Poremećaji hemostaznog sustava i neuspjeh trudnoće

Stanje hemostaznog sustava određuje tijek i ishod trudnoće za majku i fetus. Posljednjih godina objavljen je značajan broj publikacija koje ukazuju na glavnu ulogu trombofilnih komplikacija u habitualnom pobačaju, intrauterinoj smrti fetusa, abrupciji posteljice, razvoju eklampsije i intrauterinom zastoju u rastu.

Osnovni mehanizmi hemostaze

Hemostazni sustav ili sustav regulacije agregatnog stanja krvi (PACK) je biološki sustav koji regulira agregacijsko stanje krvi i održava hemostatski potencijal potreban tijelu. PACK sustav je mozaičan, tj. hemostatski potencijal u različitim dijelovima krvotoka nije isti. Ovo stanje je normalno za funkcionalni sustav. Sustav regulacije agregatnog stanja krvi uključuje:

• središnji organi sustava su koštana srž, jetra, slezena;
• periferne formacije - mastociti, endometrij i drugi slojevi vaskularne stijenke, krvne stanice;
• lokalni regulatorni sustavi - autonomni živčani sustav, subkortikalne strukture.

Hemostazni sustav reguliran je složenim neurohumoralnim mehanizmima. Ti mehanizmi stvaraju uvjete pod kojima se lokalno pokrenuti proces koagulacije, potreban za zaustavljanje krvarenja, ne pretvara u proces opće intravaskularne koagulacije tijekom normalnog funkcioniranja sustava.

U sustavu hemostaze postoje četiri glavne karike:

1. Vaskularno-trombocitna veza;
2. Prokoagulansi;
3. Fibrinolitička veza;
4. Lanac inhibitora zgrušavanja krvi.

Vaskularno-trombocitna veza

Vaskularno-trombocitna veza hemostaznog sustava često se naziva primarnom hemostazom. Endotel krvnih žila igra važnu ulogu u održavanju agregatnog stanja cirkulirajuće krvi. To je zbog sljedećih značajki:

1. sposobnost stvaranja i oslobađanja u krv snažnog inhibitora agregacije trombocita - prostaciklina (metabolita arahidonske kiseline);
2. proizvodnja aktivatora tkivne fibrinolize;
3. nemogućnost kontakta aktivira sustav zgrušavanja krvi;
4. stvaranje antikoagulantnog potencijala na granici krv/tkivo fiksiranjem kompleksa heparin-antitrombin III na endotel;
5. sposobnost uklanjanja aktiviranih faktora koagulacije iz krvotoka.

Sudjelovanje trombocita u hemostazi određeno je njihovom sposobnošću prianjanja na mjesto oštećenja endotela, procesom njihove agregacije i stvaranja primarnog trombocitnog čepa, kao i sposobnošću održavanja vaskularnog spazma lučenjem vazoaktivnih tvari - adrenalina, noradrenalina, serotonina, ADP-a itd., kao i stvaranjem, akumulacijom i lučenjem tvari koje potiču adheziju i agregaciju.

Dakle, brojne studije dovele su do zaključka da primarnu hemostazu provode uglavnom trombociti, a ne koagulacija krvi. Vodeća uloga u provedbi primarne hemostaze pripada adhezivno-agregacijskoj funkciji trombocita.

Adhezija je prianjanje trombocita na oštećeno područje vaskularne stijenke, na kolagena vlakna vaskularne stijenke, na mikrofibrin i elastin. Najvažniji plazma kofaktori ovog procesa su kalcijevi ioni i protein sintetiziran u endotelu - von Willebrandov faktor i glikoproteini membrane trombocita. Fiziološka svrha adhezije je zatvaranje defekta vaskularne stijenke. Agregacija trombocita događa se istovremeno s adhezijom. U tom slučaju, trombociti se ne samo lijepe, već se i prianjaju na prilijepljene trombocite, zbog čega se formira hemostatski čep. Granule koje sadrže tvari koje pojačavaju proces agregacije i tvore njegov drugi val aktivno se izlučuju iz trombocita tijekom procesa adhezije i agregacije. Reakcija oslobađanja faktora trombocita - ADP, adrenalin, noradrenalin, serotonin, antiheparinski faktor, beta-tromboglobulin itd. Kasnije se izlučuju granule koje sadrže lizosomske enzime (reakcija oslobađanja II). Oslobađanje adrenalina, noradrenalina i serotonina ne samo da pojačava agregaciju, već i potiče sekundarni spazam krvnih žila, što je popraćeno pouzdanom fiksacijom trombocitnog čepa na mjestu oštećenja žile. Kao rezultat interakcije trombocitnih i plazma faktora u zoni hemostaze, nastaje trombin, koji ne samo da pojačava agregaciju trombocita, već i potiče zgrušavanje krvi, fibrin koji nastaje u ovom slučaju formira tromb, koji postaje gust i nepropustan za plazmu i serum, dolazi do njegove retrakcije.

