Kad vas živci spašavaju od gripe: Vagusni živac održava imunološki sustav u "zelenoj zoni"

Tim s Medicinskog fakulteta Harvard pokazao je da senzorni neuroni vagusnog živca koji nose TRPV1 receptor (isti ti "senzori" boli/topline/iritansa) pomažu u preživljavanju infekcije gripom - ne potiskivanjem virusa, već upravljanjem imunološkim odgovorom u plućima. Kada su ti neuroni nedostajali miševima (uklonjeni su sistemski ili lokalno u granama vagusa), preživljavanje nakon infekcije virusom influence A se smanjilo, a u plućima se rasplamsala upalna oluja: više oštećenja tkiva, više proupalnih citokina, više neutrofila i monocitnih makrofaga, a istovremeno - antivirusni put interferona djelovao je lošije. Karakteristično je da se ukupno "virusno opterećenje" nije razlikovalo, ali se virus šire proširio po režnjevima pluća - s isključenim neuronskim "kočnim sustavom", imunološki krajolik postao je disfunkcionalan. Kada su istraživači koristili antitijela za čišćenje agresivnih mijeloidnih stanica pod tim uvjetima, preživljavanje životinja značajno se poboljšalo, ističući ključnu ulogu TRPV1 neurona u sprječavanju patogenih mijeloidnih stanja, glavnih krivaca za smrtnost povezanu s gripom u ovom modelu.

Pozadina studije

Gripa ostaje jedna od najskupljih respiratornih infekcija: teški tijek često nije toliko određen virusnim opterećenjem koliko imunopatologijom - disfunkcijom urođenog odgovora, prekomjernim priljevom i aktivacijom mijeloidnih stanica (neutrofila, monocitnih makrofaga), koje oštećuju plućno tkivo. U tom kontekstu postavlja se pitanje: tko i kako "usporava" prekomjernu upalu, omogućujući imunološkom sustavu da udari u virus, ali ne i u vlastite alveole?

Jedan od kandidata za ulogu takvog regulatora je vagusni živac. Njegova senzorna (aferentna) vlakna, uključujući TRPV1-pozitivne nociceptore, osjećaju toplinu, iritanse i "oštećenja", pokreću reflekse (kašalj, bronhokonstrikciju) i istovremeno šalju signale u moždano deblo, utječući na upalu u organima. Posljednjih godina, "neuro-imunološka" tema u plućima se brzo razvija: pokazalo se da su senzorni putevi sposobni "pročitati" virusnu infekciju i promijeniti sistemske reakcije bolesti. Ali ostala je praznina: pomažu li vagalni TRPV1 neuroni u preživljavanju virusne upale pluća - ili, naprotiv, ometaju antivirusnu zaštitu?

Nedavni rad u časopisu Science Immunology odgovara upravo na ovo pitanje. Koristeći mišji model influence A, autori su selektivno isključili TRPV1 neurone (sistemski i specifično u vagusnim granama) i pokazali da bez njih preživljavanje pada, upala se „pregrijava“, a mijeloidni skup pomiče se prema patogenim uvjetima - dok ukupno virusno opterećenje nije veće, ali je virus „razmazan“ šire po plućnim režnjevima. Istodobno, interferonski odgovor mijeloidnih stanica slabi. Ključni „test uzročnosti“: mijeloidne stanice su djelomično iscrpljene antitijelima - a s isključenim nociceptorima, preživljavanje se značajno povećalo. To je izravan pokazatelj uloge vagalnih TRPV1 aferenata kao regulatora mijeloidne dinamike i „čuvara“ od imunopatologije.

Praktični zaključak je i dalje oprezan, ali važan: neuronski krugovi su još jedna poluga protiv teške gripe. Teoretski, modulacija vagusa (ili njegovih medijatora) mogla bi "podesiti" mijeloidni odgovor, ostavljajući antivirusne kaskade operativnima. Međutim, kontekst je ključan: isti senzorni put može se ponašati drugačije u virusnim i bakterijskim procesima, a prijenos rezultata na ljude zahtijevat će postupna predklinička i klinička ispitivanja.

Zašto je ovo važno i kako se razlikuje od uobičajene slike „virus ↔ imunitet“

Rad prebacuje razgovor o gripi na razinu neuro-imunološkog križanja: živci nisu pasivni promatrači, već aktivni regulatori načina na koji se imunološki sustav „bori“ protiv virusa i koliko se kolateralne štete nanosi vlastitim tkivima tijela. U kontekstu pandemija (i izbijanja teške gripe), imunopatologija, a ne sam virus, često dokrajči pacijenta. Nova studija naglašava da se kod nekih ljudi teški tijek bolesti može objasniti, između ostalog, varijabilnosti vagusnog živca i TRPV1 neurona povezanih s njim. U popularnom jeziku to zvuči ovako: vagusni živac pomaže u održavanju upale „u zelenoj zoni“ - dovoljno snažno da kontrolira infekciju, ali ne uništava pluća.

Kako je ovo testirano?

