do različitih tretmana. Štoviše, "slijepa" ponovna evaluacija prethodnih podataka od strane istog patologa dala je samo 25% istih interpretacija.

Također je utvrđeno da je kod žena s intaktnom reproduktivnom funkcijom, bez anamneze pobačaja, serijska biopsija endometrija pokazala 51,4% NLF u jednom ciklusu i 26,7% u sljedećem.

Insuficijencija žutog tijela ne igra glavnu ulogu u prekidu trudnoće. Brojni eksperimenti i klinička opažanja dokazali su da uklanjanje žutog tijela ne dovodi uvijek do prekida trudnoće. To je zbog činjenice da tijekom trudnoće žuto tijelo nije jedini izvor progesterona. Potonji se proizvodi i u nadbubrežnim žlijezdama, u korionu, a kasnije i u posteljici.

Osim toga, niz studija o određivanju razine progesterona kod žena s pobačajem pokazao je da dijagnoza NLF-a pomoću razine progesterona nije ništa bolja od morfološke procjene endometrija.

Međutim, čak i ako mehanizam nastanka NLF-a nije povezan s razinom progesterona u ovoj kategoriji pacijentica, mehanizam prekida trudnoće povezan je s promjenama koje se javljaju u endometriju kao posljedica poremećaja procesa sekretorne transformacije uzrokovanih nedovoljnom proizvodnjom ili neadekvatnim odgovorom ciljnog organa na progesteron. U endometriju dolazi do nerazvijenosti žlijezda, strome, krvnih žila, nedovoljnog nakupljanja glikogena, proteina, faktora rasta, prekomjerne količine proinflamatornih citokina, što dovodi do neadekvatnog razvoja jajne stanice i, kao rezultat toga, dolazi do pobačaja.

Kod većine žena s habitualnim spontanim pobačajem, razina progesterona u drugoj fazi ciklusa bila je unutar normalnog raspona, a prema funkcionalnim dijagnostičkim testovima postojao je izražen NLF.

Razvoj NLF-a sugerira nekoliko puteva ili čimbenika uključenih u patološki proces - smanjenje gonadotropin-oslobađajućeg hormona, smanjenje folikulostimulirajućeg hormona, neadekvatne razine luteinizirajućeg hormona, neadekvatnu steroidogenezu ili poremećaje receptorskog aparata endometrija. Teško je zamisliti da žena s redovitim ciklusom i laganom trudnoćom, s normalnom (u većini slučajeva) razinom progesterona, ima tako teške poremećaje u sustavu regulacije menstrualnog ciklusa. Najvjerojatnije je stvar u endometriju, u oštećenju njegovog receptorskog aparata. U slučaju poremećaja reproduktivne veze ciljnog organa, odgovor tijela na normalnu razinu hormona je nedovoljan i klinički (prema funkcionalnim dijagnostičkim testovima) mogu se uočiti manifestacije hipofunkcije.

Naša istraživanja pacijentica s kliničkim manifestacijama hipofunkcije i hipoplazije maternice pokazala su da je kod određenog broja žena razina steroidnih hormona u krvi tijekom dinamike menstrualnog ciklusa bila unutar normalnog raspona. To nam je omogućilo da utvrdimo prisutnost dvofaznog menstrualnog ciklusa. Sadržaj estradiola u plazmi također je bio normalan. Međutim, uočena je razlika između razine estradiola i vrijednosti kariopiknotičkog indeksa, što je dovelo do pretpostavke o neadekvatnom odgovoru na djelovanje hormona. Proizvodnja progesterona također je odgovarala normalnim vrijednostima, tj. sadržaj progesterona u drugoj fazi ciklusa ukazivao je na punu steroidogenu aktivnost žutog tijela - 31,8-79,5 nmol/l. Proučavanjem funkcionalnog stanja endometrija kod ovih pacijentica utvrđeno je da je sadržaj ukupnog estradiola u citosolu i u staničnim jezgrama značajno smanjen uz njegov normalan sadržaj u plazmi, a broj citoplazmatskih i nuklearnih receptora pouzdano je smanjen. Prilikom ispitivanja žena s uobičajenim spontanim pobačajem u kasnoj trudnoći utvrđeno je da su u proliferativnoj fazi ciklusa promjene u prijemu spolnih hormona neznatne u usporedbi s onima kod praktički zdravih žena.

