Liječenje trudnoće s antifosfolipidnim sindromom

Tijekom prvog tromjesečja, najvažnijeg razdoblja za autoimunu patologiju, hemostaza se prati svaka 2 tjedna. Od 2. dana nakon ovulacije u ciklusu začeća, pacijentica prima 1 t (5 mg) prednizolona ili metipre-alfa. Vitamini za trudnice ili metabolički kompleksi, folna kiselina i, ako je potrebno, dodaju se antitrombocitni lijekovi i/ili antikoagulanti. Od antitrombocitnih lijekova poželjno je u prvom tromjesečju koristiti curantil N u dozi od 25 mg 3 puta dnevno. Ako se pojave znakovi hiperkoagulacije ili RKMF-a, liječenju se dodaje heparin u dozi od 5 000 IU 3 puta potkožno ili LMWH (fraksiparin) 0,3 ml potkožno jednom dnevno ili fragmin 0,2 ml (2 500 IU) 2 puta potkožno dok se parametri hemostaze ne normaliziraju.

Alternativa antikoagulantnoj i antitrombocitnoj terapiji je primjena reopoliglucina 400,0 i 10 000 U heparina intravenozno kap po kap svaki drugi dan - 2-3 kapi. Ova terapijska opcija može se koristiti gotovo tijekom cijele trudnoće kako bi se izbjegla dugotrajna primjena kombinacije glukokortikoida i heparina.

Na temelju vlastitog bogatog iskustva i dobrih kliničkih rezultata u liječenju ove kategorije pacijenata, trebali bismo se osvrnuti na neka kontroverzna pitanja liječenja antifosfolipidnog sindroma tijekom trudnoće.

Monoterapija nefrakcioniranim heparinom ili čak u kombinaciji s aspirinom ne pruža takav terapijski uspjeh kakav se želi. Monoterapija s LMWH (fraksiparin, fragmin) je poželjnija od heparina. Prema Shehota H. i sur. (2001.), gdje je glavna vrsta terapije za antifosfolipidni sindrom aspirin i LMWH, incidencija preeklampsije je 18%, intrauterinog zastoja u rastu 31%, a prijevremenog poroda 43%, perinatalna smrtnost 7%.

Prema istraživačkim podacima, učestalost komplikacija za fetus s različitim režimima antikoagulantne terapije je različita. Tako je, pri primjeni varfarina sa ili bez heparina, gubitak trudnoće bio 33,6%, fetalni defekti 6,4%; heparin tijekom cijele trudnoće od 6 tjedana - nisu otkriveni razvojni defekti, učestalost gubitka trudnoće bila je 26,5%.

Još jedno diskutabilno pitanje je primjena imunoglobulina u liječenju trudnica s antifosfolipidnim sindromom. Sve pacijentice s antifosfolipidnim sindromom imaju kroničnu virusnu infekciju. Zbog osobitosti tijeka trudnoće, primjena glukokortikoida čak i u minimalnim dozama može reaktivirati virusnu infekciju. Stoga se tijekom trudnoće preporučuje provođenje 3 ciklusa preventivne terapije, koja se sastoji od intravenske primjene imunoglobulina u dozi od 25 ml (1,25 g) svaki drugi dan ukupno 3 doze, uz istovremeno propisivanje čepića s Viferonom. Male doze imunoglobulina ne potiskuju vlastitu proizvodnju imunoglobulina u tijelu, već stimuliraju obrambene snage tijela.

Ponovna primjena imunoglobulina provodi se u 24. tjednu trudnoće i prije poroda. Ovo je jedna strana problema - uvođenje imunoglobulina kako bi se spriječila aktivacija virusne infekcije.

Postoji i druga strana, upotreba velikih doza imunoglobulina za suzbijanje proizvodnje autoantitijela.