Mehanizam agregacije trombocita postao je uglavnom jasan nakon otkrića prostaglandina u trombocitima i krvnoj stijenci. Različiti agregirajući agensi aktiviraju fosfolipazu A1, koja uzrokuje cijepanje arahidonske kiseline, snažne agregirajuće tvari, od fosfolipida. Pod utjecajem prostaglandin sintetaze nastaju ciklički endoperoksidi prostaglandina koji stimuliraju kontrakciju fibrila u trombocitima i imaju snažan agregirajući učinak. Pod utjecajem tromboksan sintetaze, tromboksan A1 se sintetizira u trombocitima. Potonji potiče transport Ca2 ⁺ u trombocitu, što dovodi do stvaranja ADP-a, glavnog endogenog stimulatora agregacije. Razinu cAMP-a, univerzalnog biološkog nosača, regulira adenilat ciklaza, koja katalizira ATP-cAMP reakciju.

Sličan proces se odvija u vaskularnom endotelu - pod utjecajem prostaglandin sintetaze, iz arahidonske kiseline nastaju prostaglandin endoperoksidi. Zatim, pod utjecajem prostaciklin sintetaze, nastaje prostaciklin (prostaglandin L) koji ima snažan disagregacijski učinak i aktivira adenilat ciklazu.

Tako se formira takozvana tromboksan-prostaciklinska ravnoteža - jedan od glavnih regulatora stanja tonusa vaskularne stijenke i agregacije trombocita.

Prokoagulantna veza hemostaze

Spojevi sadržani u plazmi (prokoagulanti) sudjeluju u procesu zgrušavanja krvi. To je složen višestupanjski enzimski proces koji se može podijeliti u 3 faze.

• Stadij I je kompleks reakcija koje dovode do stvaranja protrombinskog aktivnog kompleksa ili protrombinske arome. Kompleks uključuje faktor X, treći faktor trombocita (fosfolipid), faktor V i Ca2 ⁺ ione. Ovo je najsloženija i najduža faza.
• Stadij II - pod utjecajem protrombinske kiseline, protrombin se pretvara u trombin.
• Stadij III - pod utjecajem trombina, fibrinogen se pretvara u fibrin.

Ključni trenutak u stvaranju protrombinaze je aktivacija faktora X koagulacije krvi, što se može provesti dvama glavnim mehanizmima pokretanja procesa koagulacije - vanjskim i unutarnjim.

U vanjskom mehanizmu, koagulaciju stimulira ulazak tkivnog tromboplazmina (III ili fosfolipid-apoprotein III kompleksa) u plazmu. Ovaj mehanizam se određuje testom protrombinskog vremena (PT).

U unutarnjem mehanizmu, koagulacija se događa bez sudjelovanja tkivnog tromboplastina. Okidač za ovaj put koagulacije je aktivacija faktora X. Aktivacija faktora X može se dogoditi zbog kontakta s kolagenom kada je vaskularna stijenka oštećena ili enzimskim putem pod utjecajem kalikreina, plazmina ili drugih proteaza.

I u vanjskom i u unutarnjem putu koagulacije, interakcija i aktivacija faktora odvija se na fosfolipidnim membranama, na kojima su proteinski faktori koagulacije fiksirani uz pomoć Ca iona.

Nomenklatura faktora koagulacije plazme:

• I - fibrinogen;
• II - protrombin;
• III - tkivni tromboplastin;
• IV - kalcij;
• V - faktor ubrzanja;
• VI - aktivator faktora V;
• VII - prokonvertin;
• VIII - antihemofilni globulin A;
• IX - antihemofilni faktor B (Božićni faktor);
• X - protrombinaza;
• XI - prekursor plazmatskog tromboplastina;
• XII - Hagemanov faktor;
• XIII - fibrinaza.

