Genetski uzroci pobačaja

U vezi s korištenjem metoda genetskog istraživanja, pojavile su se značajne mogućnosti za proširenje ideja o genezi spontanih pobačaja. Gubitak gameta počinje u trenutku ovulacije. Prema Weathersbee PS (1980.), 10-15% oplođenih jaja ne može se implantirati. Prema Wilcoxu i sur. (1988.), predklinički gubici trudnoće iznose 22%. Ovi podaci upućuju na to da je predklinički gubitak svojevrsni instrument prirodne selekcije, kao i sporadični rani gubici trudnoće. Brojne studije utvrdile su visoku učestalost kromosomskih abnormalnosti u fetusa kod spontanih pobačaja. Smatra se da su kromosomske abnormalnosti glavni uzrok ove patologije.

Prema Boue J. i suradnika (1975.), kromosomske abnormalnosti otkrivene su u 50-65% pobačaja tijekom citogenetskog testiranja. Prema Frenchu F. i Biermanu J. (1972.), od 1000 trudnoća registriranih od 5 tjedana, 227 završava spontanim pobačajem do 28. tjedna, a što je kraće razdoblje gestacije, to su gubici češći. Kromosomske abnormalnosti otkrivene su u 30,5% pobačaja, pri čemu je 49,8% imalo trisomiju, najčešće trisomiju kromosoma 16, 23,7% X-monosomiju, a 17,4% poliploidiju. Smatra se da je i trisomija drugih kromosoma česta, ali su letalne u vrlo ranim fazama razvoja, češće od kliničkih, te nisu uključene u studije. Fenotip pobačaja je vrlo varijabilan - od anembrionije ili „prazne fetalne vrećice“ do intrauterine fetalne smrti.

Ukupni reproduktivni gubici kod ljudi iznose otprilike 50% broja začeća, pri čemu dominantnu ulogu u nastanku gubitaka igraju kromosomske i genske mutacije.

S visokom početnom razinom stvaranja kromosomski abnormalnih embrija, dolazi do prirodne selekcije usmjerene na eliminaciju nositelja kromosomskih mutacija. Kod ljudi se više od 95% mutacija eliminira in utero, a samo mali dio embrija i fetusa s kromosomskim aberacijama preživi do perinatalnog razdoblja.

Nekoliko prospektivnih studija na velikim populacijama pronašlo je kromosomske abnormalnosti kod 1 od 200 novorođenčadi. Detaljnijim pregledom ta je brojka još veća, a samo kod jednog od troje te se abnormalnosti otkriju tijekom kliničkog pregleda.

Kromosomska patologija kod ljudi ne ovisi samo o intenzitetu procesa mutacije, već i o učinkovitosti selekcije. S godinama selekcija slabi, pa su kod starijih roditelja razvojne anomalije češće.

U većini slučajeva, kromosomska patologija pojavljuje se kao rezultat de novo mutacije u zametnim stanicama roditelja s normalnim kromosomskim skupom, kao rezultat mejotičkog poremećaja ili u zametnim stanicama kao rezultat mitotičkog poremećaja.

Smrtonosni učinak mutacije koja se javlja nakon implantacije rezultira prestankom razvoja embrija, što rezultira pobačajem.

Oko 30% zigota umire zbog letalnog učinka mutacije. Mejotičke poremećaje mogu uzrokovati mnogi čimbenici koji utječu na fetalni kariotip: infekcija, zračenje, kemijske opasnosti, lijekovi, hormonska neravnoteža, starenje gameta, defekti u genima koji kontroliraju mejozu i mitozu itd.

Kod kromosomskih uzroka habitualnog pobačaja, češće nego među sporadičnim spontanim prekidima, utvrđuju se takvi oblici kromosomskih preuređenja koji ne nastaju de novo, već se nasljeđuju od roditelja, tj. mogu biti određeni genetskim poremećajima.

Kod žena s habitualnim pobačajem, značajne strukturne abnormalnosti kariotipa javljaju se 10 puta češće nego u populaciji i čine 2,4%.

Najčešće kromosomske abnormalnosti su trisomija, monosomija, triploidija i tetraploidija. Triploidija i tetraploidija (poliploidija) obično su uzrokovane oplodnjom s dva ili više spermija ili poremećajem u izbacivanju polarnih tjelešaca tijekom mejoze. Zametak ima dodatni haploidni set kromosoma (69 XXY, 69 XYY itd.). Poliploidija je teška patologija, najčešće završava prekidom trudnoće.

Trisomija ili monosomija posljedica je nerazdvajanja kromosoma tijekom gametogeneze. S monosomijom 45 X0, 98% trudnoća završava pobačajem, a samo 2% završava porodom s razvojem Turnerovog sindroma kod djeteta. Ova anomalija je gotovo uvijek letalna za ljudski embrij, a preživljavanje je povezano s mozaicizmom.

Najčešći citogenetski uzrok ponovljenih pobačaja je recipročna translokacija kromosomskih segmenata. Nosioci aberantnih kromosoma (heterozigoti za translokaciju, inverziju, mozaik) su fenotipski normalni, ali imaju smanjenje reproduktivne sposobnosti. Najčešći tip kromosomske aberacije je translokacija - strukturne promjene na kromosomima, tijekom kojih se kromosomski segment uključuje na drugo mjesto istog kromosoma ili se prenosi na drugi kromosom, ili dolazi do zamjene segmenata između homolognih ili nehomolognih kromosoma (uravnotežena translokacija). Učestalost translokacije kod supružnika s pobačajem je 2-10%, tj. značajno veća nego u populaciji - 0,2%.

