SOX2 - "prekidač plastičnosti" u raku prostate: kako jedan faktor pomaže tumorima da promijene svoj izgled i izbjegnu terapiju

U časopisu Genes & Diseases objavljen je opsežan pregled uloge transkripcijskih faktora obitelji SOX u raku prostate s posebnim naglaskom na SOX2. Autori prikupljaju i sistematiziraju dokaze da SOX2 nije samo marker stanja stanica nalik matičnoj strukturi, već aktivni pokretač rasta, invazije, metastaza i otpornosti na lijekove povezane s višim stupnjem maligniteta i nepovoljnom prognozom. Posebna se pozornost posvećuje linearnoj plastičnosti: pod pritiskom hormonske terapije tumor može "skliznuti" iz adenokarcinoma u neuroendokrini fenotip (NEPC) - tu se SOX2 često nađe u središtu zbivanja.

Pozadina studije

Rak prostate ostaje jedan od vodećih uzroka smrtnosti od raka kod muškaraca, a glavni klinički problem kasnih stadija je otpornost na lijekove nakon supresije androgenog signala (ADT/ARTT) i prijelaza u kastracijski otporan oblik. Sve više podataka ukazuje na to da je "preživljavanje" tumora osigurano ne samo novim mutacijama, već i linearnom plastičnošću: stanice mijenjaju svoj identitet od fenotipa luminalnog adenokarcinoma do androgen-neovisnog neuroendokrinog (NEPC), gdje standardni hormonski pristupi gotovo ne djeluju. Ovu transformaciju pokreću transkripcijski i epigenetički programi pod pritiskom terapije.

U središtu ovih programa su transkripcijski faktori SOX obitelji, posebno SOX2. Normalno, održava pluripotentnost i rani razvoj tkiva, a u tumoru se „prenamjenjuje“ za zadatke preživljavanja: pojačava proliferaciju, potiskuje apoptozu, potiče invaziju i metastaze, povećava otpornost na liječenje i sudjeluje u preusmjeravanju loze na neuroendokrini put. Na razini tkiva, visoke razine SOX2 češće su kod agresivnih varijanti raka prostate i koreliraju s nepovoljnom prognozom.

Mehanistički, SOX2 je integriran u čvorove koji su često poremećeni kod pacijenata s „terapijom induciranom“ plastičnošću: gubitak TP53/RB1, smanjena AR signalizacija, križanje PI3K/AKT i MAPK/ERK puteva, kao i epigenetičko preoblikovanje i regulacija nekodirajućim RNA. U takvim uvjetima, SOX2 olakšava bijeg tumorskih stanica iz AR kontrole i održava neuroendokrine programe, čineći bolest otpornom na standardnu hormonsku terapiju.

Stoga se postavlja pitanje: mogu li se SOX2 i srodni čimbenici koristiti kao biomarkeri rizika plastičnosti/NEPC-a i kao ciljevi za kombiniranu terapiju (inhibitori kaskada održavanja, epigenetički lijekovi, oligonukleotidni pristupi)? Pregled u časopisu Genes & Diseases sistematizira akumulirane podatke o ulozi SOX čimbenika u raku prostate i naglašava SOX2 kao ključni „prekidač“ plastičnosti tumora - s izravnim zaključcima za stratifikaciju pacijenata i dizajn budućih kliničkih ispitivanja.

Ključna ideja: SOX2 kao arhitekt 'rekvalifikacije' tumora

U pregledu se ističe da povećana ekspresija SOX2 u tkivima raka prostate korelira s agresivnim tijekom i lošijim ishodom, a na staničnoj razini faktor:

• poboljšava proliferaciju i preživljavanje (uključujući i antiapoptotičke programe);
• povećava invaziju/migraciju i potiče metastaze;
• stvara otpornost na terapije (od deprivacije androgena do citotoksičnih lijekova);
• pokreće linearnu reorganizaciju od kastracijski rezistentnog raka prostate (CRPC) do NEPC-a.
  Na molekularnoj mapi to je povezano s križnim putovima PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interakcijom s faktorima embrionalne pluripotentnosti i regulacijom nekodirajućim RNA.