Vanjski i unutarnji mehanizmi aktivacije sustava koagulacije krvi nisu izolirani jedan od drugoga. Uključivanje "mostova" između njih služi kao dijagnostički znak u prepoznavanju intravaskularne aktivacije sustava koagulacije. Prilikom analize rezultata osnovnih testova koagulacije treba uzeti u obzir sljedeće:

1. Od faktora koagulacije u plazmi, samo je faktor VII uključen u mehanizam vanjske koagulacije, a kada je on deficitaran, produžava se samo protrombinsko vrijeme.
2. Faktori XII, IX, XI, VIII i prekalikrein sudjeluju samo u mehanizmu unutarnje aktivacije, te su stoga, s njihovim nedostatkom, poremećeni APTT i test autokoagulacije, dok protrombinsko vrijeme ostaje normalno.
3. U slučaju nedostatka faktora X, V, II, I, na kojima su oba mehanizma koagulacije zatvorena, patologija se otkriva u svim navedenim testovima.

Uz vanjske i unutarnje mehanizme hemokoagulacije, tijelo ima dodatne rezervne aktivacijske putove koji se aktiviraju na "zahtjev". Najvažniji put je makrofagno-monocitni mehanizam hemokoagulacije. Kada ih aktiviraju endotoksini ili drugi zarazni antigeni, te stanice počinju lučiti veću količinu tkivnog tromboplastina.

Endogeni inhibitori koagulacije

Za održavanje krvi u tekućem stanju i ograničavanje procesa stvaranja tromba, neophodni su fiziološki antikoagulansi. Trenutno je poznato da prirodni antikoagulansi predstavljaju veliku skupinu spojeva koji djeluju na različite faze procesa hemostaze. Štoviše, mnogi antikoagulansi istovremeno utječu na fibrinogenezu, stvaranje kalikrein-kininskog sustava i sustav komplementa.

Prirodni antikoagulanti se dijele na primarne, stalno prisutne u plazmi i formiranim elementima krvi te djeluju neovisno o stvaranju ili otapanju krvnog ugruška, te sekundarne, koji nastaju tijekom koagulacije krvi i fibrinolize, zbog proteolitičkog djelovanja enzima na supstrat. Do 75% prirodnog antikoagulantnog potencijala posljedica je antitrombina III (AT III). Antitrombin III može blokirati protrombinozu i vanjskim i unutarnjim mehanizmima, budući da je inhibitor faktora XIIa, XIa, IXa, VIIIa, kalikreina, A III veže plazmin. Aktivnost antitrombina III povećava se više od 100 puta kada se formiraju kompleksi s heparinom. Heparin, bez da je povezan s antitrombinom III, nema antikoagulantni učinak. Kada se razina antitrombina III smanji, nastaje teško trombofilno stanje, koje karakteriziraju ponavljajuće tromboze, plućna embolija i infarkti. Kada se antitrombin III smanji ispod 30%, pacijenti umiru od tromboembolije, a heparin nema antikoagulantni učinak na njihovu krv. Nedostatak antitrombina III stvara rezistenciju na heparin.

Prirodni antikoagulanti uključuju protein C, protein S i alfa2-makroglobulin.

Protein C je proenzim koji aktiviraju trombin i faktor Xa. Aktivacija se događa u kombinaciji s fosfolipidom i kalcijem. Proces je pojačan trombomodulinom i proteinom S, koji slabe sposobnost trombina da aktivira faktore VIII i V. Kod nedostatka proteina C primjećuje se sklonost trombozi, što se opaža kod akutnog DIC sindroma, sindroma respiratornog distresa itd.

Tijekom procesa koagulacije krvi i fibrinolize, kao rezultat daljnje enzimske razgradnje faktora koagulacije nastaju sekundarni, prirodni antikoagulansi.

Patološki antikoagulansi su odsutni u krvi u normalnim uvjetima, ali se pojavljuju kod raznih imunoloških poremećaja; to uključuje antitijela na faktore zgrušavanja krvi, najčešće na faktore VIII i V (često se javljaju nakon poroda i masovnih transfuzija krvi), te imunološke komplekse - lupusni antikoagulans, antitrombin V).

