Oksitocin, oksitocinski receptori i učinkovitost uzbuđivanja i stimulacije porođaja

Glavno biološko djelovanje oksitocina kod sisavaca, i in vivo i in vitro, jest stimuliranje kontrakcije mišića maternice i mioepitelnih stanica koje okružuju alveole mliječne žlijezde. Čak i prije nego što je obilježeni oksitocin postao dostupan, utvrđeno je da je brzina izlučivanja egzogenog oksitocina značajno veća kod ženki štakora koje doje nego kod štakora koje ne doje, a distribucija ^eH -oksitocina u tkivu kod negravidnih štakora pokazala je da maternica pokazuje relativno visok afinitet za oksitocin. Specifična mjesta vezanja oksitocina utvrđena su u maternici, mliječnoj žlijezdi i drugim ciljnim organima ovog hormona. Dakle, mjesta vezanja sastavni su dio sustava oksitocin-receptora maternice i mliječne žlijezde.

Smatra se da se gotovo ništa ne zna o kemijskoj prirodi oksitocinskog receptora. Pretpostavlja se da oksitocin djeluje na plazma membrane, budući da ovaj hormon mijenja elektrofiziološki status miometrija i mliječnih kanala.

Prilikom proučavanja učinka estrogena na oksitocinske receptore u maternici, pokazano je da estrogeni uzrokuju povećanje spontanih kontrakcija maternice i uterotoničnu aktivnost oksitocina. Osjetljivost maternice na djelovanje oksitocina postaje maksimalna s povećanjem koncentracije endogenih estrogena i u fazi proestrusa i estrusa, što je vjerojatno posljedica povećanja broja mjesta oksitocinskih receptora u maternici.

Ženina maternica reagira na oksitocin tijekom cijele trudnoće. Osjetljivost maternice na ovaj hormon povećava se kako trudnoća napreduje, dosežući maksimum neposredno prije ili tijekom poroda. To može biti zbog povećanja estrogena u krvi tijekom trudnoće, a signal za početak poroda nije sam porast oksitocina u krvi, već sposobnost maternice da reagira na taj porast.

Ciklički AMP i kalcij očito igraju ulogu u mehanizmima djelovanja oksitocina. Oksitocin može povećati opskrbu izvanstaničnim Ca2 ⁺ i stimulirati oslobađanje ovog iona iz unutarstaničnih depoa.

Čini se da je izvor opskrbe Ca2 ⁺ određen elektrokemijskim stanjem maternice. Na primjer, čini se da izvanstanični Ca2 ⁺ stimulira kontrakciju depolariziranog miometrija, dok unutarstanični Ca2 ⁺ stimulira kontrakciju polariziranog miometrija. Precizni mehanizmi djelovanja oksitocina tek trebaju biti utvrđeni.

U tom smislu, zanimljiva je razina egzogenog oksitocina u krvi. Fuchs i sur. usporedili su razine oksitocina u spontanom i oksitocinom induciranom porođaju. Razine oksitocina u krvnoj plazmi nisu se razlikovale u obje skupine pri dilataciji otvora maternice od 2 cm i 4 cm. Počevši od dilatacije otvora maternice od 4-6 cm, 7-9 cm i 10 cm, zabilježen je statistički značajan porast koncentracije oksitocina u krvnoj plazmi i u spontanom i u oksitocinom induciranom porođaju s učestalošću infuzije od 4-6, 7-9 i 10-16 milijedinica/min (mU/min). Amico i sur. (1984.) proučavali su razinu oksitocina u krvnoj plazmi 11 žena u porodu sa slabim porođajem. Bazalna razina oksitocina fluktuirala je u rasponu od 0,4-5,94 pg/ml. Ovim rodiljama primijenjen je sintetski oksitocin s postupnim povećanjem učestalosti infuzije za 1 milijedinicu/min, pri čemu je konstantna razina oksitocina u krvnoj plazmi postignuta nakon 40 minuta. Utvrđen je linearni odnos između doze infuziranog oksitocina i prosječne razine oksitocina u krvnoj plazmi u odgovarajućim jedinicama.

Uz određivanje razine oksitocina u krvnoj plazmi, važna je točka određivanje osjetljivosti maternice na oksitocin. Potonji značajno varira kod različitih pacijentica, a osjetljivost maternice na oksitocin postupno se povećava prema kraju trudnoće, dosežući maksimum u donošenoj trudnoći i nastavlja rasti čak i tijekom poroda. Dakle, čak i uz relativno konstantnu razinu oksitocina u krvnoj plazmi, aktivnost maternice se povećava u dinamici trudnoće.

