Hiperandrogenizam kao uzrok neuspjeha trudnoće

Među hormonalnim poremećajima koji dovode do spontanog pobačaja, vrlo veliko mjesto zauzima hiperandrogenizam - patološko stanje uzrokovano promjenama u lučenju i metabolizmu androgena. Prema brojnim studijama, 46-77% poremećaja menstrualnog ciklusa, 60-74% endokrine neplodnosti i 21-32% spontanih pobačaja u određenoj mjeri uzrokovano je hiperandrogenizmom. Jedna od teških posljedica hiperandrogenizma je endokrina neplodnost. Spontani pobačaj karakteriziraju izbrisani "neklasični", "kasno nastali" oblici hiperandrogenizma, kod kojih je najteže identificirati izvor viška androgena, procijeniti patogenezu, dijagnosticirati i taktiku liječenja.

Hiperandrogenizam adrenalne geneze- njegovi "izbrisani" oblici su, prema našim podacima, vodeći faktor pobačaja u 30% žena s hiperandrogenizmom. Kora nadbubrežne žlijezde sastoji se od tri zone: zona glomerulosa, koja proizvodi aldosteron; zona fasciculata, koja proizvodi kortizol; zona reticularis, koja u većoj mjeri proizvodi androgene, a u manjoj kortizol. U procesu metabolizma, defekt enzimskih sustava uzrokuje niz poremećaja u putovima biosinteze hormona, što dovodi do nakupljanja prekursora iznad mjesta defekta enzimskog sustava. Prenose se nasljeđivanjem kao autosomno recesivna osobina, takvi defekti utječu na različite enzime i uzrokuju njihov nedostatak različite težine, što određuje različitu težinu kliničkih manifestacija.

Glavni androgeni koje proizvode nadbubrežne žlijezde su DHEA, DHEA-S i androstenedion. To su slabi androgeni, ali u tjelesnim tkivima, posebno u mastima, pretvaraju se u aktivnije androgene - testosteron i dihidrotestosteron itd.

Ako je uloga ACTH-a u sintezi kortizola i mineralokortikoida jasno dokazana, onda su za sintezu androgena osim ACTH-a potrebni i neki drugi stimulirajući čimbenici.

Primjena deksametazona, koji potpuno potiskuje proizvodnju kortizola, ne može smanjiti razinu androgena ispod 20%, ali ipak deksametazon brže potiskuje lučenje androgena nego kortizol i brže se obnavlja, unatoč činjenici da njihova razina nije potpuno smanjena. Utvrđeno je da je prolaktin uključen u sintezu androgena, ali ne i kortizol i androstendione.

Čini se da inzulinu sličan faktor rasta stimulira njihove razine u plazmi. Steroidni hormoni u cirkulaciji nalaze se u plazmi vezani za proteine - globulin koji veže kortikosteron (CBG ili transkortin), globulin koji veže testosteron (TeBg) i albumin. Slobodni hormoni prisutni su u malim količinama.

Neklasični, latentni oblici adrenogenitalnog sindroma počinju se manifestirati u odrasloj dobi i nalikuju sindromu policističnih jajnika, ali ta stanja treba razlikovati, budući da su taktike liječenja različite.

Androgeni se izlučuju urinom kao metaboliti, koji su grupirani u 17-ketosteroide. Razina tih metabolita može se koristiti za procjenu stupnja hiperandrogenizma, ali ne i njihovog izvora.

Nadbubrežni izvor androgena naznačen je visokim razinama 17a-hidroksiprogesterona i dehidroepiandrosteron sulfata u krvi. Prilikom dijagnosticiranja ovog poremećaja, koji se javlja u latentnom obliku, potrebno je provesti funkcionalne testove. Ako je razina 17a-hidroksiprogesterona iznad 500 ng/dl - ne provode se daljnja testiranja, dijagnoza je jasna.

Ako je razina 17 ONP veća od 200 ng/dl, ali manja od 500 ng/dl, provodi se ACTH test (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenozno, nakon sat vremena - kontrola). Ako se razina 17a-hidroksiprogesterona poveća za više od 1000 ng/dl, a prema nekim podacima za 236-392%, tada se može postaviti dijagnoza neklasičnog oblika adrenogenitalnog sindroma.

Adrenogenitalni sindrom je autosomno recesivna bolest i nasljeđuje se putem gena 21-hidroksilaze smještenih na kratkom kraku kromosoma 6 u HLA (glavni kompleks histokompatibilnosti) zoni. Trenutno se gen 21-hidroksilaze označava terminom CYP21, a njegov homogen je pseudogen CYP21P.