Fibrinolitički sustav

Fibrinolitički sustav sastoji se od plazminogena i njegovih aktivatora i inhibitora.

Aktivatori plazminogena su skupina faktora koji pretvaraju plazminogen u plazmin. To uključuje tvari poput urokinaze i bakterijskih enzima. Aktivni plazmin se brzo blokira antiplazminima i eliminira iz krvotoka. Aktivacija fibrinolize, kao i aktivacija zgrušavanja krvi, provodi se i vanjskim i unutarnjim putem.

Unutarnji put aktivacije fibrinolize uzrokovan je istim čimbenicima kao i koagulacija krvi, tj. faktorima XIIa ili XIII s kalikreinom i kininogenom. Vanjski put aktivacije provodi se zbog aktivatora tkivnog tipa sintetiziranih u endotelu. Aktivatori tkivnog tipa sadržani su u mnogim tkivima i tekućinama tijela, krvnim stanicama. Fibrinolizu inhibiraju antiplazmini alfa2-globulin, alfa2-makroglobulin, antitripsin itd. Plazminski sustav prilagođen je lizi fibrina u ugrušcima (trombima) i topljivim fibrin-monomernim kompleksima (SFMC). I samo njegovom prekomjernom aktivacijom dolazi do lize fibrina, fibrinogena i drugih proteina. Aktivni plazmin uzrokuje sekvencijalno cijepanje fibrinogena/fibrina stvaranjem njihovih produkata razgradnje (PDF), čija prisutnost ukazuje na aktivaciju fibrinolize.

U pravilu, u većini kliničkih opažanja, aktivacija fibrinolize je sekundarna i povezana s diseminiranom intravaskularnom koagulacijom.

U procesu koagulacije i fibrinolize pojavljuju se sekundarni, prirodni antikoagulansi - PDF i drugi potrošeni faktori zgrušavanja krvi - biološki aktivni, koji djeluju kao antitrombocitni agensi i antikoagulansi.

Trenutno se razlikuje imunološka trombofilna komplikacija i nasljedni poremećaji hemostaze.

Hemostazni sustav tijekom trudnoće

Prevladava stajalište da se u tijelu trudnice stvaraju određeni uvjeti za razvoj sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije. To se izražava u povećanju ukupnog koagulacijskog potencijala (ukupne aktivnosti faktora koagulacije), povećanju funkcionalne aktivnosti trombocita s blagim smanjenjem njihovog broja, smanjenju fibrinolitičke aktivnosti s povećanjem FDP-a, smanjenju aktivnosti antitrombina III s blagim smanjenjem njegovog sadržaja. Ove značajke su kompenzacijske i adaptivne prirode i potrebne su i za normalno formiranje fetoplacentalnog kompleksa i za ograničavanje gubitka krvi tijekom poroda. Promjene u općoj hemodinamici u tijelu trudnice igraju glavnu ulogu u aktivaciji hemostaznog sustava. Za normalno funkcioniranje fetoplacentalnog sustava u uvjetima visokog koagulacijskog potencijala krvi, dolaze do izražaja kompenzacijski i adaptivni mehanizmi: povećanje broja terminalnih resica malog kalibra s hiperplazijom i perifernim položajem kapilara, smanjenje debljine placentarne barijere s prorjeđivanjem sincicija, stvaranje sincitiokapilarnih membrana, sincicijski čvorovi.

Značajke funkcioniranja hemostatskog sustava povezane su s određenim promjenama u sustavu spiralnih arterija maternice. To su invazija trofoblastnih stanica u stijenku spiralnih arterija, zamjena unutarnje elastične membrane i unutarnjih medija debelim slojem fibrina, narušavanje integriteta endotela i izlaganje kolagenih subendotelnih struktura. U tom procesu važno je i raspoređivanje interviloznog prostora s njegovim inherentnim morfološkim i hemodinamskim značajkama.

Karakteristike hemostaznog sustava tijekom fiziološki normalne trudnoće određene su formiranjem uteroplacentalne cirkulacije.