Uravnotežene translokacije mogu se prenositi s generacije na generaciju od strane fenotipski normalnih nositelja, doprinoseći pojavi spontanih pobačaja, neplodnosti ili rođenju djece s razvojnim anomalijama.

S 2 spontana pobačaja u anamnezi, 7% bračnih parova ima kromosomske, strukturne promjene. Najčešća je recipročna translokacija - kada segment jednog kromosoma zamjenjuje mjesto sa segmentom nehomolognog kromosoma. Kao posljedica mejoze može doći do neuravnoteženog broja kromosoma u gameti (duplikacija ili nedostatak), kao rezultat te neravnoteže dolazi ili do pobačaja ili do rođenja fetusa s razvojnim anomalijama. Rizik od gubitka trudnoće ovisi o specifičnosti kromosoma, veličini mjesta translokacije, spolu roditelja s translokacijom itd. Prema Gardneru R. i suradnicima (1996.), ako je takva neravnoteža prisutna kod jednog od roditelja, šansa za pobačaj u sljedećoj trudnoći je 25-50%.

Glavni uzrok habitualnog pobačaja je recipročna translokacija, a za njezino prepoznavanje potrebna je analiza kromosomskih segmenata. Tijekom pregleda 819 članova obitelji s habitualnim pobačajima identificirano je 83 kromosomske abnormalnosti, od kojih su najčešće bile Robertsonove translokacije (23), recipročne translokacije (27), pericentrične inverzije (3) i mozaični spolni kromosomi (10).

Osim translokacija, kod bračnih parova nalazi se još jedna vrsta kromosomskih anomalija - inverzije. Inverzija je intrakromosomsko strukturno preuređenje, praćeno zaokretom kromosoma ili kromotidnog segmenta za 180°. Najčešća inverzija je 9. kromosom. Ne postoji općeprihvaćeno stajalište o značaju inverzija u prekidu trudnoće. Neki istraživači smatraju ovo normalnom varijantom.

Kod bračnih parova s poremećajima reproduktivnog sustava utvrđeni su poremećaji poput "mozaicizma" ili "manjih" promjena u morfologiji kromosoma, ili čak "kromosomskih varijanti". Trenutno ih ujedinjuje koncept "polimorfizma". Karetnikova NA (1980.) pokazala je da je kod supružnika s habitualnim pobačajem učestalost kromosomskih varijanti u prosjeku 21,7%, tj. značajno veća nego u populaciji. Nije nužno da anomalije kariotipa uvijek uključuju grube prekršaje. Prisutnost C-varijanti heterokromatina, kratkih krakova akrocentričnih kromosoma, sekundarnih suženja na kromosomima 1, 9, 16, satelitskih regija S i satelitskih niti h akrocentričnih kromosoma, veličine Y kromosoma - kod roditelja doprinose povećanom riziku od kromosomskih preuređenja, zbog čega se povećava učestalost reproduktivnih poremećaja i razvojnih anomalija.

Ne postoji konsenzus o značaju kromosomskog polimorfizma u reproduktivnim gubicima, ali detaljnije ispitivanje osoba s "kromosomskim varijantama" pokazalo je da je učestalost pobačaja, mrtvorođenosti i rađanja djece s razvojnim anomalijama mnogo veća nego u populaciji. Kao što su naša istraživanja pokazala, posebno je mnogo supružnika s "kariotipskim varijantama" kod pobačaja rane trudnoće.

Kada se prenose s fenotipski normalnih, genetski uravnoteženih nositelja, kromosomske varijante relativno rijetko, ali neizbježno dovode do stvaranja kromosomskih preuređenja u njihovoj gametogenezi, što rezultira genetskom neravnotežom u embriju i povećanim rizikom od abnormalnog potomstva. Manje kromosomske varijante treba smatrati kromosomskim opterećenjem koje može biti odgovorno za pobačaj.

Očito će dekodiranjem ljudskog genoma biti moguće utvrditi značaj takvih manjih oblika poremećaja kariotipa za ljude.

Ako supružnici imaju više od 2 spontana pobačaja u anamnezi, potrebno je medicinsko-genetsko savjetovanje, koje uključuje genealošku studiju s naglaskom na obiteljsku anamnezu oba supružnika, uključujući u ovu analizu ne samo pobačaje, već i sve slučajeve mrtvorođenosti, intrauterinog zaostajanja u rastu, kongenitalnih anomalija, mentalne retardacije, neplodnosti.

Drugo, potrebno je citogenetsko testiranje supružnika i savjetovanje, što uključuje:

1. Objašnjenje onoga što je pronađeno kod supružnika (genealogija + citogenetika);
2. Procjena stupnja rizika za naknadne pobačaje ili rođenje djeteta s razvojnim abnormalnostima;
3. Objašnjenje potrebe za prenatalnom dijagnostikom u sljedećim trudnoćama; mogućnost doniranja jajne stanice ili sperme ako se kod supružnika otkrije ozbiljna patologija; šanse da se u ovoj obitelji ne rodi dijete itd.

Treće, ako je moguće, citogenetsko testiranje pobačaja, svih slučajeva mrtvorođenčadi i neonatalne smrtnosti.

Vjerojatno je, dok se ljudski genom u potpunosti ne dešifrira, teško zamisliti što skraćivanje ili produljenje kromosomskih krakova daje genomu. Ali u procesu mejoze, kada se kromosomi razilaze i kasnije u procesu formiranja genoma nove osobe, te male, nejasne promjene mogu odigrati svoju nepovoljnu ulogu. Nismo primijetili tako visok postotak abnormalnosti kariotipa, čak ni u obliku "varijante" norme, kod pacijentica s kasnim gubitkom trudnoće.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]