Studija pokazuje kako beta blokatori mogu zaustaviti napredovanje trostruko negativnog raka dojke

Studija tima sa Sveučilišta Monash objavljena je u časopisu Science Signaling, a analizirala je zašto beta-blokatori mogu inhibirati progresiju kod nekih pacijenata s trostruko negativnim rakom dojke (TNBC). Znanstvenici su pokazali da aktivacija β2-adrenergičkog receptora (β2-AR) hormonima stresa uključuje pozitivnu petlju "cAMP ↔ Ca²⁺" (petlja unaprijedne veze) u stanicama raka, ubrzavajući invaziju. Ključ ove promjene je transkripcijski faktor HOXC12: bez njega, β2-AR prestaje paliti kalcijev val i invazivnost se smanjuje. Štoviše, u analizi podataka o pacijentima, visoka ekspresija HOXC12 bila je povezana s lošijim ukupnim preživljavanjem, što gen čini kandidatom za biomarker za odabir terapije β-blokatorima. Članak je objavljen 19. kolovoza 2025.

Pozadina studije

Trostruko negativni rak dojke (TNBC) je agresivni podtip kojem nedostaju terapijska „sidra“ klasične ciljane terapije: ne eksprimira receptore estrogena i progesterona, a njegov HER2 status je negativan. TNBC čini otprilike 15-20% slučajeva raka dojke i karakterizira ga visoka invazivnost, rane metastaze i lošija prognoza u usporedbi s hormonski pozitivnim podtipovima - zbog čega su svi novi ciljevi i prediktori odgovora posebno vrijedni.

Jedna od netrivijalnih „niti“ koja vodi do biologije TNBC-a je adrenergički sustav signalizacije stresa. Posljednjih godina nakupili su se predklinički podaci koji pokazuju da aktivacija β2-adrenergičkog receptora (β2-AR) u stanicama raka pojačava njihovu pokretljivost i invaziju. Ključna veza ovdje je samoamplificirajuća petlja cAMP↔Ca²⁺: još 2015.-2016. godine pokazano je da stimulacija β2-AR pokreće pozitivnu povratnu petlju između ova dva sekundarna glasnika, što „prebacuje“ stanice u invazivni način rada. Ova logika povezuje banalne hormone stresa (adrenalin/noradrenalin) sa specifičnom staničnom kaskadom koja može potaknuti napredovanje tumora.

Paralelno s tim, klinički signali su rasli: u retrospektivnim kohortama i translokacijskim analizama, terapija β-blokatorima bila je povezana s nižim rizikom od relapsa i smrtnosti kod nekih pacijenata s TNBC-om, posebno s režimima koji sadrže antraciklin; učinci su reproducirani i u životinjskim modelima. Ova opažanja ne dokazuju uzročnost, ali postavljaju praktično pitanje koji bi pacijenti mogli imati koristi od takve blokade i putem kojeg molekularnog mehanizma ona „prekida“ invazivnost.

U tom kontekstu, prirodno je porastao interes za signal koji se odvija unutar stanice i ulogu HOX gena, regulatora embrionalnog razvoja, koje tumori često "ponovno koriste" za invaziju i metastaze. U brojnim studijama, HOX obitelj povezana je s migracijom, preoblikovanjem matrice i lošom prognozom kod različitih solidnih tumora, uključujući rak dojke. Nova publikacija u Science Signaling logično nastavlja ovu liniju: analizira kako specifični predstavnik obitelji, HOXC12, može djelovati kao prekidač koji "spaja" β2-adrenergički signal s cAMP/Ca²⁺ petljom i time određuje invazivno ponašanje TNBC stanica i potencijalnu osjetljivost na β-blokadu.

Zašto je ovo važno?

TNBC je agresivni podtip raka dojke (15-20% slučajeva) koji nema ciljeve za hormonsku terapiju i anti-HER2 lijekove: glavni oslonac liječenja je kemoterapija i imunoterapija, a rizik od ranih metastaza je visok. Međutim, posljednjih godina nakupili su se epidemiološki i predklinički podaci koji povezuju beta-blokadu s manje metastaza i boljim ishodima kod TNBC-a, ali mehanizam je nedostajao. Ovaj novi rad popunjava tu prazninu: pokazuje specifični signalni krug (β2-AR → cAMP → Ca²⁺ → invazija) i gen moderator (HOXC12) koji objašnjava kod koga bi beta-blokada teoretski djelovala.

Kako je ovo testirano?

Autori su radili s TNBC staničnim kulturama i selektivno "izbacili" HOXC12 pomoću CRISPR-Cas9. Zatim su stimulirali β2-AR i bilježili kalcijeve signale uz testove invazivnosti. Rezultat: s isključenim HOXC12, β2-adrenoreceptor više nije mogao pokretati Ca²⁺ signale i invaziju. Paralelno s tim, proveli su bioinformatičku analizu kliničkih baza podataka: visok HOXC12 kod pacijenata s TNBC-om podudarao se s lošijim preživljavanjem.

