Novi sustav nanočestica koristi ultrazvuk za preciznu dostavu lijekova

Kontrolirana dostava na zahtjev dugo je zvučala kao san: ubrizgati lijek u krv i aktivirati ga točno tamo i kada je potreban učinak. Tim sa Stanforda i partnera demonstrirao je radnu platformu koja to čini jednostavnim i prevodivim farmaceutskim jezikom: akustički aktivirani liposomi (AAL), s dodanom saharozom u jezgru. Ovaj sigurni, široko korišteni ekscipijens u lijekovima mijenja akustična svojstva vodenog "punjenja" liposoma, a pulsirajući ultrazvuk niskog intenziteta čini da membrana nakratko "diše", oslobađajući dozu lijeka bez zagrijavanja tkiva. Kod štakora je ketamin "uključen" u određenim područjima mozga i lokalni anestetik u blizini išijadičnog živca, postižući učinak na pravom mjestu, bez nepotrebnih nuspojava.

Pozadina studije

Ciljana farmakologija dugo je bila zaglavljena u dva glavna problema: gdje dostaviti lijek i kada ga aktivirati. U mozgu to otežava krvno-moždana barijera, na perifernim živcima - rizik od sistemskih nuspojava lokalnih anestetika i "širenje" blokade po tkivima. Potreban nam je alat koji bi omogućio primjenu lijeka uobičajenim intravenskim putem, a zatim uključivanje njegovog djelovanja točkasto - u nekoliko milimetara željenog korteksa ili oko određenog živčanog debla - i to samo za vrijeme trajanja postupka.

Fizički "daljinski upravljači" za lijekove već su isprobani: svjetlost (fotoaktivacija) ograničena je dubinom prodiranja i raspršenja; magnetski i toplinski osjetljivi nosači zahtijevaju specifičnu opremu i često zagrijavanje tkiva, što komplicira kliniku; mikromjehurići s fokusiranim ultrazvukom sposobni su otvoriti KMB, ali to je popraćeno kavitacijom i mikrooštećenjima, koja je teško dozirati i sigurno standardizirati. Na drugoj krajnosti su klasični liposomi: kompatibilni su s farmaceutskim tehnologijama i dobro se podnose, ali previše stabilni da bi isporučili "impuls doze na naredbu" bez grube toplinske ili kemijske stimulacije.

Otuda interes za akustičnu aktivaciju bez zagrijavanja i kavitacije. Pulsirajući ultrazvuk niskog intenziteta prodire duboko, dugo se koristi u medicini (neuromodulacija, fizioterapija), dobro je fokusiran i skalabilan. Ako je nosač napravljen tako da kratki akustični impulsi privremeno povećavaju propusnost membrane i oslobađaju dio opterećenja, moguće je dobiti način "odvajanja lijeka" - kontrolirano oslobađanje - bez toplinskog stresa i pucanja vaskularnih stijenki. Ključna suptilnost ovdje je sastav "jezgre" čestice: akustična svojstva i odziv na ultrazvuk ovise o tome.

I konačno, „translacijski filter“: čak je i briljantna fizika od male koristi ako se platforma oslanja na egzotične materijale. Za kliniku je ključno da je nosač sastavljen od GRAS komponenti, da podnosi hladnu logistiku, da je kompatibilan s masovnom proizvodnjom i standardima kvalitete, a ultrazvučni načini rada odgovaraju uobičajenim rasponima medicinskih uređaja. Stoga se fokus sada prebacuje na „pametne“ verzije već provjerenih lipidnih nosača, gdje mala promjena u unutarnjem okruženju (na primjer, zbog sigurnih pomoćnih tvari) pretvara liposom u gumb „UKLJUČENO“ za ultrazvuk - s potencijalnim primjenama od precizne anestezije do ciljane neuropsihofarmakologije.

Kako funkcionira

• U liposom se ulijeva pufer koji sadrži 5% saharoze: to povećava akustičnu impedanciju i stvara osmotski gradijent, koji ubrzava oslobađanje molekula kada su izložene ultrazvuku.
• Fokusirani ultrazvuk (približno 250 kHz, radni ciklus 25%, PRF 5 Hz; vršni negativni tlak u tkivima ~0,9-1,7 MPa) primjenjuje se na ciljano područje, a liposom se „otvara“ – oslobađa lijek.
• Važan detalj: nije potrebno zagrijavanje (na 37°C učinak je još veći, ali djeluje i na sobnoj temperaturi), a sam „šećerni“ pristup koristi GRAS pomoćne tvari i standardne procese proizvodnje liposoma.