Promjene se sastoje od dvostrukog povećanja sadržaja nuklearnih estrogenskih receptora (p<0,05) i trostrukog povećanja nuklearnih progesteronskih receptora (p<0,05). Međutim, u sekretornoj fazi ciklusa otkrivene su značajne razlike u prijemu spolnih hormona između zdravih žena i žena s habitualnim kasnim spontanim pobačajem. Razina citoplazmatskih, nuklearnih i ukupnih estrogenskih receptora povećala se. Sadržaj nuklearnih receptora povećao se u značajno većoj mjeri nego sadržaj citoplazmatskih receptora (p<0,05). Najveće promjene u sekretornoj fazi ciklusa kod žena s spontanim pobačajem zabilježene su u sadržaju nuklearnih progesteronskih receptora, koji se povećao 3 puta. Razina citoplazmatskih i ukupnih progesteronskih receptora neznatno se povećala. Promjene u sadržaju receptora oba spolna hormona bile su popraćene povećanjem omjera receptora ER/RP u korist estrogenskih receptora u usporedbi s tim podacima u kontrolnoj skupini. U tom smislu, klinički je utvrđen NLF.

Dakle, kod brojnih pacijentica s pobačajem, s dovoljnom proizvodnjom spolnih hormona, može perzistirati morfološka zaostalost i inferiornost jedne od najvažnijih karika reproduktivnog sustava - endometrija maternice. Za biološki učinak hormona na tkiva nije važna samo razina steroida u tijelu, već i očuvanje svih mogućih načina ostvarivanja hormonskog učinka.

Kod mnogih žena s pobačajem, defektna lutealna faza povezana je s drugim uzrocima, a ne s defektnom steroidogenezom: česti pobačaji s kiretažom sluznice maternice, kronični endometritis, malformacije maternice i infantilizam, intrauterine adhezije. Liječenje takvih pacijentica progesteronom, u pravilu, ne daje učinak. Stoga, pri dijagnosticiranju NLF-a, treba postojati diferencirani pristup obnavljanju reproduktivne funkcije. Također se vjeruje da poremećaji u receptorskoj vezi mogu biti posljedica oštećene ekspresije gena progesteronskog receptora. Specifične molekule za liječenje mogu se dobiti kloniranjem.

Trenutno postoje studije koje naglašavaju da smanjenje razine hormona tijekom trudnoće nije posljedica činjenice da majka ima poremećaje, već da neadekvatno oplođeno jaje ne stimulira majku da pravilno proizvodi hormone. Stvaranje inferiornog oplođenog jaja može biti posljedica hipersekrecije LH i hiposekrecije FSH u prvoj fazi ciklusa. Hipoestrogenizam u fazi selekcije dominantnog folikula dovodi do smanjenja ovulacijskog vrha LH i smanjenja razine estradiola, usporavanja brzine razvoja preovulatornog folikula, prerane indukcije mejoze, intrafolikularnog prekomjernog sazrijevanja i degeneracije oocita. Smanjenje proizvodnje estradiola dovodi do neadekvatne proizvodnje progesterona i odsutnosti pravilne sekretorne transformacije endometrija. U tim uvjetima, stimulacija folikulogeneze dat će bolji učinak od postovulatorne primjene progesterona.

Dakle, napredak molekularne biologije i endokrinologije omogućuje nam da tvrdimo da NLF nije čest uzrok pobačaja, kako se vjerovalo prije 10 godina. NLF može biti uzrokovan drugim poremećajima koji se ne mogu ukloniti samo propisivanjem progesteronskih pripravaka tijekom trudnoće. Brojne multicentrične studije pokazale su neučinkovitost takvog pristupa liječenju pobačaja.

Liječenje se može propisati tek nakon jasne dijagnoze i razumijevanja mehanizama prekida trudnoće.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]