Omega i Alzheimerova bolest: Žene s demencijom imaju manje nezasićenih masti u krvi - što bi to moglo značiti

Studija tima s King's Collegea u Londonu i Sveučilišta Queen Mary u Londonu objavljena je u časopisu Alzheimer's & Dementia: u velikoj kohorti od 841 sudionika (Alzheimerova bolest, blago kognitivno oštećenje i zdrave kontrolne osobe) provedena je detaljna lipidomika plazme i pronađene su značajne razlike među spolovima. Kod žena s Alzheimerovom bolešću razina nezasićenih lipida (uključujući molekule s omega masnim kiselinama) bila je značajno niža, a zasićeni lipidi viša nego kod zdravih žena; to nije bio slučaj kod muškaraca. Autori naglašavaju da se ovdje ne radi o "dobrim" i "lošim" mastima u svakodnevnom smislu, već o finoj biokemiji membrana i transportu lipida, koji mogu biti različito povezani s rizikom i tijekom bolesti kod žena i muškaraca.

Pozadina studije

Alzheimerova bolest nesrazmjerno pogađa žene: otprilike dvije trećine onih koji žive s demencijom su žene. Međutim, "ženske" karakteristike rizika i tijeka dugo su bile podcijenjene u istraživanjima i kliničkim ispitivanjima, iako podaci ukazuju na razlike ne samo u prevalenciji već i u kliničkoj prezentaciji, stopi pogoršanja i vremenu dijagnoze. Danas je konsenzus da su, osim dobi, na razlike utjecali i biološki čimbenici (hormonski status, metabolizam lipida, genetika), kao i socijalni i bihevioralni aspekti, stoga se spol mora uzeti u obzir pri osmišljavanju studija i preventivnih programa.

Lipidi su ključni za neurobiologiju Alzheimerove bolesti: neuronske i sinaptičke membrane, mijelin, receptorski splavi i mikroglijalna funkcija ovise o preciznom sastavu fosfolipida, sfingolipida i kolesterola; njihova disregulacija prati starenje i neurodegeneraciju. Lipidomske studije na moždanom tkivu i plazmi sve više pokazuju "reorganizaciju" lipidnog krajolika u Alzheimerovoj bolesti, a mehaničke promjene u lipidnim splavima mogu poremetiti signalne putove i uklanjanje patoloških proteina. U tom kontekstu, sistemska lipidomika krvi postala je prikladan "prozor" u metabolizam mozga i transport lipida, uključujući transport dokozaheksaenske kiseline (DHA) i drugih omega-3 masnih kiselina, ključnih za fluidnost membrane i sinaptičku funkciju.

Genetski čimbenici rizika uključuju APOE ε4, koji je usko povezan s transportom lipida i iskorištavanjem amiloida; sve više dokaza upućuje na to da se njegov utjecaj može razlikovati kod žena i muškaraca. Na primjer, u longitudinalnim kohortama, povezanost ε4 s akumulacijom tau proteina kod žena bila je jača, ali postoje i studije koje dovode u pitanje univerzalnost „ubrzanog“ ženskog scenarija - područje se aktivno usavršava. Postoji samo jedan zaključak: spolne razlike u metabolizmu lipida, nošenju APOE-a i njihovim interakcijama nisu manji detalj, već važan moderator rizika i biomarkeri koje treba unaprijed uključiti u analize.

S primijenjene strane, relevantno je pitanje prehrane i omega-3 masnih kiselina. DHA je strukturni lipid mozga, a peri- i postmenopauza popraćene su promjenama u lipidnom statusu; istovremeno, rezultati dodataka prehrani s omega-3 masnim kiselinama u neselektivnim skupinama daju mješovite rezultate: od nultih učinaka do umjerenih koristi u podskupinama. Stoga se trend pomiče prema personalizaciji ispitivanja - odabiru prema spolu i početnoj lipidomici (nedostatak visoko nezasićenih lipida), što je logično s obzirom na nedavne podatke o smanjenju razine nezasićenih lipida posebno kod žena s astmom. Ovaj pristup povećava vjerojatnost da se učinak vidi tamo gdje se biološki očekuje, a ne da se "ispere" u heterogenim uzorcima.

Kako je ovo testirano?

Istraživači su uzeli uzorke plazme od osoba s potvrđenom Alzheimerovom bolešću, MCI-jem i kognitivno intaktnih kontrolnih osoba te analizirali stotine pojedinačnih lipida masenom spektrometrijom (panel od nekoliko glavnih porodica, od fosfolipida do sfingolipida i triacilglicerola). Osim usporedbe pojedinačnih molekula, koristili su mrežnu analizu lipidnih "modula" i testove medijacije kako bi procijenili jesu li uočene asocijacije objašnjene zaobilaženjem putem kolesterola/LDL/apoB. Ključno je da ključni signali specifični za žene (nedostatak visoko nezasićenih fosfolipida i višak zasićenih) nisu bili posredovani klasičnim lipidnim markerima transporta kolesterola.