Kako točno SOX2 vuče konce?

Normalno, SOX2 je važan za razvoj prostate i održavanje statusa matičnog tkiva. U tumoru ponovno koristi iste "alate":

• Plastičnost loze i EMT. SOX2 je uključen u prijelaz na neuroendokrini fenotip, održava međustanje nalik matičnoj strukturi i olakšava epitelno-mezenhimalnu tranziciju. Brojne studije opisale su povezanost SOX2 s neuronskim faktorima (npr. ASCL1) tijekom konverzije CRPC→NEPC.
• Osi signala rasta. Aktivacija PI3K/AKT i MAPK/ERK pomaže stanicama da se dijele i izbjegnu apoptozu; Hedgehog često pojačava isti tijek događaja, a SOX2 moguće djeluje nizvodno.
• Regulacija nekodirajućim RNA. MikroRNA i duge nekodirajuće RNA fino podešavaju razine SOX2 i njegovih ciljeva; promjena ovog polja tipična je tehnika tumora za brzu prilagodbu.

Što to znači za kliniku - tri praktična vektora

1. Biomarker rizika i putanje bolesti. Povišeni SOX2 povezan je s agresivnijim tijekom, a karte ekspresije mogu sugerirati gdje očekivati neuroendokrinu konverziju i otpornost na lijekove. 2) Terapijski cilj. Konceptualno je dostupno nekoliko pristupa: supresija transkripcijske aktivnosti SOX2, ciljanje potpornih putova (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) i modulacija njegovih regulirajućih nekodirajućih RNA. 3) Kombinirani režimi. Ovaj pregled ističe logiku rane kombinacije anti-SOX2 strategija s terapijom usmjerenom na androgene u podskupinama s visokim rizikom od plastičnosti. Ovo je predmet kliničkih ispitivanja faze II/III.

Zašto se tema baš sada pojavila?

„Epidemija“ kastracijski otpornog i neuroendokrinog raka prostate se nastavlja, gdje standardni hormonski režimi brzo gube svoju učinkovitost. U tom kontekstu, i akademski pregledi i tiskani materijali naglašavaju ulogu SOX2 kao središnjeg „prekidača“ koji pomaže tumorima da prežive terapijski pritisak, promijene svoj identitet i nastave rasti. Za razvoj ciljanih intervencija važno je ne toliko „isključiti“ jedan protein koliko poremetiti njegovu mrežu interakcija i izvora plastičnosti.

Što još treba testirati (plan istraživanja)

• Prospektivna validacija SOX2 kao prognostičkog markera (uključujući rizik od NEPC-a) u multicentričnim kohortama.
• Funkcionalni testovi kombinacija (inhibitori PI3K/AKT, inhibitori MAPK/ERK, BET modulatori, oligonukleotidi protiv regulatornih RNA, PROTAC-ovi/degradatori) u modelima gdje je plastičnost inducirana klinički relevantnim terapijskim tlakom.
• Dijagnostički paneli: zajednička procjena SOX2 s AR signalizacijom, ASCL1, epigenetskim i miRNA potpisima za odabir pacijenata u studijama.
  Ovi koraci pomoći će transformirati konceptualni cilj u praktičan alat za stratifikaciju i liječenje.

Važne izjave o odricanju odgovornosti

Ovo je pregled koji kombinira i interpretira različite podatke (stanični modeli, pokusi na životinjama, studije tkivnih markera, retrospektivne klinike). Uzročnost i opseg učinaka u stvarnoj praksi zahtijevaju randomizirana ispitivanja i standardiziranu dijagnostiku plastičnosti. Ipak, konsenzus različitih izvora - od sažetaka PubMed-a do neovisnih pregleda o SOX2 - konvergira: to je jedan od ključnih regulatora agresivnog tijeka raka prostate i vrijedna meta za ciljanu onkologiju.

Izvorni izvor: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Uloga transkripcijskih faktora SOX u raku prostate: Fokusiranje na SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.