Dugo se vjerovalo da oksitocinaza u majčinoj krvi sprječava da cirkulirajući oksitocin dosegne graničnu razinu tijekom trudnoće. Međutim, ta hipoteza nije potvrđena. CN Smyth u Londonu razvio je oksitocinski test i pokazao da se maksimalna osjetljivost maternice na oksitocin postiže na dan poroda, što je bilo paralelno sa sazrijevanjem cerviksa, iako nije poznato postoji li veza između osjetljivosti maternice i sazrijevanja cerviksa.

Utvrđena je veza između razine steroida u krvi i osjetljivosti maternice na oksitocin. Tako se povećavaju kortizol, estradiol i dehidroepiandrosteron sulfat, a progesteron smanjuje osjetljivost maternice na oksitocin. Pokazalo se da su steroidni hormoni, posebno estrogeni, sposobni promijeniti metabolizam stanica, propusnost membrane, aktivnost enzima, utjecati na genetski aparat ciljnih stanica i utjecati na lipidnu peroksidaciju, budući da su antihipoksanti. Biotransformacija steroidnih hormona estrogene serije u eritrocitima moguća je reakcijom peroksidaze.

Oksitocinski receptori. Maternica nekih životinjskih vrsta (štakori, zečevi) i ljudi sadrži oksitocinske receptore. Unatoč činjenici da je oksitocin najsnažniji i specifični uterotropni agens, sudjelovanje oksitocina u aktiviranju maternice kod ljudi tijekom poroda dugo je bilo upitno, budući da mnogi istraživači nisu uspjeli otkriti porast razine oksitocina u krvi žena u porodu.

Značajno povećanje broja oksitocinskih receptora u miometriju može rezultirati aktivacijom maternice bez promjene razine oksitocina u plazmi. Na početku poroda, koncentracija oksitocinskih receptora je značajno veća nego bez poroda. Počevši od dilatacije otvora maternice za 7 cm ili više, kao i u odsutnosti učinka indukcije poroda, pronađena je niska koncentracija oksitocinskih receptora. Najniža koncentracija oksitocinskih receptora pronađena je na početku druge faze poroda. Zanimljivo je primijetiti da se koncentracije oksitocinskih receptora u fundusu, tijelu i donjem segmentu maternice nisu razlikovale. Prevlaka ili donji dio donjeg segmenta maternice imao je značajno niže koncentracije oksitocinskih receptora, a cerviks još niže koncentracije. Utvrđeni izraziti gradijent u koncentraciji oksitocinskih receptora od fundusa do cerviksa pruža molekularnu osnovu za izravnu organizaciju kontraktilnih sila maternice. Relativna neaktivnost donjeg segmenta može se objasniti niskom koncentracijom oksitocinskih receptora. U decidualnom tkivu, oni su bili slični miometriju i po veličini i po raspodjeli. To je iznenađujuće, budući da decidua nije kontraktilno tkivo. Međutim, decidua je vrlo aktivna sinteza prostaglandina serije E2, F _2a, a utvrđeno je da oksitocin stimulira sintezu prostaglandina u decidui. Ovaj učinak, iako postoji malo dokaza, očito je još uvijek posredovan visokom koncentracijom oksitocinskih receptora.

Vjeruje se da je osjetljivost miometrija na oksitocin znatno povećana u prisutnosti malih količina prostaglandina te da su kontrakcije miometrija stimulirane oksitocinom popraćene oslobađanjem prostaglandina; taj učinak blokira inhibitor prostaglandin sintetaze indometacin. Odsutnost ovog mehanizma može objasniti neosjetljivost maternice na oksitocin tijekom trudnoće, a oslobađanje prostaglandina može objasniti visoku osjetljivost na oksitocin tijekom poroda. To također može objasniti značajno povećanje osjetljivosti na oksitocin koje se javlja kod puknuća plodovih ovoja, a popraćeno je lokalnim oslobađanjem prostaglandina.

Iako bi klinička upotreba oksitocina do sada trebala biti dobro shvaćena, potrebno je ponoviti nekoliko karakterističnih značajki jer se zaboravljaju u stalno promjenjivom okruženju opstetričke prakse.

