Protein Epstein-Barr virusa pojačava aktivnost gena raka u HPV-pozitivnim stanicama vrata maternice

Znanstvenici su pokazali da nuklearni antigen Epstein-Barr virusa, EBNA1, može istovremeno pojačati ekspresiju dvaju staničnih gena povezanih s progresijom tumora - Derlin1 (DERL1) i PSMD10 ( gankyrin ) - u HeLa modelnoj liniji raka vrata maternice. U eksperimentu su uspoređene tri skupine stanica: s ekspresijom EBNA1, s "praznim" kontrolnim plazmidom i bez transfekcije. Nakon izolacije RNA, razina mRNA je izmjerena RT-qPCR-om i procijenjene su razlike (Mann-Whitney, p < 0,05). Rezultat: na pozadini EBNA1, DERL1 se povećao približno 3 puta (p ≈ 0,028), PSMD10 - približno 2 puta (p ≈ 0,02-0,03); promjene u ZEB1 i CNN3 bile su statistički beznačajne. Autori sugeriraju da takvo transkripcijsko 'uvijanje' može podržati preživljavanje tumorskih stanica i ubrzati progresiju raka vrata maternice, posebno u kontekstu moguće koinfekcije HPV+EBV.

Pozadina studije

Rak vrata maternice gotovo je uvijek povezan s perzistencijom visoko onkogenih tipova HPV-a, ali sve više dokaza upućuje na ulogu koinfekcija u ubrzavanju maligniteta i progresije. Epstein-Barr virus (EBV) često se nalazi u tkivima vrata maternice u vezi s HPV-om; meta-pregledi i serije slučajeva povezali su ovaj „duet“ s višim stupnjevima displazije i nepovoljnim molekularnim značajkama. Sugerira se da EBV može pojačati signale transformacije HPV-a, povećati staničnu otpornost na apoptozu i preoblikovati mikrookruženje tumora.

Ključni protein latencije EBV-a, EBNA1, prisutan je u gotovo svim tumorima povezanim s EBV-om. Održava broj kopija episoma, regulira virusne promotore i sposoban je utjecati na staničnu transkripciju gena, čime se fino podešavaju mreže ekspresije domaćina. Ta svojstva čine EBNA1 vjerojatnim kofaktorom u karcinogenezi i kandidatskom metom za intervencije u EBV-pozitivnim epitelnim tumorima.

Geni povezani s kontrolom kvalitete i razgradnjom proteina smatraju se potencijalnim "čvorovima" takvog učinka. Derlin1 (DERL1) je komponenta ERAD (ER uklanjanje krivo savijenih proteina) puta, koji, kada je hiperaktiviran, podržava preživljavanje stresnih stanica raka; PSMD10 (gankyrin) je regulatorna podjedinica proteasoma, poznata po tome što suzbija p53/RB put i pojačava proliferaciju. Oba gena su više puta opisana kao pro-onkogena u raznim modelima i stoga su zanimljiva kao čitači učinka EBV-a na stanično okruženje.

U tom kontekstu, nova studija u časopisu Genes & Cancer testira može li EBNA1 izravno „podesiti“ ekspresiju DERL1 i PSMD10 u stanicama raka vrata maternice (HeLa model) i time doprinijeti fenotipu preživljavanja/otpornosti. Autori procjenjuju razine mRNA ciljnih gena u usporedbi s kontrolama i raspravljaju o rezultirajućem signalnom obrascu kao mogućem molekularnom potpisu EBV-a tijekom koinfekcije HPV-om.

Zašto je ovo važno?

HPV je glavni etiološki faktor raka vrata maternice, ali za malignu transformaciju često su potrebni dodatni „kofaktori“. EBV je poznat kao onkovirus u epitelnim i limfoidnim tumorima i često se nalazi u tkivima vrata maternice zajedno s HPV-om. Pokazujući da jedan od ključnih latentnih proteina EBV-a izravno pomiče ekspresiju gena uključenih u stres endoplazmatskog retikuluma (DERL1) i regulaciju puta proteasoma/p53-RB (gankyrin, PSMD10), naš rad postavlja praktično pitanje: može li EBV pojačati otpornost stanica vrata maternice na apoptozu i liječenje, čineći tumor „održivijim“?

