Hyperandrogenizam kao uzrok pobačaja

Među hormonalnim poremećajima koji dovode do pobačaja, vrlo veliko mjesto zauzima hiperandrogenizam - patološko stanje uzrokovano promjenama u sekreci i metabolizmu androgena. Prema brojnim istraživanjima, 46-77% od menstrualnih poremećaja, endokrini neplodnost 60-74% i 21-32% pobačaja u različitim stupnjevima zbog hiperandrogenemije. Jedna od teških posljedica hiperandrogenizma je endokrina neplodnost. Za pobačaj naznačen izbrisani „neklasični” „kasno nastupanje” oblik hiperandrogenizam koji predstavljaju najveći poteškoća u identificiranju izvor povišenim nivoima androgena, procjenu patogeneze, dijagnoze i taktiku.

Hiperandrogenizam nadbubreonskog podrijetla - njezini "brišeni" oblici, prema našim podacima, vodeći su faktor pobačaja u 30% žena s hiperandrogenizmom. Nadbubrežni korteks se sastoji od tri zone; glomerularna zona, koja proizvodi aldosteron; kortikalna zona koja proizvodi kortizol; retikularna zona koja generira više androgena i, u manjoj mjeri, kortizol. U procesu metabolizma grešaka enzimskih sustava uzrokuje niz kršenja putovima biosinteze hormona, što dovodi do nakupljanja prethodnika iznad sustava kvar enzima. Posredstvom nasljeđivanja kao autosomne rekurentne osobine, takvi nedostaci djeluju na razne enzime i uzrokuju njihov nedostatak različite težine, što uzrokuje različitu težinu kliničkih manifestacija.

Glavni androgeni koje proizvode nadbubrežne žlijezde su DEA, DEA-C i androstenedione. Oni su slabi androgeni, ali u tjelesnim tkivima, posebno masnim, oni se pretvaraju u androgene aktivnije - testosteron i dihidrotestosteron itd.

Ako je uloga ACTH-a jasno dokazana za sintezu kortizola i mineralokortikoida, tada za sintezu androgena, još uvijek postoje neki stimulirajući čimbenici osim ACTH.

Deksametazon, potpuno potiskuje proizvodnju kortizola nije u mogućnosti da se smanji razina androgenih ispod 20%, ali ipak je lučenje androgena je potisnut od deksametazona brže od kortizola, i brzo obnovljena, unatoč činjenici da postoji potpuna redukcija njihovoj razini. Utvrđeno je da je prolaktin uključen u sintezu androgena, ali ne i kortizol i androstenedion.

Faktor rasta sličan inzulinu, očigledno, potiče njihovu razinu u plazmi. Cirkulirajući steroidni hormoni mogu se naći u plazmi vezano na proteine u stanju - kortikosteron globulin koji veže (ili CBG transcortin), testosteron-globulin koji veže (TeBg) i albumina. U slobodnom obliku, hormoni su u maloj količini.

Neklasični izbrisani oblik adrcnogcnitalni sindrom početi manifestirati u odrasloj dobi i podsjećaju sindroma policističnih jajnika, ali te države moraju se razlikovati kao različite taktike.

Androgeni se izlučuju u urinu u obliku metabolita, ujedinjeni u skupini od 17-ketosteroida. Po razini tih metabolita, može se ocijeniti razina hiperandrogenizma, ali ne i o njihovom izvoru.

Nadbubrežni izvor androgena je indiciran visokom razinom 17a-hidroksiprogesterona i dehidroepiandrosteron-sulfata u krvi. U dijagnozi ovog poremećaja koji se pojavljuju u izbrisanom obliku, postoji potreba za funkcionalnim testovima. Ako je razina 17a-hidroksiprogesterona iznad 500 ng / dl - ne provodi se daljnja ispitivanja, dijagnoza je jasna.

Kada je razina 17 SNP-ovima 200 ng / dl, a manja od 500 ng / dl se provodi na uzorku ACTH (0.25 mL (ACTH) na sinakten depo / u sata - kontrola). Ako je razina 17a-hidroksiprogesterona povećan više od 1000 ng / dl, prema nekim izvorima na 236-392% dijagnoza ne-klasičnih oblika adrenogenitalni sindrom može biti definirana.

Adrenogenitalni sindrom je autosomna recesivna bolest i nasljedna 21-hidroksilaze gena, koji se nalazi na kratkom kraku kromosoma 6 u zoni (HLA kompleksa histokompatibilnosti). Trenutno, hidroksilazni gen 21 je označen terminom CUR21 i njegova homogenost je pseudogena CUR21P.