Ljudska maternica je tijekom trudnoće vrlo neosjetljiva na oksitocin. Taj nedostatak osjetljivosti vjerojatno je posljedica prisutnosti intaktne posteljice, koja proizvodi velike količine progesterona, a može biti posljedica vrlo niske razine lokalne sinteze prostaglandina. Kao rezultat toga, oksitocin je beskoristan kao primarno sredstvo za izazivanje pobačaja ili za liječenje hidatidiformnog madeža ili propuštenog pobačaja. "Početni estrogen" nije koristan kod intrauterine fetalne smrti koja se javlja s intaktnim ovojnicama; oksitocin postaje učinkovit tek 3 do 4 tjedna nakon fetalne smrti, kada posteljica prestane funkcionirati, ili nakon amniotomije, koja aktivira lokalno oslobađanje prostaglandina. Slično tome, oksitocin je neučinkovit u "sazrijevanju" cerviksa prije nego što ovojnice puknu. S druge strane, oksitocin može biti učinkovit u pojačavanju djelovanja ergometrina, potičući kontrakcije maternice nakon pobačaja ili poroda. Proučavan je učinak oksitocina na metabolizam fosfoinozitida u kontrahirajućem dijelu izoliranog ljudskog miometrija i utvrđeno je da je taj učinak univerzalan i da se manifestira i izvan i tijekom trudnoće. Spontana kontraktilna aktivnost miometrija modulirana je fosfoinozitidnim sustavom.

Neomicin (0,5 mM), inhibitor metabolizma fosfoinozitida, smanjio je amplitudu spontanih i oksitocinom induciranih (10 IU/ml) kontrakcija. Međutim, povećanje koncentracije oksitocina (10 IU/ml) ponovno je uzrokovalo kontrakcije miometrijske trake. Za rad s trakama iz ne-gravidnog miometrija bila je potrebna veća koncentracija oksitocina (10 IU/ml). Neomicin (0,5 mM) nije utjecao na učinak aktivatora protein kinaze C. Glicerol je uzrokovao povećanje učestalosti kontrakcija, a forbol ester je izazvao produljenu toničku komponentu. Staurosporin, blokator protein kinaze C, smanjio je amplitudu i učestalost spontanih i oksitocinom induciranih kontrakcija miometrija. Otkriven je kompetitivni učinak staurosporina i forbol estera na protein kinazu C.

Povećanje unutarstanične razine Ca jedna je od posljedica hidrolize fosfoinozitida. Kada su kalcijevi kanali blokirani verapamilom (1 μM) i Ca ioni u otopini smanjeni, spontane i oksitocinom izazvane kontrakcije miometrija uvijek su bile potisnute. Ove eksperimentalne podatke potvrđuju i klinička opažanja anomalija u porodu kod prvorotkinja. Visoka učestalost anomalija u porodu utvrđena je kod prvorotkinja čija je somatska i opstetrička anamneza bila nekomplicirana, što ukazuje na promjene u mnogim vezama koje reguliraju kontraktilnost maternice. Razjašnjenje patogenetskih mehanizama razvoja anomalija u porodu kod prvorotkinja zahtijeva dubinska znanstvena istraživanja, uključujući hormonske, biokemijske i elektrofiziološke metode.

Proučavajući biomehaniku učinkovitih porođajnih kontrakcija, smatra da je vanjski rad na deformacijskoj rekonstrukciji vrata maternice u prvom porođajnom razdoblju sastavni derivat međuovisne interakcije niza funkcionalno-morfoloških i fizioloških fenomena:

• potpuno uklanjanje blokade "mirujuće hipertrofije" iz miocita uz aktivaciju njihove spontane kontraktilne aktivnosti;
• funkcionalna homogenost kontraktilnih jedinica miometrija, koje su u izravnoj mehaničkoj vezi jedna s drugom;
• optimalni stupanj otpornosti tkiva cerviksa na deformaciju;
• stvaranje dviju funkcionalno izoliranih hidrauličnih šupljina u maternici tijekom poroda;
• taloženje i izlučivanje krvi iz vaskularnih rezervoara maternice s promjenama intrakavitarnih volumena njezinih funkcionalnih dijelova.

Poznato je da se osjetljivost miometrija povećava u posljednjim danima trudnoće, a biokemijski ekvivalent tog povećanja osjetljivosti je povećanje broja oksitocinskih receptora u miometriju. Stoga se može pretpostaviti da je oksitocin uključen u procese odgovorne za razvoj porođaja, s naglim porastom oksitocinskih receptora u miometriju i decidui koji se opaža neposredno prije kraja trudnoće. Korištenjem posebno razvijene tehnike vrlo tankih traka ljudskog miometrija s presjekom od 2,2 - 10³ ^mm²i 6,1 - 10⁻³ ^mm², ^utvrđeno je da je maksimalna amplituda kontrakcija uzrokovanih oksitocinom bila najveća u usporedbi s prostaglandinom F2a _i nešto manja od one uzrokovane prostaglandinom E2.

