Hemoglobin djeluje kao prirodna antioksidativna obrana za mozak

Rad međunarodnog tima neuroznanstvenika objavljen je u časopisu Signal Transduction and Targeted Therapy, koji radikalno proširuje ulogu hemoglobina (Hb) u mozgu. Osim svoje klasične funkcije prijenosa kisika, hemoglobin u astrocitima i dopaminskim neuronima ponaša se kao pseudoperoksidaza - enzimu sličan "gasilac" vodikovog peroksida (H₂O₂), jednog od ključnih pokretača oksidativnog stresa. Istraživači su pokazali da pojačavanje ove latentne aktivnosti molekulom KDS12025 dramatično smanjuje razinu H₂O₂, slabi astrocitnu reaktivnost i ograničava neurodegeneraciju u modelima Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti i ALS-a, kao i kod starenja, pa čak i reumatoidnog artritisa. To ukazuje na novu metu lijeka: pojačavanje antioksidativne "samopomoći" mozga bez ometanja prijenosa kisika. Članak je objavljen 22. kolovoza 2025.

Pozadina studije

Hemoglobin se tradicionalno smatra "nosačem kisika" u eritrocitima, ali posljednjih godina pronađen je i u moždanim stanicama - posebno u astrocitima i dopaminergičkim neuronima. U tom kontekstu, oksidativni stres dobiva posebno značenje: vodikov peroksid (H₂O₂) igra dvostruku ulogu - kao univerzalni signalni "drugi glasnik" i, kada je u višku, kao toksični faktor koji oštećuje proteine, nukleinske kiseline i mitohondrije. Višak H₂O₂ i pridružene reaktivne vrste kisika uključeni su u patogenezu neurodegenerativnih bolesti (Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS), kao i u disfunkciju povezanu sa starenjem i niz upalnih stanja izvan središnjeg živčanog sustava. Stoga je logično tražiti "točkaste" pristupe redoks regulaciji koji ne remete fiziološku signalizaciju H₂O₂.

Ključni stanični akteri u mozgu su reaktivni astrociti, koji postaju izvor viška H₂O₂ (uključujući i putem puta monoaminooksidaze B) kod bolesti i starenja. Takva astrocitna disregulacija potiče astrocitozu, neuroinflamaciju i neuronsku smrt, održavajući začarani krug. Međutim, „široki“ antioksidansi često su neučinkoviti ili neselektivni: mogu se ponašati kao prooksidansi i pokazivati nestabilne kliničke rezultate. Stoga su potrebna rješenja usmjerena na specifične stanice i subcelularne odjeljke kako bi se ublažio patološki višak H₂O₂ uz očuvanje fiziološke redoks signalizacije.

U tom kontekstu, javlja se interes za neobičnu ulogu samog hemoglobina u mozgu. S jedne strane, njegova razgradnja i oslobađanje željeza/hema povećavaju oksidativni stres; s druge strane, nakupili su se dokazi da Hb ima pseudoperoksidaznu aktivnost, tj. da je sposoban razgraditi H₂O₂ i time ograničiti oštećenje. Međutim, učinkovitost ovog „samozaštitnog“ mehanizma u neuronskim i glijalnim stanicama obično je niska, a molekularni detalji dugo su ostali nejasni, što je ograničilo terapijsku upotrebu ovog puta.

Ideja koja je temelj trenutnog rada nije "preplaviti" mozak vanjskim antioksidansima, već poboljšati endogeni antioksidativni mikrostroj: povećati pseudoperoksidaznu funkciju hemoglobina točno tamo gdje je potrebna - u astrocitima i ranjivim neuronima. Takvo farmakološko podešavanje teoretski omogućuje smanjenje viška H₂O₂, uklanjanje reaktivnosti astrocita i prekid začaranog kruga neurodegeneracije bez ometanja glavne funkcije Hb - transporta plinova.

Ključni nalazi

Autori su pronašli hemoglobin ne samo u citoplazmi, već i u mitohondrijima i jezgrama hipokampalnih astrocita i supstanci nigra, kao i u dopaminskim neuronima. Normalno, ovaj Hb je sposoban razgraditi H₂O₂ i spriječiti oštećenja uzrokovana peroksidom. Ali tijekom neurodegeneracije i starenja, višak H₂O₂ "nokautira" astrocitni Hb, zatvarajući začarani krug oksidativnog stresa. Tim je sintetizirao malu molekulu KDS12025 koja prolazi kroz KMB, što pojačava aktivnost pseudoperoksidaze Hb za oko 100 puta i time obrće proces: H₂O₂ pada, astrocitoza se smiruje, razina Hb se normalizira, a neuroni dobivaju priliku za preživljavanje - dok prijenos kisika hemoglobinom nije pogođen.