Uska veza između gena 21-hidroksilaze i HLA sustava (B14.B35) omogućava identificiranje mogućih nosača aktivnih gena ove patologije u obiteljima s rizikom.

Pretpostavlja se da lokus alelnih varijanti nedostatka 21-hidroksilaze određuje različit stupanj nedostatka, što dovodi do fenotipski različitih oblika (klasičnih, skrivenih ili brisanih) ove bolesti.

Kada se borila 11 beta-hidroksilaze - enzim odgovoran za pretvaranje 11-deoxycortisol na kortizol i kortikosterona u deoksikortikosterona - smanjuje proizvodnju kortizola i povećanje kompenzacijski razinu ACTH i povećava proizvodnju i deoksikortikosterona deoxycortisol, DHEA i androstenedion.

Bolest se može pojaviti u dobi trudnoće s izbrisanim manifestacijama i karakterizira hirsutizam, menstruacijske nepravilnosti. U klasičnom obliku bolesti koju karakterizira vrlo ranim pojavljivanjem, ponekad od rođenja (solteryayuschaya dobije adrenogenitalni sindrom), tešku virilization, hipertenziju, te je često popraćena miopatije, retinopatija. Gen 11-hidroksilaze nalazi se na dugoj ruci kromosoma 8, i nema veze s HLA sustavom.

U svim pacijentima sadržaj androgena i deoksikortisola u plazmi je povećan, osobito nakon stimulacije u uzorku s ACTH.

Nedostatak 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze javlja rijetko, ali enzim je uključen u metabolizam i nadbubrežne žlijezde, te jajnika i odgovoran je za sintezu progesterona od pregnenolona. U slučaju nedostatka ovog enzima, proizvodnja kortizola je poremećena, a višak pregnenolona pretvara se u dehidroepiandrosteron.

U slučaju djelomičnog kvara sustava u odraslih žena može biti blagi hirzutizam (DHEA i DHEA-S slabi androgena), no tamo menstrualni poremećaji nalik povreda u sindromom policističnih jajnika.

Ovaj oblik adrenogenitalnog sindroma opažen je uglavnom u adrenalnim tumorima. Češće tumor utječe na jednu nadbubrežnu žlijezdu, stoga se proizvodnja kortizola i ACTH-a održava u ravnoteži.

U slučaju hiperplazije zona reticularis kore nadbubrežne žlijezde ili tumora formacije u tome, što dovodi do atrofije ostalih slojeva nadbubrežne žlijezde, adrenogenitalni sindrom može biti povezano s Addison bolest - primarni ovojnice insuficijencije. S hiperplazija retikularnih i fascikularnih zona, adrenogenitalni sindrom i Cushingov sindrom se razvijaju.

Međutim, takve teške bolesti zbog pobačaja nisu karakteristične.

Mehanizam pobačaja izbrisanih oblika na adrenogenitalni sindrom uzrokovane povredom hormona metabolizma, prisutnost neispravnog anovulation i drugoj fazi menstrualnog ciklusa, što je klinički manifestacija izbrisan oblika adrenogenitalni sindrom. Uz klasičan oblik bolesti, promatrana su amenoreja i neplodnost.

Bolesnici s recidivom gubitka trudnoće s nadbubrežne hiperandrogenemije obliku primijetio povišene razine 17-OP, 17KS i DEA, što ukazuje na povredu steroidogenezu po tipu kasnije tamo adrcnogcnitalni sindrom s nedostatkom 21-hidroksilaze. Nakon uzorka deksametazona pokazan je značajan pad (odnosno 80.9%, 92%, 75,8% i 90%) 17KS razine DEA, 17-OD i kortizol. Neadekvatna povećanje (do 236-392%) kortizol, DHEA, 17-OP nakon testa s ACTH nije izražen u žena sa znakovima hiperandrogenemije i malo promjene bazalne razine hormona pokazala skrivenim oblicima nadbubrežna hiperandrogenemije genezu. U 90.5% pacijenata u ovoj grupi je redovito menstrualnog ciklusa je dvofazna, hirzutizam ne izražava (broj girsutnoe 9,4 ± 0,6), tj kliničke manifestacije hiperandrogenizma bile su slabo izražene. 76,2% pacijenata imalo je povijest habitualnog pobačaja, a 23,8% imalo je sekundarnu neplodnost.