Razina trombocita tijekom nekomplicirane trudnoće ostaje praktički nepromijenjena, iako postoje studije koje su zabilježile smanjenje razine trombocita. Ako razina trombocita padne ispod 150 000/ml, potrebna su istraživanja kako bi se utvrdili uzroci trombocitopenije.

Tijekom trudnoće opaža se porast koagulacijskog potencijala, tijelo kao da se priprema za moguće krvarenje tijekom poroda. Primjećuje se porast svih faktora koagulacije, s izuzetkom faktora XI i XIII.

Povećanje razine fibrinogena počinje u 3. mjesecu trudnoće i, unatoč povećanju volumena cirkulirajuće plazme, razina fibrinogena na kraju trudnoće povećava se najmanje dvostruko više nego u ne-gravidnom stanju.

Aktivnost faktora VIII (von Willebrandov faktor) također se povećava, ne samo kod zdravih žena, već i kod pacijenata s hemofilijom i von Willebrandovom bolešću. Treba uzeti u obzir da u blagim i umjerenim slučajevima ove bolesti razina ovog faktora može biti gotovo normalna. Za razliku od općeg povećanja faktora koagulacije, tijekom trudnoće primjećuje se blagi pad faktora XI na kraju trudnoće i uočljiviji pad faktora XIII (faktor stabilizacije fibrina). Fiziološka uloga ovih promjena još nije jasna.

Koagulacijski potencijal krvi također se povećava zbog činjenice da se razina antitrombina III smanjuje, protein C se povećava uglavnom u postporođajnom razdoblju, a protein S se smanjuje tijekom trudnoće i značajno smanjuje nakon poroda.

Tijekom trudnoće uočeno je smanjenje fibrinolize na kraju trudnoće i tijekom poroda. U ranom postporođajnom razdoblju aktivnost fibrinolize vraća se u normalu. U literaturi postoje kontradiktorni podaci o prisutnosti FDP-a u krvotoku. Prema rezultatima studije, uočeno je blago povećanje FDP-a u posljednjim mjesecima trudnoće. Prema podacima istraživanja, u nekompliciranoj trudnoći povećanje sadržaja produkata razgradnje ne otkriva se do početka poroda. Prema J. Randu i sur. (1991.), razina nekih fragmenata produkata razgradnje fibrina povećava se od 16. tjedna trudnoće i doseže plato u 36-40. tjednu. Međutim, značajno povećanje FDP-a tijekom trudnoće najvjerojatnije je odraz fibrinolitičkog procesa zbog aktivacije intravaskularne koagulacije.

Promjene u hemostazi kod trudnica s antifosfolipidnim sindromom

Parametri hemostaznog sustava u trudnica s antifosfolipidnim sindromom značajno se razlikuju od onih u žena s fiziološkom trudnoćom. Od trenutka početka trudnoće, većina pacijentica ima promjene u hemostazi trombocita. Agregacija trombocita stimulacijom ADP-a je 55-33% veća nego u fiziološkoj trudnoći. Tendencija povećanja agregacije i dalje postoji na pozadini antitrombocitne terapije.

Agregacija trombocita pod utjecajem kolagena je 1,8 puta veća nego u fiziološkom tijeku trudnoće. Agregacija trombocita pod utjecajem adrenalina je 39% veća nego u kontrolnoj skupini. Ako se ovi pokazatelji ne mogu smanjiti pod utjecajem terapije, takva perzistentna hiperaktivnost trombocita osnova je za povećanje doze antitrombocitnih sredstava ili propisivanje dodatnih antitrombocitnih sredstava. Pokazatelji agregacije ristomicina ostaju unutar normalnog raspona u prosjeku u prvom tromjesečju. Studije su pokazale da od ranih faza trudnoće pacijentice s APS-om imaju povećan odgovor trombocita na učinke bioloških induktora, identificiran uglavnom u testovima funkcionalne aktivnosti trombocita, poput agregacije pod utjecajem ADP 1x10³ ^M i 1x10⁶ ^M, arahidonske kiseline.

Prilikom procjene kvalitativnih karakteristika prema vrstama agregatograma, niti jedno opažanje nije pokazalo dezagregaciju (reverzibilnu agregaciju) pod utjecajem čak ni slabih podražaja ADP-a 1 x 10 ⁷ M. To se vidi po promjeni profila krivulja prema tzv. „atipičnim“ hiperfunkcionalnim agregatogramima.