Koga točno EBNA1 "dotiče"?

• DERL1 (Derlin1) je membranski protein endoplazmatskog retikuluma, sudionik u sustavu uklanjanja krivo smotanih proteina (ERAD); njegova prekomjerna ekspresija povezana je s rastom/migracijom stanica i otpornošću na apoptozu.
• PSMD10 (gankirin) je regulatorna podjedinica 26S proteasoma; negativno utječe na p53 i RB1 putem MDM2/CDK4 osi, podržavajući proliferaciju i preživljavanje tumora.
• ZEB1 je transkripcijski regulator epitelno-mezenhimalne tranzicije (EMT); povećana ekspresija često prati invaziju i otpornost na lijekove.
• CNN3 - aktin-povezani kalponin-3; povezan s migracijom/metastazama u nekim solidnim tumorima.

Kako čitati ove podatke bez nepotrebnog uzbuđenja

Ovo je in vitro model na jednoj staničnoj liniji (HeLa), mjerenja su samo na razini mRNA bez potvrde proteinskim testovima (Western, imunohistokemija), funkcionalne posljedice (proliferacija, invazija, apoptoza) nisu testirane. Nema usporedbe s normalnim cervikalnim epitelom i s drugim HPV statusima, što znači da je prenosivost rezultata u kliniku ograničena. To jasan "signal" za dva gena čini još vrijednijim: ocrtava molekularni trag EBNA1, što vrijedi provjeriti u modelima koinfekcije HPV/EBV, na primarnom materijalu i u pokusima na životinjama.

Što bi to moglo značiti sljedeće - praktične implikacije i hipoteze

• Biomarkeri koinfekcije: Kombinacija HPV profila s ekspresijom DERL1/PSMD10 i EBV markerima može pomoći u identificiranju rizičnih podskupina i predviđanju otpornosti na terapiju.
• Terapijske ulazne točke: Ako EBNA1 dosljedno pojačava DERL1/PSMD10, logično je testirati inhibitore ER stresnog/ERAD puta i modifikatore osi proteasom/p53-MDM2 u EBV-pozitivnom kontekstu.
• Dijagnostička stratifikacija. U kliničkim serijama raka vrata maternice, vrijedno je korelirati EBV status s ishodima liječenja i ekspresijom DERL1/PSMD10 kako bi se razumjelo tko ima dodatni „virusni doprinos“ agresivnosti.

Autori priznaju ograničenja - i to je plus

• Jedna HeLa linija; bez HPV pozitivnih/negativnih linijskih panela.
• Nema potvrde proteina i funkcije (samo RT-qPCR).
• Studija je asocijativna: mehanizam izravne regulacije EBNA1 promotora za ove gene nije prikazan, kao ni ovisnost učinaka o dozi/vremenu.
• Validacija kliničkih uzoraka grlića maternice nije provedena.

Zaključak

Rad uredno dodaje novi gradivni element našem razumijevanju moguće suradnje HPV-a i EBV-a u raku vrata maternice: latentni protein EBNA1 sposoban je promijeniti ekspresiju gena koji podržavaju preživljavanje i proliferaciju tumorskih stanica. Kliničke implikacije još su daleko, ali DERL1 i PSMD10 izgledaju kao razumni kandidati za indikatore i ciljeve u EBV-pozitivnom kontekstu - pod uvjetom da se rezultati potvrde na razini proteina, funkciji i u stvarnim tumorskim tkivima.

Izvor: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Nuklearni antigen 1 virusa Epstein-Barr povećava ekspresiju Derlin1 i PSMD10 u stanicama HeLa. Geni i rak (prihvaćeno 24. srpnja 2025.; objavljeno 6. kolovoza 2025.). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242