Jajnika hiperandrogenizam geneza - sindroma policističnih jajnika dijagnosticira u samo 12,1% od podnositelja zahtjeva na Odjelu za pobačaj zbog prekida trudnoće u povijesti nakon uspješnog liječenja neplodnosti.

Zbog komplicirane trudnoće u tih bolesnika, odlučili smo ostati na ovom obliku hiperandrogenemije, iako je to obilježje - neplodnost, neredovite menstruacije do amenoreje, hirzutizam. Glavni izvor hiperprodukcije androgena u ovoj skupini bolesnika jesu jajnici. Deregulacija citokrom-P450c17 androgena za formiranje enzim jajnika i nadbubrežne žlijezde, očito je središnja patogena mehanizam za razvoj sindroma policističnih jajnika.

Razlozi za formiranje sindroma policističnih jajnika ostaju nejasni. Vjeruje se da ova bolest počinje adrenarchem. Događa tijekom stimuliranja adrenarche Zona reticularis iz kore nadbubrežne žlijezde (usporedive što se događa u uvjetima stresa), što dovodi do povećanog izlučivanja nadbubrežnih androgena, a time i povećati stvaranje estrogena na obodu (masno tkivo, kože). Povišene razine estrogena poremetile su omjer LH / FSH, koji stimulira jajnike kako bi se proizveli androgeni. Androgena osnova ovog sindroma pomaknut je iz adrenalne žlijezde na jajnike. Povreda lučenja androgena iz kore nadbubrežne žlijezde uočena je u 50% bolesnika sa sindromom policističnih jajnika, a to mješoviti oblik hiperandrogenemije najčešće se javlja u našoj klinici za vrijeme pregleda žena uz pobačaj i hiperandrogenemije.

Postoje podaci o nasljeđivanju sindroma policističnih jajnika, kao patologije povezane s X kromosomom.

Ovaj sindrom nije povezan s poremećajima unutar sustava hipotalamus-hipofiza-jajnika. Kao rezultat aromatizacije u perifernim tkivima prekomjerne proizvodnje androgena povećava se razina estrogena, uglavnom estrona, omjer EVE poremećen. Po povratnom mehanizmu, razina FSH je inhibirana i, prema tome, povećava se razina LH, što dovodi do dodatne stimulacije androgena. U prisutnosti visoke razine androgena, počinje vrlo rano atresija folikula. Atresija folikula dovodi do smanjenja FSH i povećanja LH. U ovom slučaju, dolazi do porasta lučenja lučenja GnRH uzrokovanog smanjenjem proizvodnje progesterona i disocijacije opioidno-dopaminergičkih inhibicijskih učinaka. Povišena razina estrogena, koja nije podvrgnuta cikličkim promjenama, uzrokuje samoodrživost stanja kronične anovulacije.

Oko polovice bolesnika s hiperandrogenijom geneze jajnika ima pretilost. Ovi pacijenti često imaju hiperinzulinemiju i otpornost na inzulin, ali to je vjerojatno zbog pretilosti, a ne hiperandrogenizma. Inzulin mijenja steroidogenezu bez obzira na izlučivanje gonadotropina u sindromu policističnih jajnika. Inzulin i inzulinu sličan faktor rasta I prisutan u stanicama strome jajnika i specifični defekt (smanjena autofosforilyatsii) zabilježen je u 50% pacijenata sa sindromom policističnih jajnika u vezanju receptora inzulina. U tom smislu bolesnici s sindromom policističnih jajnika često razvijaju dijabetes, a tijekom trudnoće potrebna je kontrola tolerancije glukoze. Normalizacija metabolizma ugljikohidrata može biti smanjena tjelesna težina, a razina androgena smanjuje.

Dijagnoza sindroma policističnih jajnika temelji se na objavljenim kliničkim, hormonskim pregledima i ultrazvučnim podacima. Prema istraživanju, u bolesnika s sindromom policističnih jajnika izraženije su manifestacije androgenizacije: hirsutni broj je 15,2 ± 0,6; povećani indeks tjelesne mase (26,3 ± 0,8). Svi bolesnici imali su oligomenoreju, anovulaciju, značajno smanjenje generativne funkcije (u povijesti primarne neplodnosti i nakon prekidane trudnoće u 64,7% - sekundarnu neplodnost).

Hormonsko ispitivanje otkrilo je u svim pacijentima visoku koncentraciju LH, T, povećanje razine FSH. Kada je uočeno ultrazvuka u 78,6% povećanje jajnika karakterističnom slikom - povećanje količine jajnika, strome hiperplaziju, tijekom 10 atretichnyh folikula veličine 5 do 10 mm, smješteno duž ruba ispod zadebljane čahure.