Kako djeluje na kemijskoj i staničnoj razini

Početni trag došao je iz testova razgradnje H₂O₂: niz derivata s amino skupinom koja donira elektrone pojačao je aktivnost reakcije slične peroksidazi u kojoj Hb, H₂O₂ i molekula "pojačivača" tvore stabilan kompleks. Genetsko "utišavanje" Hb ukinulo je cijeli učinak KDS12025 i u kulturi i u životinjskim modelima - izravan dokaz da je Hb meta. Također je značajan nalaz "lokalizacije": obogaćivanje Hb u nukleolima astrocita može zaštititi jezgru od oksidativnog oštećenja - još jedan potencijalni sloj antioksidativne obrane za mozak.

Što su pokazali modeli bolesti

Rad kombinira biokemiju, stanične eksperimente i in vivo pristupe u nekoliko patologija gdje H₂O₂ i reaktivne vrste kisika igraju vodeću ulogu. U životinjskim modelima autori su primijetili:

• Neurodegeneracija (AD/PD): smanjen H₂O₂ u astrocitima, oslabljena astrocitoza i očuvanje neurona na pozadini aktivacije Hb pseudoperoksidaze KDS12025.
• ALS i starenje: Poboljšane motoričke sposobnosti, pa čak i produljeno preživljavanje kod teških ALS modela; blagotvorni učinci na starenje mozga.
• Izvan CNS-a: znakovi učinkovitosti kod reumatoidnog artritisa, što naglašava zajedničko djelovanje mehanizma oksidativnog stresa u različitim tkivima.
  Ključna točka: učinak se postiže bez narušavanja funkcije prijenosa plinova Hb - ranjivog mjesta za bilo kakvu "igru" s hemoglobinom.

Zašto pristup izgleda obećavajuće

Konvencionalni antioksidansi često "promašuju cilj": ili djeluju previše nespecifično ili daju nestabilne rezultate u kliničkim uvjetima. Ovdje je strategija drugačija - ne uhvatiti slobodne radikale svugdje i odjednom, već podesiti vlastiti antioksidativni mikrostroj stanice na pravom mjestu (astrocit) i u pravom kontekstu (višak H₂O₂), i to na način da se ne utječe na normalne signalne uloge peroksida. Ovo je precizna intervencija u redoks homeostazi, a ne "potpuno čišćenje", pa je potencijalno kompatibilna s fiziologijom.

Detalji na koje treba paziti

• Propusnost KMB: KDS12025 je dizajniran da dopre do mozga i djeluje tamo gdje se primarno proizvodi višak vodikovog peroksida - u reaktivnim astrocitima (uključujući i putem MAO-B puta).
• Strukturni motiv: Učinkovitost je povezana s amino skupinom koja donira elektrone i stabilizira interakciju Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Dokaz specifičnosti: isključivanje Hb poništilo je učinak molekule - snažan argument u korist preciznosti cilja.
• Široka primjena: od Alzheimerove bolesti/PB/ALS do bolesti starenja i upalnih bolesti - gdje disregulacija H₂O₂ teče poput „crvene niti“.

Ograničenja i što dalje

Pred nama je predklinička priča: da, raspon modela je impresivan, ali prije ispitivanja na ljudima još uvijek moramo proći kroz toksikologiju, farmakokinetiku, dugoročna ispitivanja sigurnosti i, što je najvažnije, razumjeti kod koga i u kojoj fazi bolesti pojačanje pseudoperoksidazne funkcije Hb pružit će maksimalnu kliničku korist. Osim toga, oksidativni stres samo je jedan sloj patogeneze u neurodegeneraciji; vjerojatno je logično razmotriti KDS12025 u kombinacijama (na primjer, s anti-amiloidnim/anti-sinukleinskim ili anti-MAO-B pristupima). Konačno, prevođenje učinka „100x in vitro“ u održivu kliničku korist zaseban je zadatak doziranja, isporuke i biomarkera odgovora (uključujući MR spektroskopiju, redoks metabolite itd.).

Što se to može promijeniti dugoročno?

Ako se koncept potvrdi kod ljudi, pojavit će se nova klasa redoks modulatora koji neće "potisnuti" svu radikalnu kemiju, već će delikatno pojačati zaštitnu ulogu Hb u pravim stanicama. To bi moglo proširiti set alata za terapiju Alzheimerove i Parkinsonove bolesti, usporiti napredovanje ALS-a, a također pružiti mogućnosti za stanja povezana sa starenjem i upalna stanja, gdje se uloga H₂O₂ dugo raspravlja. U biti, autori su predložili novu metu i novi princip: "naučiti" dobro poznati protein da radi malo drugačije - u korist neurona.

Izvor: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina i dr. Hemoglobin kao pseudoperoksidaza i meta lijekova za bolesti povezane s oksidativnim stresom. Signalna transdukcija i ciljana terapija (Nature Portfolio), objavljeno 22. kolovoza 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w