Parametri hemostaze u plazmi u prvom tromjesečju trudnoće također su se promijenili u usporedbi s kontrolom: zabilježeno je značajno ubrzanje AVR-a, parametar r+k je skraćen na tromboelastogramu, a parametar strukturnih svojstava fibrinskog ugruška - ITP - bio je značajno viši.

Dakle, kod trudnica s APS-om, umjerena hiperkoagulacija u plazmatskoj vezi hemostaze opaža se već u prvom tromjesečju, razvijajući se ranije od hiperkoagulacije povezane s prilagodbom hemostaze tijekom fiziološki tekuće trudnoće. Ove promjene, koje određuju hiperaktivnost hemostaze u cjelini u prvom tromjesečju trudnoće, ne smatraju se patološkom aktivacijom intravaskularnog stvaranja tromba, budući da smo izuzetno rijetko uočili pojavu DIC markera - produkata razgradnje fibrina i fibrinogena (FDP) u ovoj fazi trudnoće. Sadržaj FDP-a u prvom tromjesečju nije prelazio 2x10 g/l. To je bila osnova za procjenu hiperaktivnosti trombocitne i plazma veze hemostaze kao hiperkoagulacije koja ne odgovara gestacijskoj dobi i pozadini za razvoj DIC-a.

U drugom tromjesečju trudnoće, unatoč terapiji, uočene su promjene u plazmatskoj vezi hemostaze. Utvrđeno je da je APTT bio 10% kraći, a AVR 5% kraći nego u fiziološkoj trudnoći. Ovi podaci ukazuju na povećanu hiperkoagulaciju. Ista tendencija uočena je i u tromboelastogramu: kronometrijski indeksi koagulacije r+k, Ma parametri i vrijednosti ITP bili su viši nego u fiziološkoj trudnoći.

U vezi s hemostazom trombocita uočava se statistički značajan porast agregacije i porast hiperfunkcionalnih tipova krivulja pri izlaganju slabim stimulansima, što ukazuje na perzistentnu hiperaktivnost trombocita kod trudnica s APS-om, otpornih na terapiju.

U trećem tromjesečju trudnoće uočena je ista tendencija povećanja fenomena hiperkoagulacije, unatoč terapiji. Pokazatelji koncentracije fibrinogena, AVR i APTT, ukazuju na razvoj hiperkoagulacije. Iako zbog veće kontrole hemostasiograma, terapijske mjere uspijevaju održati hiperkoagulaciju u granicama bliskim fiziološkim parametrima.

S obzirom na to da glavne, prirodne inhibitore zgrušavanja krvi sintetizira vaskularna stijenka, uključujući i placentalne žile, od velikog je interesa procijeniti ukupnu aktivnost inhibitora aktivatora plazminogena (PAI) kako trudnoća napreduje kod žena s antifosfolipidnim sindromom. Određivanje sadržaja PAI tijekom trudnoće pokazalo je da trudnice s antifosfolipidnim sindromom nemaju povećanje blokirajućeg učinka PAI 1 i placentalnog PAI 2.

Maksimalni porast inhibitora aktivatora plazminogena u pojedinačnim opažanjima bio je 9,2-9,7 U/ml (normalno je ovaj pokazatelj 0,3-3,5 U/ml) na pozadini prilično visoke aktivnosti i sadržaja plazminogena - glavnog fibrinolitičkog supstrata (112-115% i 15,3-16,3 g/l, s normom od 75-150% i 8 g/l). Rani znakovi patološke aktivnosti hemostaznog sustava (trombinemija) u prvom tromjesečju razinom neaktivnog antitrombinskog III kompleksa (TAT) zabilježeni su samo u izoliranim opažanjima, što potvrđuje stvarno intravaskularno stvaranje prokoagulantne aktivnosti.

Studije komponenti antikoagulantnih mehanizama hemostaznog sustava otkrile su veliku varijabilnost u sadržaju proteina C (PrC); u većini opažanja smanjenje njegove razine ne ovisi o gestacijskoj dobi. Maksimalna aktivnost PrC nije prelazila 97%, u većini opažanja - 53-78% (normalno 70-140%).