Bliska veza između gena 21-hidroksilaze i HLA sustava (B14.B35) omogućuje nam identifikaciju mogućih nositelja aktivnih gena za ovu patologiju u obiteljima u riziku.

Pretpostavlja se da lokus alelnih varijanti nedostatka 21-hidroksilaze određuje različite stupnjeve nedostatka, što dovodi do fenotipski različitih oblika (klasičnih, latentnih ili prikrivenih) ove bolesti.

Kada je oštećena 11-beta-hidroksilaza, enzim odgovoran za pretvaranje 11-deoksikortizola u kortizol i deoksikortikosterona u kortikosteron, smanjuje se proizvodnja kortizola, a kompenzacijski se povećava razina ACTH-a, a povećava se proizvodnja deoksikortizola i deoksikortikosterona, DHEA i androstendiona.

Bolest se može manifestirati u reproduktivnoj dobi s izbrisanim manifestacijama i karakterizira je hirzutizam, menstrualni poremećaji. U klasičnom obliku, bolest karakterizira vrlo rani početak, ponekad od trenutka rođenja (oblik adrenogenitalnog sindroma s gubitkom soli), izražena virilizacija, hipertenzija i često je popraćena miopatijom, retinopatijom. Gen 11-hidroksilaze nalazi se na dugom kraku kromosoma 8, a nije utvrđena veza s HLA sustavom.

Svi pacijenti imali su povišene razine androgena i deoksikortizola u plazmi, posebno nakon stimulacije ACTH-om.

Nedostatak 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze je prilično rijedak, ali ovaj enzim je uključen u metabolizam i nadbubrežnih žlijezda i jajnika te je odgovoran za sintezu progesterona iz pregnenolona. U slučaju nedostatka ovog enzima, proizvodnja kortizola je poremećena, a višak pregnenolona se pretvara u dehidroepiandrosteron.

S djelomičnim defektom ovog sustava, odrasle žene mogu imati blagi hirzutizam (DHEA i DHEA-S su slabi androgeni), ali postoje poremećaji menstrualnog ciklusa koji podsjećaju na one kod sindroma policističnih jajnika.

Ovaj oblik adrenogenitalnog sindroma opaža se uglavnom kod tumora nadbubrežne žlijezde. Najčešće tumor zahvaća jednu nadbubrežnu žlijezdu, pa se proizvodnja kortizola i ACTH održava u stanju ravnoteže.

U slučaju razvoja hiperplazije retikularne zone nadbubrežne kore ili stvaranja tumora u njoj, što dovodi do atrofije drugih slojeva nadbubrežne žlijezde, adrenogenitalni sindrom može se kombinirati s Addisonovom bolešću - primarnom insuficijencijom nadbubrežne kore. S hiperplazijom retikularne i fascikularne zone razvijaju se adrenogenitalni sindrom i Cushingov sindrom.

Međutim, takve teške bolesti nisu tipične za pobačaj.

Mehanizam prekida trudnoće kod latentnih oblika adrenogenitalnog sindroma uzrokovan je poremećajem procesa metabolizma hormona, prisutnošću anovulacije i nepotpunom drugom fazom menstrualnog ciklusa, što služi kao klinička manifestacija latentnog oblika adrenogenitalnog sindroma. U klasičnom obliku bolesti opažaju se amenoreja i neplodnost.

Kod pacijentica s habitualnim pobačajem i adrenalnim hiperandrogenizmom uočene su povišene razine 17-OP, 17KS i DHEA, što ukazuje na poremećenu steroidogenezu slično adrenogenitalnom sindromu s kasnim početkom i nedostatkom 21-hidroksilaze. Nakon deksametazonskog testa otkriven je značajan pad (za 80,9%, 92%, 75,8% i 90%) razina 17KS, DHEA, 17-OP i kortizola. Neadekvatan porast (za 236-392%) koncentracije kortizola, DHEA i 17-OP nakon ACTH testa kod žena s blagim znakovima hiperandrogenizma i blago promijenjenim bazalnim razinama hormona otkrio je skrivene oblike adrenalnog hiperandrogenizma. 90,5% pacijentica u ovoj skupini imalo je redoviti dvofazni menstrualni ciklus, blagi hirzutizam (hirzutizam broj 9,4±0,6), tj. kliničke manifestacije hiperandrogenizma bile su slabo izražene. 76,2% pacijentica imalo je u anamnezi habitualni pobačaj, a 23,8% sekundarnu neplodnost.