Postoje dokazi da velike doze imunoglobulina potiskuju proizvodnju autoantitijela te se ova metoda može koristiti umjesto terapije glukokortikoidima. Postoji cijeli niz radova o učinkovitosti korištenja imunoglobulina. Dakle, prema istraživačkim podacima, kombinacija korištenja malih doza aspirina, heparina i intravenske primjene imunoglobulina u dozi od 1 g / 1 kg težine tijekom 2 dana svakog mjeseca trudnoće do 36 tjedana, dala je vrlo dobre rezultate - sve pacijentice uspješno su završile trudnoću. Uvođenje imunoglobulina započelo je prije 12 tjedana trudnoće, a te su skupine uključivale pacijentice koje su u prethodnim trudnoćama imale istu terapiju bez imunoglobulina, koja je završila nepovoljno za fetus. Međutim, postoji mnogo protivnika terapije imunoglobulinima, a njihove glavne odredbe su da:

• Imunoglobulin je vrlo skup lijek, potrebno je koristiti velike doze, a trošak liječenja kreće se od 7.000 do 14.000 američkih dolara;
• postoji mogućnost prijenosa nekih virusa ako imunoglobulin nije pravilno pripremljen;
• postoje komplikacije od primjene imunoglobulina u obliku glavobolje, mučnine, hipotenzije;
• Primjena imunoglobulina ne poboljšava značajno ishod liječenja heparinom i aspirinom.

Unatoč prigovorima, interes za terapiju imunoglobulinima izuzetno je velik. Samo pretjerano visoka cijena ovog lijeka za naše pacijente i nemogućnost korištenja domaćeg imunoglobulina u velikim dozama zbog mogućih anafilaktičkih komplikacija ograničavaju upotrebu ove izuzetno učinkovite metode terapije. Prilikom primjene imunoglobulina mogu se javiti komplikacije u obliku alergijskih reakcija, glavobolja, a često i blažih simptoma akutne respiratorne bolesti. Kako bi se spriječile te komplikacije, potrebno je analizirati ukupne razine imunoglobulina u krvi klase IgG, IgM i IgA. Kod niske razine IgA, opasno je davati imunoglobuline zbog mogućih anafilaktičkih reakcija. Moguće je preporučiti primjenu antihistaminika prije i nakon primjene imunoglobulina, propisati puno tekućine, čaja, kave, sokova i antipiretika za akutne respiratorne infekcije. U pravilu, sve komplikacije nestaju za dan ili dva. Sastavni dio liječenja trudnoće kod pacijentica s antifosfolipidnim sindromom je prevencija placentalne insuficijencije.

Stanje fetoplacentalnog sustava kod antifosfolipidnog sindroma

Patogeno djelovanje antifosfolipidnih antitijela povezano je s trombozom u žilama posteljice s nastankom infarkta u posteljici i oštećenom mikrocirkulacijom krvi. Posljedica ovih poremećaja je razvoj placentalne insuficijencije. Prema ultrazvučnom pregledu, placentalna insuficijencija dijagnosticira se kada se pojave znakovi fetalne hipotrofije. Međutim, pažljivim pregledom posteljice možemo utvrditi prisutnost infarkta, cista, stanjivanja, smanjenja posteljice, placentitisa i drugih promjena koje ukazuju na kršenje normalnog funkcioniranja posteljice. Podaci kardiotokografije također su informativni u procjeni stanja fetusa kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom. U 70% trudnica, unatoč terapiji, otkriva se jedan ili drugi stupanj kronične fetalne hipoksije. Međutim, CTG podaci su informativni tek nakon 34 tjedna trudnoće. Ultrazvučni dopler fetoplacentalnog protoka krvi ima veliku prognostičku vrijednost u procjeni stanja fetusa. Ultrazvučni dopler u različitim bazenima fetoplacentalnog sustava vrijedna je dijagnostička metoda za procjenu stanja fetusa, može poslužiti kao kriterij učinkovitosti terapije i biti jedan od pokazatelja koji određuju vrijeme i metode poroda. Studija se provodi od 16-20 tjedana s intervalima od 3-4 tjedna prije poroda. Ako se pokazatelji hemostasiograma pogoršaju, dopler se izvodi tjedno kako bi se procijenila učinkovitost terapije.

Provedene studije Doppler protoka krvi u pupčanoj arteriji u dinamici u slučaju pobačaja pokazale su da su "nulti" i "negativni" protok krvi u bilo kojoj gestacijskoj dobi izuzetno nepovoljni znakovi u procjeni stanja fetusa, terapija ne daje učinak, što odgovara podacima iz literature. U takvim slučajevima, ako gestacijska dob dopušta, potreban je hitan porod. Nesklad između pokazatelja protoka krvi i gestacijske dobi (i "napredovanje" i "zaostajanje") također su nepovoljni znakovi koji zahtijevaju intenzivniju terapiju za normalizaciju protoka krvi, poboljšanje funkcije posteljice i suzbijanje kronične fetalne hipoksije. "Napredovanje" se smatra značajnim s razlikom od 8 tjedana ili više.