Individualna analiza sadržaja inhibitora aktivatora plazminogena u drugom tromjesečju trudnoće otkrila je nagli porast inhibitora aktivatora plazminogena na 75 U/ml samo u 1 slučaju, dok je postojala kombinacija porasta inhibitora aktivatora plazminogena s teškom patologijom AT III, aktivnost 45,5%, koncentracija 0,423 g/l. U svim ostalim opažanjima, sadržaj inhibitora aktivatora plazminogena varirao je od 0,6-12,7 U/ml, u prosjeku 4,7±0,08 U/ml. Nadalje, u trećem tromjesečju, sadržaj inhibitora aktivatora plazminogena također je ostao nizak, fluktuacije su bile od 0,8 do 10,7 U/ml, u prosjeku 3,2±0,04 U/ml, samo u jednom opažanju - 16,6 U/ml. S obzirom na to da obično nagli porast sadržaja inhibitora aktivatora plazminogena potiče smanjenje fibrinolitičke aktivnosti i lokalno stvaranje tromba (zbog supresije reparativne fibrinolize), činjenice koje smo naveli mogu se smatrati odsutnošću endotelne reakcije kod trudnica s APS-om usmjerene na sintezu endotelne komponente PAI 1 koju sintetizira endotel vaskularne stijenke, a što je još važnije, odsutnošću sustava placentne komponente PAI 2 koju proizvode žile posteljice. Moguće objašnjenje za čimbenike koje smo naveli može biti kršenje funkcije endotelnih stanica i, prije svega, placentnih žila kod trudnica s antifosfolipidnim sindromom, vjerojatno zbog fiksacije kompleksa antigen-antitijelo na endotel.

Važno je napomenuti da postoji značajno smanjenje aktivnosti PRS-a u drugom tromjesečju trudnoće, 29% niže nego u kontrolnoj skupini.

Evaluacija fibrinolitičkog sustava pokazala je sljedeće rezultate: aktivnost plazminogena u većini opažanja bila je visoka u prvom tromjesečju 102±6,4% i koncentracija 15,7±0,0 g/l; u drugom tromjesečju aktivnost plazminogena bila je podložna još većim fluktuacijama od 112 do 277% i koncentracija od 11,7 g/l do 25,3 g/l, u prosjeku 136,8±11,2% koncentracija 14,5±0,11 g/l. U trećem tromjesečju slična stanja su se zadržala: aktivnost plazminogena fluktuirala je od 104 do 234% (normalna 126,8±9,9%) koncentracija od 10,8 do 16,3 g/l, u prosjeku 14,5±0,11 g/l. Dakle, fibrinolitički potencijal u trudnica s antifosfolipidnim sindromom je prilično visok.

Nasuprot tome, sadržaj glavnog inhibitora fibrinolize, alfa2-makroglobulina (alfa 2Mg), bio je prilično visok u prvom tromjesečju trudnoće, fluktuirajući od 3,2 do 6,2 g/l (normalno 2,4 g/l), u prosjeku 3,36±0,08 g/l; u drugom tromjesečju, od 2,9 do 6,2 g/l, u prosjeku 3,82±0,14 g/l.

Slični podaci dobiveni su i u vezi s sadržajem alfa1-antitripsina (alfa1AT), koji se u svim tromjesečjima trudnoće kretao od 2,0 do 7,9 g/l. Budući da su CL-Mg i a1-AT puferski inhibitori odgođenog i neizravnog djelovanja, njihov učinak na aktivaciju fibrinolitičkog sustava, čak i u uvjetima visokog sadržaja plazminogena, očitovao se smanjenjem fibrinolitičkog potencijala u trudnica s antifosfolipidnim sindromom, slično kao i u fiziološkom tijeku trudnoće.

Navedene značajke hemostaznog sustava naglašavaju veliku važnost kontrolnih studija hemostaze tijekom trudnoće za optimizaciju antitrombotske terapije i sprječavanje jatrogenih komplikacija.

Studija hemostaznog sustava prije poroda pokazala je da hemostatski potencijal ostaje netaknut i, unatoč antitrombocitnoj terapiji, tendencija prema hiperfunkciji trombocita i dalje postoji.