Znanstvenici su zarazili miševe virusom influence A i usporedili tijek bolesti kod životinja s očuvanim TRPV1 neuronima i kod onih kod kojih su te stanice bile isključene ili u cijelom tijelu ili selektivno u vagusu. Zatim su uslijedile guste "omike" i histologija: mapirali su imunološke stanice u plućima, mjerili citokine, analizirali transkriptomiku mijeloidnih stanica (uključujući neutrofilne podtipove), procijenili kaskade interferona, virusno opterećenje i distribuciju virusa po plućnim režnjevima. U zasebnoj seriji, kako bi se testirala uzročnost, mijeloidne stanice su bile iscrpljene tijekom infekcije - i upravo je u toj situaciji "živci su isključeni" to vratilo dio stope preživljavanja. Ključna pouka dizajna: živci → mijeloidne stanice → ishod nije lijepa korelacija, već funkcionalni lanac.

Ključne činjenice "točku po točku"

• TRPV1 nociceptori su isključeni → preživljavanje je niže, oštećenje pluća je veće, citokini „jače gore“. Istovremeno, ukupno virusno opterećenje je isto, ali se virus šire unutar pluća.
• Imunološki pomak bez neuronske kočnice: neutrofili i monocitni makrofagi se šire, interferonski odgovor u mijeloidnim stanicama slabi, ravnoteža neutrofilnih podtipova je poremećena.
• Dokaz intervencijom: deplecija mijeloidnih stanica spašava neke životinje s isključenim nociceptorima → ključna štetna grana - patogena mijeloidna stanja.
• Kontekst je ključan. Ista je skupina prethodno pokazala da kod bakterijske upale pluća vagalni TRPV1 neuroni mogu oslabiti obranu, dok kod virusne gripe njihovo "supresija upale" štiti tkivo. To jest, neuronski regulator je jedan, ali scenariji su različiti.

Što bi to moglo značiti za medicinu?

Ideja „liječenja živcima“ više nije znanstvena fantastika: stimulacija vagusa odobrena je od strane FDA za niz upalnih stanja. Novi rad sugerira da bi kod virusnih pneumonija moglo biti moguće ciljati blagu aktivaciju „živčane kočnice“ – na primjer, moduliranjem vagalnih refleksa ili njegovih aferentnih grana kako bi se ukrotila mijeloidna neravnoteža i omogućilo interferonu da „diše“. Paralelno s tim, vrijedi tražiti molekularne medijatore između TRPV1 neurona i mijeloidne stanice: to su potencijalne mete lijekova koje se mogu aktivirati bez sistemske imunosupresije. Konačno, rezultati objašnjavaju kliničku „šarenost“ gripe: neki imaju jaču neuroimunsku kočnicu i lakše podnose upalu; drugi imaju slabiju – i rizik od „postvirusne“ štete je veći.

Praktične implikacije (o čemu sljedeće razmišljati):

• Točke primjene:
  • neinvazivna vagusna stimulacija kao adjuvant kod teške gripe (potrebna randomizirana kontrolirana ispitivanja);
  • potraga za malim molekulama/peptidima koji oponašaju signal TRPV1 aferentnih vlakana za mijeloidne stanice;
  • stratifikacija pacijenata prema neuroimunološkim biomarkerima (neutrofilni podtipovi, interferonski profili) za ciljanu terapiju.
• Rizici i ograničenja:
  • TRPV1 je univerzalni "senzor" boli/topline; gruba blokada/aktivacija može imati nuspojave;
  • "Živčana kočnica" nije korisna kod svih infekcija - kontekst (virus vs. bakterija, faza bolesti) je ključan.

Ograničenja koja su iskrena

Ovo je mišji model; intervencije su ablacija/deplecija, a ne klinički postupci. Virus je specifičan soj influence A; prenosivost nalaza na druge viruse i na ljude još je uvijek hipotetska. Autori izravno priznaju da je otvoreno pitanje kako točno vagalni TRPV1 neuroni "drže" mijeloidne stanice na mjestu. Potrebne su studije o krugovima (aferentni/eferentni, medijatori), vremenu intervencije (rana vs. kasna faza) i kombinacijama s antivirusnim sredstvima.

Kontekst: Zašto je to "više od samo gripe"

Gripa zarazi milijune i ubije stotine tisuća ljudi diljem svijeta svake godine; velik dio ozbiljnosti bolesti posljedica je pogrešnog upalnog odgovora. Razumijevanje načina na koji neuronski krugovi podešavaju imunološki sustav pruža univerzalnu „polugu“ – ne udariti virus izravno i potpuno isključiti imunološki sustav, već ga rekalibrirati tamo gdje i kada štiti tkivo. Ovaj pristup – precizniji i potencijalno s manje nuspojava – ono je što proizlazi iz novog rada.

Izvor studije: Almanzar N. i dr. Vagalni TRPV1+ senzorni neuroni štite od infekcije virusom influence reguliranjem dinamike mijeloidnih stanica pluća. Science Immunology, 1. kolovoza 2025.; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243