Što je novo u ovom konkretnom djelu?

Još 2016. godine pokazano je da β2-adrenergički receptor može "utjecati" na rak dojke, uključujući pozitivnu cAMP-Ca²⁺ petlju, koja gura stanice prema invaziji. Novost trenutne studije je tko drži "prekidač": to je HOXC12, koji koordinira spajanje β2-AR s cAMP/Ca²⁺ petljom. To jest, bez HOXC12, signal stresa kroz β2-AR nije "uhvaćen" od strane kruga, a invazivnost se ne povećava.

Ključni nalazi

• HOXC12 je obvezni medijator. Genski nokaut potpuno ukida β2-AR-ovisnu Ca²⁺ signalizaciju i smanjuje invaziju TNBC stanica.
• Selekcijski biomarker. Visok HOXC12 u bolesnika povezan je s lošijim ukupnim preživljenjem - ovo je argument za testiranje prognostičke/prediktivne vrijednosti HOXC12 u kliničkim ispitivanjima β-blokatora.
• Farmakološka logika: Ako je „motor“ invazije β2-AR → cAMP/Ca²⁺, tada bi β-blokatori (posebno neselektivni koji blokiraju β2) teoretski trebali prekinuti strujni krug - i to upravo kada se HOXC12 uključi.

Što se time mijenja za praksu - oprezni, ali konkretni koraci

Rad ne poziva na "odmah propisivanje beta blokatora svima". Ali nudi strategiju personalizacije koju je moguće testirati:

• Potencijalni kandidati za klinička RCT-a: TNBC pacijenti s visokim HOXC12 tumorskim profilom.
• Koji su lijekovi logičniji za testiranje: neselektivni β-blokatori (npr. propranolol), jer put djelovanja ide preko β2-AR; usporedbe s "kardioselektivnim" (β1) su ključne.
• Kako integrirati: kao adjuvant standardnoj kemoterapiji (npr. antraciklinima), gdje je prethodno dokazano da beta-blokada smanjuje rizik od ponovne pojave metastaza.

Malo mehanike jednostavnim riječima

Hormoni stresa (adrenalin/noradrenalin) djeluju na β2-adrenergički receptor na stanici raka. Povećava cAMP, koji zauzvrat potiče kalcijeve signale - zajedno tvore samopojačavajuću petlju koja potiče stanicu na pokretljivost i invaziju tkiva. HOXC12 djeluje kao "adapter": bez njega, β2-AR i cAMP/Ca²⁺ petlja se ne "spajaju", a invazivni profil ne započinje. Ova logika objašnjava zašto blokiranje β-signala konvencionalnim lijekovima za srce može zaustaviti invaziju - ali ne kod svih i ne uvijek.

Kontekst: Što je znanost rekla prije

• Klinički: U opservacijskim analizama i predkliničkim modelima, β-blokada je povezana s manje metastaza i boljim preživljavanjem u podskupini TNBC-a, posebno s antraciklinima.
• TNBC se trenutno liječi kemoterapijom (antraciklini, taksani) i imunoterapijom u određenim scenarijima; postoji malo ciljanih „univerzalnih“ ciljeva, pa premještanje srčanih lijekova izgleda atraktivno - ako postoji biomarker predvidljivog odgovora.

Ograničenja

• Temeljni podaci su stanični modeli i povezanosti u bazama podataka pacijenata; ovo nije klinički dokaz koristi beta-blokatora kod svakog pacijenta s visokim HOXC12. Potrebna su prospektivna randomizirana kontrolirana istraživanja.
• Klasa β-blokatora je raznolika: po selektivnosti (β1 vs. β2), prodiranju u središnji živčani sustav itd. Rezultati se ne prenose automatski s jednog lijeka na drugi.
• TNBC je heterogena skupina; vrijednosti HOXC12 mogu se razlikovati između podtipova. To će zahtijevati stratifikaciju u budućim studijama.

Što bi znanost trebala učiniti sljedeće?

• Randomizirana ispitivanja beta-blokatora kod TNBC-a stratificirana prema HOXC12 (i prema vrsti beta-blokatora), krajnjim točkama invazivnosti/metastaza i preživljavanju.
• Funkcionalna validacija u organoidima/ksenograftima: potvrđuje se da nokaut/redukcija HOXC12 doista predviđa odsutnost učinka β-blokade, dok visoki HOXC12 predviđa njegovu prisutnost.
• Razina mreže: kako se cAMP/Ca²⁺ petlja „povezuje“ s drugim TNBC pokretačima (ERK, PI3K/AKT, itd.) i može li se učinak pojačati kombinacijama.

Izvor istraživanja: Lam T. i dr. HOXC12 koordiniraspajanje β2-adrenoceptora s cAMP/kalcijevom petljom povratnog signala kako bi potaknuo invaziju kod trostruko negativnog raka dojke. Science Signaling, 19. kolovoza 2025. DOI: 10.1126/scisignal.adq8279