Dakle, Doppler ultrazvuk fetalno-placentnog protoka krvi, proveden tijekom dinamike trudnoće, omogućuje nam procjenu učinkovitosti terapije i točnije određivanje vremena poroda.

Prevenciju i liječenje placentalne insuficijencije u pacijentica s antifosfolipidnim sindromom treba provoditi od prvog tromjesečja trudnoće. Kompleks preventivnih mjera, uz antitrombocitnu i, ako je potrebno, antikoagulantnu terapiju, uključuje tečajeve metaboličke terapije, koji se redovito provode tijekom cijele trudnoće s dvotjednim pauzama.

Za liječenje placentalne insuficijencije u bolesnika s antifosfolipidnim sindromom preporučljivo je koristiti sredstva poput intravenske primjene aktovegina u dozi od 5 ml u 250,0 ml fiziološke otopine natrijevog klorida (tečaj - 5 kapalja svaki drugi dan), naizmjenično s instenonom u dozi od 2,0 ml u 200,0 ml fiziološke otopine natrijevog klorida, također 5 kapalja. Preporučljivo je koristiti essentiale-forte intravenozno kapanjem ili mlazom polako, ili u kapsulama, troksevazin intravenozno ili u kapsulama.

Liječenje placentalne insuficijencije treba provoditi pod kontrolom Doppler ultrazvuka fetalno-placentalnog protoka krvi, hemostaziograma kako bi se procijenila učinkovitost terapije, odabralo optimalno vrijeme poroda i izbjegle jatrogene komplikacije.

U slučaju placentalne insuficijencije i nedostatka učinka terapije lijekovima, preporučljivo je provesti plazmaferezu.

Ova taktika liječenja i terapija prije i tijekom trudnoće omogućuje nam da završimo trudnoću bez ozbiljnih komplikacija kod 95-96,7% žena s uobičajenim gubitkom trudnoće zbog antifosfolipidnog sindroma.

Dakle, kombinacija nekoliko lijekova s različitim učincima u minimalnoj, ali učinkovitoj dozi omogućuje bolji učinak uz manje jatrogenih komplikacija.

Posljednjih godina objavljena su izvješća o korištenju kapsula ribljeg ulja u liječenju pacijenata s antifosfolipidnim sindromom u dozi ekvivalentnoj 5,1 g eikozapentaenske kiseline (EPA) i dekosaheksaenske kiseline (DHA) u omjeru 1:1,5. EPA i DHA su nezasićene masne kiseline dobivene iz morskog planktona. Sposobne su kompetitivno suzbiti zasićenje i produljenje alfa lanca prekursora arahidonske kiseline - minoleata. Zbog svoje sposobnosti inhibicije stvaranja tromboksana A i agregacije trombocita, ove kiseline imaju antitrombotsko djelovanje.

Malo iskustva s njegovom primjenom ne dopušta nam da procijenimo preventivni značaj ove metode terapije.

Iznimno je važno kod liječenja pacijenata s antifosfolipidnim sindromom dobiti ne samo živo, već i zdravo dijete, budući da bez terapije gotovo 90% ili više trudnoća umire, a samo 10% se rodi živo. Stoga je važan aspekt procjena tijeka neonatalnog razdoblja djece kod majki s antifosfolipidnim sindromom. Kod majki s antifosfolipidnim sindromom, korištenjem suvremenih tehnologija liječenja i dijagnostike, 90,8% djece rađa se u terminu i nema teških poremećaja u funkcioniranju vitalnih organa i sustava. Odstupanja otkrivena tijekom ranog neonatalnog razdoblja procjenjuju se kao opterećenje mehanizama prilagodbe uzrokovano osobitostima intrauterinog razdoblja razvoja, što nam omogućuje da ovu djecu klasificiramo kao kategoriju visokog rizika za neuspjeh prilagodbe. Značajke endokrinog statusa u obliku hipokortizolemije pri rođenju (46%) i insuficijencije štitnjače (24%) prolazne su, u pravilu ne zahtijevaju hormonsku nadomjesnu terapiju i nestaju tijekom prvog mjeseca života. Promjene u imunološkom statusu, poput povećanja sadržaja T-limfocita (CD3+), T-pomoćnih stanica (CD4+), B-limfocita (CD19+) u krvi, udjela stanica koje eksprimiraju adhezijske molekule (CD11 p+), povećanja razine serumskog interferona sa smanjenom aktivnošću stanica koje proizvode interferon, kompenzacijske su i adaptivne prirode te ukazuju na napeto stanje imunološkog sustava tijekom rane neonatalne prilagodbe, što je u skladu s tendencijom razvoja infektivne i upalne patologije.