Brojne suvremene eksperimentalne studije pokazale su da je fiziološki značaj aktivnosti maternice u ranim fazama nepoznat. Tako je u ranim fazama trudnoće utvrđena visoka koncentracija oksitocina u krvnoj plazmi ovaca, što ne dovodi do povećanja aktivnosti miometrija. To se može objasniti niskom razinom oksitocinskih receptora u miometriju u tim fazama. Oni stimuliraju kontrakcije maternice kod ovaca i prvenstveno su važni u procesu poroda, dok oksitocinski receptori u endometriju ovaca posreduju humoralni odgovor - oslobađanje prostaglandina _F2a.

Koncentracija oksitocinskih receptora ostaje niska tijekom cijele trudnoće i naglo se povećava nekoliko sati prije poroda, ostaje na maksimalnoj razini tijekom poroda, a zatim se smanjuje na razinu prije poroda 1-2 dana nakon poroda. Također je pronađena pozitivna korelacija između koncentracije oksitocinskih receptora i aktivnosti maternice mjerene u Montevideo jedinicama. Dakle, osjetljivost maternice na oksitocin regulirana je koncentracijom oksitocinskih receptora. Osim toga, ljudska maternica je relativno neosjetljiva na oksitocin u ranoj trudnoći, ali postaje vrlo osjetljiva na njega neposredno prije poroda. Za izazivanje kontrakcija maternice u 7. tjednu trudnoće u usporedbi s trudnoćom u terminu potrebno je 50-100 puta veće povećanje doze oksitocina.

U skladu s promjenama osjetljivosti miometrija na oksitocin, koncentracija oksitocinskih receptora bila je niska u ne-gravidnoj maternici, zatim je zabilježen porast njihove koncentracije u 13-17 tjednu trudnoće, a potom 10-struki porast u 28-36 tjednu trudnoće. Neposredno prije poroda, razina oksitocinskih receptora dodatno se povećava za 40%. U ranim fazama trudnoće dolazi do samo 2-strukog povećanja njihove koncentracije, a tijekom poroda broj oksitocinskih receptora u miometriju povećava se ISO puta u usporedbi s onim kod ne-gravidnih žena.

Važno je napomenuti da je koncentracija oksitocinskih receptora bila značajno niža kod onih trudnica kod kojih je indukcija poroda oksitocinom bila neučinkovita, kao i kod trudnoća porođaja nakon termina.

Kardiovaskularne nuspojave oksitocina su minimalne kada se daje intravenozno u velikim dozama. Međutim, intoksikacija vodom i encefalopatija se i dalje javljaju zbog neprepoznavanja da oksitocin ima antidiuretski učinak kada se daje u velikim dozama te da je pri upotrebi potrebna stroga kontrola unosa tekućine i ravnoteže elektrolita. Intoksikaciju vodom karakteriziraju mučnina, povraćanje, anoreksija, debljanje i letargija. Sada je općeprihvaćeno da su intramuskularni, nazalni i oralni putevi primjene oksitocina neprihvatljivi tijekom poroda i povezani su s određenim rizikom od rupture maternice. Činjenica da prostaglandini uvelike povećavaju osjetljivost maternice na oksitocin još uvijek nije u potpunosti shvaćena u opstetričkoj praksi, a slučajevi rupture maternice uočeni su kod žena koje su primale pune doze oksitocina nakon što su prostaglandini primijenjeni kako bi se ubrzalo sazrijevanje i dilatacija cerviksa.

Vrlo velik broj analoga oksitocina je sintetiziran i testiran u eksperimentima. Niti jedan od njih nije pokazao jasne prednosti u odnosu na oksitocin u kliničkoj praksi.

Kontraindikacije za primjenu uterotoničkih lijekova su:

• nesklad između veličine fetusa i majčine zdjelice (anatomski i klinički uska zdjelica);
• prisutnost ožiljka na maternici nakon prethodnih operacija (carski rez, enukleacija miomatoznih čvorova, metroplastika itd.);
• umor majke tijekom poroda;
• nepravilni položaji i prezentacije fetusa;
• intrauterini fetalni stres;
• potpuna placenta previa;
• odvajanje normalno i nisko postavljene posteljice;
• prisutnost vaginalne stenoze, ožiljka nakon zacijeljene rupture međice trećeg stupnja i drugih ožiljnih promjena u mekom porođajnom kanalu;
• cervikalna distopija, atrezija i ožiljne promjene;
• alergijska intolerancija na oksitotičke agense.

Primjena oksitocina treba započeti s 0,5-1,0 mIU/min, a ako se pažljivom procjenom ne otkriju znakovi hiperstimulacije ili prijetećeg stanja fetusa, tada se doza lijeka može periodično povećavati za 0,5 mIU/min s pauzom od 20-30 minuta. Kod većine žena u porodu učinak se opaža kod doza oksitocina koje ne prelaze 8 mIU/min.