Otkriven prvi mehanizam kognitivnog oštećenja kod shizofrenije

Klasična priča o shizofreniji je „neuroni i sinapse“. No sve više dokaza upućuje na to da je pogođena i bijela tvar, što znači oligodendrocite, stanice koje mijeliniziraju aksone i metabolički podupiru neurone. Istraživači iz Münchena i kolege problem su shvatili „s obje strane“: s jedne strane, uzgojili su oligodendrocite i njihove prekursore iz ljudskih induciranih pluripotentnih stanica (hiPSC) i promatrali kako na njih pada genetski rizik za shizofreniju. S druge strane, formirali su „translacijsku“ kliničku kohortu i odabrali pacijente na temelju MRI znakova poremećaja bijele tvari. Rezultat, jednostavno rečeno: genetika shizofrenije povezana je s poremećajima oligodendrocitnog programa, a kod pacijenata s „lošom“ bijelom tvari, njihovi iPSC oligodendrociti koji su već u kulturi izgledaju i ponašaju se drugačije - razgranatiji i s izmijenjenim signalnim/proliferativnim programom.

Pozadina studije

Dugo se vremena shizofrenija smatrala prvenstveno "neuronalno-sinaptičkim" poremećajem. Međutim, veliki MRI projekti pokazali su da pacijenti imaju rašireno oštećenje bijele tvari - difuzijski MRI obrazac (smanjena FA, povećana RD) najbolje se objašnjava poremećajima mijelinizacije. To je također važno s obzirom na vrijeme: aktivno stvaranje bijele tvari događa se od ranog djetinjstva do adolescencije i završava u mladoj odrasloj dobi - upravo kada većina ljudi iskusi pojavu simptoma. To znači da u patogenezi mogu sudjelovati ne samo neuroni, već i oligodendrociti (OL), "mijelinatorne" stanice, koje određuju brzinu provođenja i konzistentnost mreža.

Ovu liniju podupiru postmortalne studije i dodatni "omici": kod shizofrenije opisano je smanjenje broja OL-ova, promjene u ekspresiji "mijelinskih" gena, morfološke promjene, pa čak i neravnoteža mijelinskih lipida; a nedostatak mijelina povezan je s kognitivnim oštećenjem i sporijom obradom informacija. Drugim riječima, dio sindroma može dolaziti s "bijelog kraja" - kroz defekt u potpori oligodendrocita i mijelinizaciji provodnih putova.

Genetski, shizofrenija je poligenski poremećaj s visokom heritabilnošću. Rane GWAS analize doista su pronašle najveće obogaćenje u neuronskim skupovima, ali sve više podataka ukazuje na doprinos oligodendrolineje. Postavlja se ključno pitanje: je li sekundarna neuronima ili djelomično stanično autonomna? Teško je to testirati u živom ljudskom tkivu, pa se koriste iPSC modeli s ciljanom diferencijacijom u prekursore i zrele OL (uključujući ubrzane protokole s prekomjernom ekspresijom SOX10/OLIG2/NKX6.2, tzv. SON pristup). Takvi sustavi nam omogućuju da izravno vidimo kako genetski rizik „pada“ na OL program.

Novi rad u časopisu Translational Psychiatry premošćuje te praznine: autori pokazuju da su transkripcijski potpisi iPSC-OL/OPC obogaćeni u asocijacijama shizofrenije i GWAS-a, te da kod pacijenata prethodno odabranih za istaknute abnormalnosti bijele tvari na DTI-u, njihov vlastiti iPSC-OL u kulturi pokazuje hiperrazgranatu morfologiju i poremećene signalne/proliferacijske putove. Ovaj dizajn podržava stanično-autonomni doprinos OL-a i predlaže praktičan pristup: stratificirati podtipove pacijenata prema DTI/bijeloj tvari i testirati „mijelinocentrične“ intervencije upravo tamo gdje je os oligodendrocita najranjivija.

Kako je ovo testirano?

Autori su usporedili transkriptome svojih hiPSC-oligodendrocita/OPC-a s podacima o pojedinačnim stanicama iz postmortalnog ljudskog tkiva i generirali skupove gena prema fazama diferencijacije; zatim su proveli kompetitivno obogaćivanje koristeći združenu GWAS statistiku shizofrenije (MAGMA alat). Paralelno s tim, provedena je difuzijska tenzorska magnetska rezonancija (MRI) u kliničkoj kohorti (N = 112) osoba sa shizofrenijom i zdravih kontrolnih skupina, a sudionici su stratificirani prema stupnju oštećenja bijele tvari korištenjem DTI parametara; stanice kože/krvi uzete su iz podskupine s teškim oštećenjem, reprogramirane u hiPSC-e i diferencirane u oligodendrocite (pacijenti N = 8, kontrolne skupine N = 7). Morfologija (grananje, duljina grana, broj čvorova) i transkriptom procijenjeni su u tim „personaliziranim“ stanicama.