Kod novorođenčadi rođene od majki s antifosfolipidnim sindromom preporučljivo je provesti kontrolne studije za procjenu hipofizno-štitnjačno-nadbubrežnog sustava u kompliciranom tijeku ranog neonatalnog razdoblja prilagodbe radi pravovremene korektivne terapije. Promjene u imunološkom statusu otkrivene tijekom neonatalnog razdoblja omogućuju nam da preporučimo dispanzersko promatranje ove djece radi pravovremene prevencije zaraznih i upalnih bolesti.

Prevencija tromboembolijskih komplikacija nakon poroda

Postporođajno razdoblje je najopasnije za zdravlje rodilje s antifosfolipidnim sindromom, budući da se tromboembolijske komplikacije opažaju češće nego tijekom trudnoće. U našoj praksi imali smo sve slučajeve trombofilnih komplikacija u postporođajnom razdoblju.

Kako bi se spriječile tromboembolijske komplikacije, potrebno je nastaviti uzimati prednizolon dva tjedna u dozi od 5-10 mg. Hemostazni sustav procjenjuje se 3.-5. dana nakon poroda. U slučaju teške hiperkoagulacije preporučljivo je provesti kratki tečaj terapije heparinom u dozi od 10 tisuća ili 20 tisuća jedinica dnevno potkožno tijekom 10-12 dana (poželjni su fraksiparin, fragmin) i propisati aspirin u dozi od 100 mg tijekom mjesec dana.

Potrebno je majci preporučiti dijetu s ograničenjima u hrani koja povećava potencijal zgrušavanja krvi, te test hemostaze jednom svakih šest mjeseci.

Ako se pojave bolovi u zglobovima, vrućica, proteinurija i drugi simptomi autoimunih bolesti, preporučuje se pregled kod reumatologa, budući da subklinički autoimuni poremećaji često prethode manifestnim oblicima autoimunih bolesti.

"Katastrofalni" antifosfolipidni sindrom

Trenutno se, uz uobičajeni i sekundarni antifosfolipidni sindrom, razlikuju kliničke i serološke varijante antifosfolipidnog sindroma (Asherman RA, 1997).

• "Katastrofalni" antifosfolipidni sindrom.
• Drugi mikroangiopatski sindromi:
  • trombotička trombocitopenična purpura;
  • hemolitički uremijski sindrom;
  • HELLP sindrom (hemoliza, povišeni jetreni enzimi, trombocitopenija)
• Sindrom hipotrombinemije;
• Diseminirana intravaskularna koagulacija;
• Antifosfolipidni sindrom u kombinaciji s vaskulitisom.

„Katastrofalni“ antifosfolipidni sindrom – termin koji je predložio Asherman RA 1992. godine, ranije poznat kao „devastirajuća neinflamatorna vaskulopatija“ (Ingram S. i sur., 1987.), karakterizira razvoj višestrukog zatajenja organa zbog ponavljajućih tromboza u raznim organima tijekom kratkog vremenskog razdoblja.

Kombinacija ovog sindroma s razvojem DIC-a pogoršava prognozu. Geneza "katastrofalnog" antifosfolipidnog sindroma je složenija u usporedbi s onim što se događa kod antifosfolipidnog sindroma. Smatra se da u njegovom razvoju sudjeluju različiti stanični medijatori (citokini) odgovorni za "eksploziju" klinički manifestiranog upalnog odgovora s razvojem višestrukog zatajenja organa.