Hiperandrogenizam ovarijalne geneze - sindrom policističnih jajnika otkriven je samo kod 12,1% onih koje su se prijavile na odjel za pobačaje zbog anamneze prekida trudnoće nakon uspješnog liječenja neplodnosti.

Zbog kompliciranog tijeka trudnoće u ovoj kategoriji pacijentica, odlučili smo se usredotočiti na ovaj oblik hiperandrogenizma, iako je njegova karakteristična značajka neplodnost, neredovite menstruacije do amenoreje, hirzutizam. Glavni izvor hiperprodukcije androgena u ovoj skupini pacijentica su jajnici. Disregulacija citokroma p450c17, enzima koji stvara androgene u jajnicima i nadbubrežnim žlijezdama, očito je središnji patogenetski mehanizam za razvoj sindroma policističnih jajnika.

Uzroci sindroma policističnih jajnika ostaju nejasni. Smatra se da ova bolest počinje adrenarhom. Tijekom adrenarhe stimulira se retikularna zona kore nadbubrežne žlijezde (usporedivo s onim što se događa tijekom stresa), što dovodi do povećanog lučenja androgena nadbubrežnim žlijezdama i, kao posljedica toga, povećanog stvaranja estrogena u periferiji (masno tkivo, koža). Povećane razine estrogena remete omjer LH/FSH, što stimulira jajnike na proizvodnju androgena. Androgena osnova ovog sindroma pomiče se s nadbubrežnih žlijezda na jajnike. Poremećano lučenje androgena korom nadbubrežne žlijezde opaža se kod 50% pacijentica sa sindromom policističnih jajnika, a ovaj kombinirani oblik hiperandrogenizma najčešće se opaža u našoj klinici prilikom pregleda žena s pobačajem i hiperandrogenizmom.

Postoje dokazi o nasljeđivanju sindroma policističnih jajnika kao X-vezane patologije.

Ovaj sindrom nije povezan s poremećajima unutar hipotalamičko-hipofizno-jajničkog sustava. Kao rezultat aromatizacije prekomjerne proizvodnje androgena u perifernim tkivima, povećava se razina estrogena, uglavnom estrona, a omjer EVE je poremećen. Prema mehanizmu povratne sprege, razina FSH je inhibirana i, sukladno tome, razina LH se povećava, što dovodi do dodatne stimulacije androgena. U prisutnosti visokih razina androgena, folikularna atrezija počinje vrlo rano. Folikularna atrezija dovodi do smanjenja FSH i povećanja LH. Istodobno, dolazi do povećanja pulsne sekrecije GnRH, uzrokovane smanjenjem proizvodnje progesterona i disocijacijom opioidno-dopaminergičkih inhibitornih učinaka. Povišena razina estrogena, koja nije podložna cikličkim promjenama, uzrokuje samoodrživo stanje kronične anovulacije.

Otprilike polovica pacijentica s ovarijalnim hiperandrogenizmom je pretila. Ove pacijentice često imaju hiperinzulinemiju i inzulinsku rezistenciju, ali to je vjerojatnije posljedica pretilosti nego hiperandrogenizma. Inzulin mijenja steroidogenezu neovisno o lučenju gonadotropina kod sindroma policističnih jajnika. Inzulin i inzulinu sličan faktor rasta I prisutni su u stanicama strome jajnika, a specifičan defekt (smanjena autofosforilacija) u vezanju na inzulinske receptore opažen je kod 50% pacijentica sa sindromom policističnih jajnika. U tom smislu, pacijentice sa sindromom policističnih jajnika često razvijaju dijabetes, a tolerancija glukoze mora se pratiti tijekom trudnoće. Normalizacija metabolizma ugljikohidrata može se postići gubitkom težine, što također smanjuje razinu androgena.

Dijagnoza sindroma policističnih jajnika temelji se na kliničkim, hormonskim i ultrazvučnim podacima. Prema istraživačkim podacima, pacijentice sa sindromom policističnih jajnika imaju izraženije manifestacije androgenizacije: broj hirzuta 15,2 ± 0,6; povećan indeks tjelesne mase (26,3 ± 0,8). Sve pacijentice imale su oligomenoreju, anovulaciju, značajno smanjenje generativne funkcije (anamneza primarne neplodnosti, a nakon prekinute trudnoće u 64,7% - sekundarnu neplodnost).

Hormonskim pregledom utvrđena je visoka koncentracija LH, T, povišena razina FSH kod svih pacijentica. Ultrazvučnim pregledom utvrđeni su povećani jajnici u 78,6% s karakterističnom slikom - povećan volumen jajnika, stromalna hiperplazija, više od 10 atretičnih folikula, veličine 5 do 10 mm, smještenih na periferiji ispod zadebljane kapsule.