Glavni nalazi

• Oligodendrocitni potpisi obogaćeni su genetikom shizofrenije. hiPSC-OPC/OL profili dobro su se korelirali s podacima ljudske smrti, a njihovi genski setovi pokazali su značajno obogaćenje u asocijacijama GWAS shizofrenije, što ukazuje na stanično-autonomni doprinos oligodendroline.
• Morfologija "zrelog" OL-a kod pacijenata je promijenjena. U iPSC-OL-u iz skupine sa shizofrenijom, autori su uočili povećanu ukupnu duljinu grana i veći broj "spojeva" - odnosno hipergrananje u usporedbi s kontrolnom skupinom.
• Signalizacija i proliferacija su "isključene". Transkriptomska analiza pokazala je disregulaciju signalnih i diobenih putova oligodendrocita, što je logično povezano s morfološkim promjenama.
• In vivo povezanost mozga. Strategija selekcije putem DTI-bijele tvari (široki poremećaji provođenja, najvjerojatnije zbog mijelina) pomogla je u prepoznavanju upravo onih pacijenata kod kojih je "oligo" komponenta najizraženija - i ta je značajka "prenesena" u Petrijevu zdjelicu.

Zašto je ovo važno?

Shizofrenija je poligena, a genetski rizik se dugo činio gotovo u potpunosti „neuronalnim“. Ovaj rad dodaje nedostajuću kariku: dio rizika manifestira se izravno u oligodendrocitima i nije ograničen na sekundarne posljedice neuronske disfunkcije. Praktične implikacije su dvostruke. Prvo, mijelinocentrični pristupi (modulacija sazrijevanja OL-a, remijelinizacija) dobivaju jače biološko uporište, posebno za simptome obrade informacija i kognitivne deficite, koji su usko povezani s bijelom tvari. Drugo, stratifikacija pomoću DTI-a može pomoći u identificiranju podtipa pacijenata kod kojih je ključna os oligodendrocita i kod kojih se mogu testirati ciljane intervencije.

Što je novo u metodama i zašto im možete vjerovati

Tim se oslanjao na već validirani protokol „ubrzane“ oligodendrocitne diferencijacije hiPSC-a koji prekomjerno eksprimiraju SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) i pažljivo je uskladio „stanične“ podatke s profilima ljudskih obdukcija, izbjegavajući tipične pogreške (razmazivanje varijabilnosti tijekom prekomjerne integracije, konzervativne korekcije za višestruke usporedbe). Ključno je da klinički dio nije bio ograničen na dijagnozu: DTI pristup omogućio je „uzemljenje“ staničnih fenotipova na pojedinačne značajke bijele tvari. Sveukupno, to povećava povjerenje u zaključak o stanično-autonomnoj komponenti.

Kako se ovo slaže s prethodnim podacima?

Velike multicentrične MRI studije pokazale su da je bijela tvar uvelike poremećena kod shizofrenije, a konfiguracija DTI indeksa najviše nalikuje defektu mijelinizacije, upravo funkciji za koju su odgovorne OL-ove. Postmortalne studije otkrile su smanjenje broja oligodendrocita, promjene u ekspresiji gena "mijelina" i morfološke pomake u OL-ovima. Novi rad uredno "spaja" ove tri razine - genetiku, mozak in vivo i stanicu - u jednu uzročnu liniju.

Što bi ovo sljedeće moglo značiti?

• Biomarkeri podtipova: Kombinacije DTI metrika s cirkulirajućim/staničnim markerima oligodendrocitnih putova mogu činiti osnovu za stratifikaciju i prognozu kognitivnih ishoda.
• Nove točke intervencije. Put sazrijevanja OL-a, regulacija njihovog grananja i proliferacije - kandidati za farmakološku modulaciju i "pratnju" kognitivnoj rehabilitaciji.
• iPSC platforme za probir. Personalizirani OL od pacijenata s izraženim DTI poremećajima - prikladno testno okruženje za testiranje spojeva koji utječu na mijelin/grananje/signalizaciju.

Ograničenja

Ovo je studija asocijacije: ona snažno sugerira da je genetika shizofrenije povezana s funkcionalnim značajkama oligodendrocita, ali ne pokazuje da će ispravljanje specifičnog gena „izliječiti“ fenotip. Podskup „stanica“ je malen (8 pacijenata/7 kontrolnih skupina), a DTI odabir, iako pametan, čini nalaze reprezentativnima za podtip sa značajnim abnormalnostima bijele tvari. Konačno, morfologija grananja nije izravna mjera mijelina; potrebna je potvrda na razinama električne vodljivosti i remijelinizacije.

Ukratko - tri teze

• Genetski rizik za shizofreniju obogaćen je programima gena oligodendrocita/OPC; doprinos ove loze je stanično autonoman.
• Kod pacijenata s abnormalnostima bijele tvari, njihovi iPSC-oligodendrociti u kulturi imaju hiperrazgranatu morfologiju i poremećene signalne/proliferacijske putove.
• Strategija DTI → iPSC-OL pruža radnu osnovu za personalizirane testove i ciljane intervencije usmjerene na mijelinizaciju i kognitivne funkcije.

Izvor: Chang M.-H. i dr. iPSC-modeliranje otkriva genetske povezanosti i morfološke promjene oligodendrocita u shizofreniji. Translacijska psihijatrija, 16. kolovoza 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x