S obzirom na to da pacijentice s antifosfolipidnim sindromom primaju antitrombotske lijekove tijekom trudnoće, a nakon poroda postoji visok rizik od tromboembolijskih komplikacija svojstvenih pacijenticama s antifosfolipidnim sindromom, proučavanje hemostaze u postporođajnom razdoblju izuzetno je relevantno.

Podcjenjivanje hemostaziograma, prekid terapije odmah nakon poroda može dovesti do brzog razvoja hiperkoagulacije i tromboembolijskih komplikacija. Studije su pokazale da nakon poroda potencijal koagulacije krvi ostaje visok, čak i u onim promatranjima gdje su pacijentice primale terapiju heparinom. Preporučljivo je provesti studije hemostaznog sustava 1., 3. i 5. dana nakon poroda. Umjerena hiperkoagulacija zabilježena je kod 49% rodilja, a 51% rodilja pokazalo je aktivaciju hemostaznog sustava - povećanje hiperkoagulacije i pojavu PDF-a.

Kongenitalni defekti hemostaze

Trenutno se velika pozornost posvećuje genetski određenim oblicima trombofilije, koji su, poput antifosfolipidnog sindroma, praćeni tromboembolijskim komplikacijama tijekom trudnoće i dovode do gubitka trudnoće u bilo kojoj fazi. Glavni uzroci nasljedne trombofilije su: nedostatak antitrombina, proteina C i S, heparinskog kofaktora H, nedostatak faktora XII, dis- i hipoplazminogenemija, disfibrinogenemija, nedostatak aktivatora tkivnog plazminogena, Leidenska mutacija gena faktora koagulacije krvi V.

Uz ove poremećaje, posljednjih godina hiperhomocisteinemija je klasificirana kao nasljedno trombofilno stanje - stanje u kojem, zbog nasljednog defekta enzima metilentetrahidrofolat reduktaze, postoji rizik od razvoja venskih i arterijskih tromboza i, s tim u vezi, gubitka trudnoće s mogućim ranim razvojem eklampsije. Treba napomenuti da je u jednoj od najnovijih publikacija navedeno da je hiperhomocisteinemija otkrivena kod 11% europske populacije. Za razliku od drugih nasljednih defekata hemostaze, ovu patologiju karakteriziraju rani gubici trudnoće već u prvom tromjesečju. Kod hiperhomocisteinemije, folna kiselina je vrlo učinkovita prevencija tromboze.

Kada se identificiraju trudnice s nasljednom trombofilijom, potrebna je vrlo pažljiva procjena obiteljske anamneze. Ako postoji anamneza tromboembolijskih komplikacija kod bliskih srodnika u mladoj dobi, tijekom trudnoće, pri korištenju hormonske terapije, uključujući oralne kontraceptive, potrebno je pregledati nasljedne defekte hemostaze, koji nose izuzetno visok rizik od tromboembolijskih komplikacija.

Antitrombin inaktivira trombin, faktore IXa, Xa, XIa i XPa. Nedostatak alfa1-antitrombina je visoko trombogen i odgovoran je za do 50% slučajeva tromboze tijekom trudnoće. Zbog heterogenosti poremećaja, incidencija ovog defekta varira od 1:600 do 1:5000.

Protein C inaktivira faktore Va i VIIIa. Protein S djeluje kao kofaktor proteina C, pojačavajući njegovo djelovanje. Nedostatak proteina C i S javlja se s učestalošću 1:500. Protein C tijekom trudnoće ostaje praktički nepromijenjen, protein S se smanjuje u drugoj polovici trudnoće i vraća se u normalu ubrzo nakon poroda. Stoga, ako se protein S određuje tijekom trudnoće, mogu se dobiti lažno pozitivni rezultati.

Posljednjih godina objavljeno je mnogo publikacija o trombofiliji zbog mutacije gena V faktora, takozvane Leidenske mutacije. Kao rezultat ove mutacije, protein C ne utječe na V faktor, što dovodi do trombofilije. Ova patologija se nalazi u 9% europske populacije. Ovu mutaciju potrebno je potvrditi DNK testiranjem na V Leiden faktor. Učestalost pojave Leidenske mutacije značajno varira. Dakle, prema švedskim istraživačima, učestalost pojave ovog defekta hemostaze među trudnicama s trombozom bila je od 46 do 60%, dok je u Engleskoj - samo 14%, a u Škotskoj - 8%.