Što je točno prikazano

• In vitro: platforma radi s četiri lijeka odjednom:
  • Ketamin (anestetik/antidepresiv);
  • Ropivakain, bupivakain, lidokain (lokalni anestetici).
    Dodavanje 5-10% saharoze unutra dalo je ~40-60% oslobađanja u minuti standardne sonikacije; 10% je snažnije, ali ima lošiju stabilnost, pa je optimalno 5%.
• U mozgu (CNS): Nakon intravenske infuzije SonoKeta (ketamina u AAL-u), ultrazvuk u mPFC-u ili retrosplenialnom korteksu povećao je razinu lijeka na ciljnom mjestu u odnosu na kontralateralnu/lažnu kontrolu i izazvao elektrofiziološke promjene bez oštećenja tkiva. Nije bilo otvaranja BBB-a niti znakova kavitacijske ozljede.
• U perifernim živcima (PNS): SonoRopi formulacija (ropivakain u AAL) s vanjskim zračenjem područja išijadičnog živca proizvela je lokalnu blokadu na tretiranoj strani, bez EKG promjena i bez histološkog oštećenja tkiva.

Brojevi koje treba zapamtiti

• Parametri ultrazvuka: 250 kHz, 25% radnog vremena, 5 Hz PRF; u mozgu ~0,9-1,1 MPa, in vitro testovi do 1,7 MPa; "prozor" ekspozicije - 60-150 s.
• Stabilnost: Na 4°C, AAL-ovi su zadržali veličinu/polisisperznost najmanje 90 dana (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Fizika jezgre: sila "otvaranja" je linearna s akustičnom impedancijom unutarnjeg okruženja (korelacija r² ≈ 0,97 za ekviosmolarne NaCl/glukozne/saharozne pufere).

Po čemu je ovo bolje od prethodnih "ultrazvučnih" nosača?

• Bez PFC-a i mjehurića plina: manji rizik kavitacije i nestabilnosti.
• Bez zagrijavanja tkiva: nema potrebe za "teškim" temperaturnim uvjetima ili zahtjevima za nakitom za opremu.
• Venski put, standardna farmaceutska tvar: veličina ~165 nm, poznate lipidne komponente i saharoza kao ključ akustične osjetljivosti.

Zašto je ovo potrebno klinici?

• Neuropsihijatrija: molekule slične ketaminu su učinkovite, ali imaju bučne nuspojave. Ciljanje mPFC/drugih regija teoretski bi proizvelo učinke s manje disocijacije/sedacije/simpatomimetičkih učinaka.
• Ublažavanje boli i regionalna anestezija: sono-kontrolirana živčana blokada je "visoko učinkovita, slabo sistemska", obećavajući manju kardio- i CNS toksičnost.
• Platforma, a ne jednokratni slučaj: pristup se može prenijeti na druge liposome/polimerne „tekućine-nuklearne“ nosače i, potencijalno, na razne lijekove.

Što je sa sigurnošću i farmakokinetikom?

• Kod štakora je histologija mozga/završnih tkiva bila bez oštećenja; u eksperimentima s „lošim“ parametrima bilo je mikrokrvarenja, ali ne i u radnim načinima rada.
• U krvi je u parenhimskim organima s AAL-om uočeno više metabolita i manje nemetaboliziranog lijeka, što je u skladu s unosom/metabolizmom čestica u jetri na početku i oslobađanjem u ciljeve tijekom sonikacije.

Gdje je ovdje "žlica skepticizma"?

• Ovo je predklinička studija na glodavcima; kinetika apsorpcije u jetri i osnovno 'curenje' bez ultrazvuka zahtijevaju optimizaciju.
• Prijelaz na ljude pojednostavit će metaboličke detalje (niži protok krvi u jetri), ali je potvrda sigurnosti/dozimetrije obavezna.
• Odabir ultrazvučnih modova i pomoćnih tvari (koje jače pomiču akustiku, ali ne uništavaju stabilnost) zadatak je sljedeće serije radova.

Zaključak

"Šećerno punjenje" liposoma pretvara ultrazvuk u gumb "UKLJUČENO" za lijekove, a ne u grubi "malj". Kao rezultat toga, lijek se može uključiti lokalno - u milimetarskim zonama mozga ili duž živca - i isključiti u ostatku tijela. Ovo nije magija, već akustični i osmotski inženjering - i, sudeći prema rezultatima, vrlo je blizu tome da postane rutinski alat ciljane farmakologije.

Izvor: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan i dr. Akustički aktivirajući liposomi kao translacijska nanotehnologija za ciljanu dostavu lijekova i neinvazivnu neuromodulaciju. Nature Nanotechnology (objavljeno 18. kolovoza 2025., otvoreni pristup). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.