Miješani hiperandrogenizam - ova skupina pacijentica je najheterogenija u pogledu sadržaja hormona (kao i kliničkih parametara). Među kontingentom žena s hiperandrogenizmom, ova skupina je bila najbrojnija i iznosila je 57,9%. Karakteristično za ovu skupinu je pouzdan porast razine DHEA (p < 0,001) i umjerena hiperprolaktinemija (p < 0,001). U usporedbi s hormonskim parametrima kod žena s adrenalnim hiperandrogenizmom, pacijentice s miješanim oblikom nisu imale pouzdan porast 17-OP, a razina izlučivanja 17KS bila je povećana samo kod 51,3% žena. Karakteristična značajka u pogledu sadržaja hormona kod pacijentica s ovarijalnim hiperandrogenizmom bila je umjereni porast LH uz normalne vrijednosti FSH; kod 1/3 pacijentica sadržaj FSH bio je smanjen.

Klinička slika kod pacijentica s miješanim oblikom hiperandrogenizma uključivala je simptome karakteristične za pacijentice s adrenalnim i jajničkim hiperandrogenizmom. Kod 49,9% žena menstrualni ciklus je bio poremećen (oligomenoreja, amenoreja), zabilježena je anovulacija i neplodnost. Prema ultrazvučnim podacima, 46,1% pacijentica u ovoj skupini imalo je povećane jajnike, a 69,2% mikrocistične promjene karakteristične za sindrom policističnih jajnika.

Broj hirzuta (18,3 ± 1,0) i BMI (26,5 ± 0,7) kod pacijentica s povišenim razinama 17KS bili su značajno veći nego kod žena ove skupine s normalnim razinama 17KS. Većina pacijentica (96%) imala je promjene na EEG-u, 60,6% promjene na kraniogramima. Svaka druga pacijentica imala je stresne situacije, ozljede i visok infektivni indeks u svom životu.

Korištenje testa s deksamvtazonom i humanim korionskim gonadotropinomomogućilo nam je identificiranje mješovitog izvora viška sadržaja androgena: tendencija povećanja razine 17KS, pouzdano povećanje sadržaja testosterona i 17-hidroksiprogesterona nakon stimulacije s hCG-om dok uzimamo deksametazon.

Podaci medicinsko-genetske studije provedene kod žena s hiperandrogenizmom pokazali su da je 14,3% žena s adrenalnim i miješanim oblicima hiperandrogenizma imalo obiteljske oblike reproduktivne disfunkcije i hirzutizma. Kod rođaka pacijentica s ovim oblicima hiperandrogenizma, u usporedbi s populacijskim podacima, incidencija neplodnosti bila je 4 puta veća, pobačaja 10 puta veća, poremećaja menstrualnog ciklusa 11 puta veća, a hirzutizma 14 puta veća. Kod pacijentica s jajničkim oblikom hiperandrogenizma, genetska priroda bolesti bila je manje izražena. Istodobno, 50% pacijentica imalo je obiteljsku anamnezu hirzutizma, poremećaja menstrualnog ciklusa, spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Niz kliničkih i hormonskih studija provedenih na pacijenticama s različitim oblicima hiperandrogenizma koje su pretrpjele spontani pobačaj pokazao je da su ti oblici u biti manifestacija kliničkog polimorfizma jedne patologije koja ovisi o trajanju i dubini patološkog procesa i ima jedan uzrok - kršenje odnosa hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda-jajnici u različitim fazama razvoja ženskog tijela. Značajnu ulogu u nastanku ovih poremećaja imaju čimbenici okoliša (razne bolesti, infekcije, ozljede, psihoemocionalni stres itd.), koji su okidač u provedbi patološkog procesa kod pacijentica s pogoršanom genetskom pozadinom. Prema dobivenim podacima, pacijentice s adrenalnim hiperandrogenizmom mogu se pripisati početnoj fazi bolesti. To dokazuju značajke kliničkog i hormonalnog statusa s blago izraženim simptomima androgenizacije, te visoka učestalost rehabilitiranih pacijentica. Kako se poremećaji u hipotalamus-hipofizno-adrenalnom sustavu produbljuju, jajnici se uključuju u patološki proces, s pojavom strukturnih i funkcionalnih poremećaja u njima, što dovodi do nastanka težih miješanih oblika patologije, koji predstavljaju značajne poteškoće u dijagnostici i liječenju, te izuzetno velike poteškoće u vođenju trudnoće u ovoj skupini pacijentica.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]