Mješoviti oblik hiperandrogenizma - ova skupina pacijenata je naj heterogenija u smislu hormona (kao i kliničkih parametara). Među kontingentom žena s hiperandrogenom, ta je skupina bila najbrojnija i iznosila je 57,9%. Karakteristično za ovu skupinu značajno je povećanje razine DEA (p <0,001) i blage hiperprolaktinemije (p <0,001). U usporedbi s hormonskim parametrima, kod žena s nadbubrežnim hiperandrogenizmom u bolesnika s mješovitim oblikom nije bilo značajnog porasta u 17-OP i razina izlučivanja 17C bila je povišena samo kod 51,3% žena. Značajka u sadržaju hormona kod pacijenata s hiperandrogenizacijom jajnika bila je umjereno povećanje LH s normalnim FSH, kod 1/3 bolesnika smanjen je sadržaj FSH.

Klinička slika u bolesnika s mješovitim oblikom hiperandrogena uključuje simptome karakteristične za pacijente s nadbubrežnom i jajovornom hiperandrogenom. U 49,9% žena, menstrualni ciklus je bio razbijen (oligomenorrhea, amenoreja), anovulacija i neplodnost zabilježeni. Prema ultrazvuku, 46,1% bolesnika u ovoj skupini imalo je jajnike, a 69,2% imalo je male cistične promjene koje su karakteristične za sindrom policističnih jajnika.

Broj fetusa (18,3 ± 1,0) i BMI (26,5 ± 0,7) u bolesnika s povišenom razinom 17C bili su znatno veći od onih žena u ovoj skupini s normalnom razinom 17C. Većina bolesnika (96%) imala je EEG promjene, 60,6% imalo je promjene u kraniogramima. U svakom drugom pacijentu zabilježene su stresne situacije, ozljede i visoki zarazni indeks.

Upotreba uzorka s dexamvtazon i korionskim gonadotropinomotkrili su miješani izvor prekomjerne količine androgena: tendencija povećanja razine 17KS, značajan porast sadržaja testosterona i 17-hidroksiprogesterona nakon stimulacije CG na pozadini deksametazona.

Ti medicinski genetske studije provedene u žena s hiperandrogenemije, pokazalo je da 14,3% žena s nadbubrežne i mješovitih oblika hiperandrogenemije identificirani su karakteristični oblici reproduktivnih poremećaja i dlakavost. Rođaka bolesnika s ovim oblicima hiperandrogenemije odnosu na broju stanovnika pokazala povećanu učestalost neplodnosti 4 puta, 10 puta - pobačajem, menstrualnih poremećaja - u 11 puta, i hirzutizam - 14 puta. U bolesnika s jajnim oblikom hiperandrogenizma, genetska priroda bolesti bila je manje izražena. Međutim, u 50% bolesnika rodovnicu je opterećena hirsutizmom, menstruacijskim nepravilnostima, spontanim pobačajima i kongenitalnim malformacijama.

Kompleks kliničko-hormonska ispitivanja u bolesnika s različitim oblicima hiperandrogenemije patnje pobačaja, pokazalo je da su ti oblici, Po-bitno manifestacija kliničke polimorfizam jednog patologije koja ovisi o duljini i dubini patoloških procesa, a imaju u svojoj srži jedan osnovni uzrok - kršenje hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna-jajnika odnosi na različitim stupnjevima razvoja ženskog tijela. Značajnu ulogu u nastanku ovih poremećaja pripada čimbenicima okoliša (različiti bolesti, infekcije, trauma, psiho-emocionalnog stresa, itd) koji su potaknuti provedbu patološkog procesa u bolesnika s anamnezom genetske pozadine. Prema studiji, bolesnici s nadbubrežne hiperandrogenemije može se pripisati početnim fazama bolesti. O tome svjedoče mogućnosti kliničke i hormonski status sa znatno simptomatskom androgenization, visoke frekvencije saniranih pacijenata. Uz produbljivanje povrede u sustavu hipotalamusu-hipofiza-adrenalna os u patološkog procesa koji su uključeni jajnike s porastom njihovih strukturnih i funkcionalnih poremećaja, što dovodi do stvaranja težih mješovitih oblika patologije, što predstavlja značajne poteškoće u dijagnostici i liječenju, te vrlo velike teškoće u upravljanju trudnoće u ovom kontingentu pacijenata.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]