Glavni nalazi

• Žene s astmom: ↓ lipidne obitelji s visoko nezasićenim masnim kiselinama (često DHA/EPA-slične "omega" kiseline), ↑ zasićeni lipidi; razlike su značajne na razini pojedinačnih molekula i modula.
• Muškarci: nisu pronađene usporedive promjene između pacijenata i zdravih kontrolnih skupina, što ukazuje na spolno specifičnu biologiju bolesti.
• Ne putem „običnog“ kolesterola: učinci nezasićenih fosfolipida na rizik/status Alzheimerove bolesti nisu posredovani putem LDL/apoB/ukupnog kolesterola.
• Razmjer: Analiza je obuhvatila stotine lipidnih vrsta na istoj platformi, s naglaskom i na razini porodice i na razini pojedinačnih molekula.

Zašto je ovo važno?

Lipidi su temelj neuronskih membrana, sinapsi, mijelina i mikroglijalne funkcije; odavno je jasno da su metabolizam lipida i geni koji ga reguliraju (npr. APOE) uključeni u patogenezu Alzheimerove bolesti. Novi rad dodaje ključni detalj: kod žena su sistemska "ogledala" lipidnog statusa (krvi) pomaknuta specifično prema nedostatku nezasićenih lipida, koji su ključni za fluidnost membrane, neuroinflamaciju i čišćenje proteinskih agregata. To bi moglo pomoći objasniti zašto žene češće obolijevaju i/ili postaju bolesnije te sugerira spolnu stratifikaciju u budućim preventivnim i terapijskim studijama (uključujući prehrambene intervencije).

Ovo je opservacijska studija krvi, a ne intervencijsko ispitivanje dodataka prehrani. Povezanost "manje omega masnih kiselina u krvi ↔ veći rizik/ozbiljnost bolesti" ne znači uzročnost. Autori izravno navode da su nalazi razlog za ciljane randomizirane kontrolirane studije (RCT), a ne preporuka za "odmah uzimanje ribljeg ulja za sve". Štoviše, prethodne RCT o omega-3 masnim kiselinama, "pomiješane" po spolu i stadiju, dale su dvosmislene rezultate o kognitivnim ishodima - možda upravo zbog nedostatka odabira biomarkera prema spolu.

Što bi to moglo značiti u praksi

• Potencijalna ciljana publika za buduće RCT-ove: žene s niskim razinama nezasićenih lipida u krvi (određeno lipidomskim panelom) u fazama premorbidnih tegoba ili MCI-a.
• Koje je intervencije logično provjeriti:
  • dijeta - riba hladnih mora 2-3 puta tjedno, mediteranska/atlantska prehrana;
  • suplementacija DHA/EPA (doze/oblici će biti odabrani prema dizajnu RCT-a);
  • kombinirane strategije (dijeta + tjelovježba + kontrola vaskularnih čimbenika), ali sa stratifikacijom prema spolu i lipidomici.
• Koje markere pratiti: paneli lipida u plazmi, neurofilamenti (NfL), GFAP, p-tau (kao surogati za neurodegeneraciju/neuroinflamaciju) - prilagođeno spolu.

Gdje se ovo uklapa u prethodnu znanost?

• Čak i u predkliničkim i postmortalnim studijama pronađene su promjene u lipidomu mozga kod Alzheimerove bolesti; pregledni članci naglašavaju ulogu fosfolipida, sfingolipida, kolesterola i lipidnih kapljica u mikrogliji. Novost je jasna spolna asimetrija u krvi velikog kliničkog skupa.
• Ista škola je prethodno izvijestila o vezi između nezasićenih masnih kiselina i Alzheimerove bolesti; trenutna publikacija potvrđuje stav o "omegama" kao ranjivom mjestu i stavlja naglasak na žene.

Ograničenja

• Presječni dizajn: ne može se reći da nedostatak nezasićenih lipida prethodi bolesti. Potrebni su longitudinalni podaci.
• Etnička heterogenost i generalizacija: Neovisni stručnjaci pozivaju na testiranje učinka u raznolikijim populacijama.
• Prehrana vs. metabolizam: Niska razina omega-masnih kiselina u krvi nije samo znak nedovoljne prehrane, već i promijenjene iskorištenosti/transporta lipida kod bolesti i postmenopauze. Potrebne su mehanističke studije.

Što će znanost sljedeće učiniti?

• Randomizirana klinička ispitivanja u kojima je u dizajn ugrađeno regrutiranje prema spolu i početnim lipidomskim parametrima (žene s niskim razinama nezasićenih lipida). Krajnje točke su kognitivne funkcije, funkcionalne skale, biomarkeri u krvi i cerebrospinalnoj tekućini.
• Longitudinalne kohorte od srednje do starije dobi kako bi se razumjelo kada žene počinju doživljavati pad nezasićenih lipida i kako je to povezano s hormonskim statusom.
• Mehanistički rad: kako točno nedostatak visoko nezasićenih fosfolipida utječe na mikrogliju, sinapse, mijelin i klirens Aβ/tau?

Izvor istraživanja: Wretlind A. i dr. Profiliranje lipida otkriva smanjenje nezasićenih lipida kod žena s Alzheimerovom bolešću. Alzheimer's & Dementia, 20. kolovoza 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512