Studija pokazuje kako HPV reprogramira imunološke stanice kako bi pomogao rastu raka

Tim iz Norris Cancer Centera na Keck School of Medicine (USC) pokazao je kako humani papiloma virus tipa 16 (HPV16) pomaže tumorima da izbjegnu imunološki nadzor. Dva onkoproteina virusa, E6 i E7, uzrokuju da stanice u mikrookruženju luče interleukin-23 (IL-23). Ovaj signal inhibira T-stanice da ubijaju zaražene i stanice raka. U mišjem modelu, blokiranje IL-23 značajno je pojačalo učinak terapijskog HPV cjepiva, produljujući preživljavanje u usporedbi s bilo kojom strategijom zasebno.

Pozadina studije

Humani papiloma virus (HPV), posebno soj HPV16, glavni je pokretač raka vrata maternice i značajnog udjela tumora orofarinksa. Preventivno cjepivo Gardasil-9 pouzdano štiti, ali samo prije infekcije, pa se aktivno razvijaju terapijska cjepiva za već zaražene i bolesne, čija je svrha trenirati T-stanice da prepoznaju virusne antigene (E6/E7) i unište tumor. Njihova klinička učinkovitost je još uvijek ograničena i varijabilna, što nas prisiljava da uzroke "imunološke inhibicije" tražimo izravno u mikrookruženju tumora i načine kako je zaobići.

HPV-pozitivni tumori imaju dobro opisane mehanizme izbjegavanja imunološkog odgovora: onkoproteini E6/E7 preoblikuju signalne puteve stanica domaćina, mijenjaju ravnotežu citokina i potiču „hladno“ mikrookruženje - s niskom aktivnošću citotoksičnih T-stanica i prevladavanjem supresivnih populacija. Prethodno je pokazano da E6/E7 pojačava proinflamatorne, ali imunosupresivne signale (poput IL-6) i prigušuje dijelove urođenog odgovora; novi rad USC-a usredotočuje se na ulogu IL-23 kao ključne veze putem koje E6/E7 „reprogramira“ okolne stanice i slabi pritisak T-stanica na tumor. Upravo taj krug „E6/E7 → ↑IL-23 → inhibicija T-stanica“ može objasniti zašto terapijska cjepiva ne djeluju punim potencijalom.

Praktično važan detalj: IL-23 os je već dostupna lijekovima. Monoklonska antitijela na p19 podjedinicu IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) i na p40 (ustekinumab, IL-12/23) dugo se koriste kod psorijaze i drugih imunoloških upalnih bolesti, imaju jasne režime doziranja i sigurnosni profil. To stvara „prečac“ do testiranja kombiniranih strategija u onkologiji: terapijsko cjepivo protiv HPV-a + blokada IL-23 za uklanjanje lokalne imunološke kočnice u tumoru.

Iz kliničke perspektive, sljedeći korak je očit: potvrditi kod ljudi da inhibicija IL-23 doista „odvezuje ruke“ T-stanicama induciranim cjepivom i poboljšava kontrolu tumora povezanih s HPV-om (cerviks, orofarinks). Autori USC-a izričito ukazuju na takav plan i naglašavaju da su preliminarni rezultati dobiveni u staničnim sustavima i miševima; stoga su potrebna ispitivanja u ranoj fazi s inkluzijskim biomarkerima (razine IL-23, E6/E7 potpisi) i dobro osmišljenim krajnjim točkama (infiltracija T-stanica, klinički odgovor, preživljavanje). U široj perspektivi, os IL-23 može biti relevantna i za podskupinu tumora koji nisu HPV, gdje je ovaj citokin povišen, ali to će zahtijevati zasebnu validaciju.

Zašto je ovo važno?

HPV16 je glavni kancerogeni soj virusa: odgovoran je za više od polovice slučajeva raka vrata maternice i oko 90% tumora grla povezanih s HPV-om. Preventivno cijepljenje Gardasil-9 pruža izvrsnu zaštitu - ali samo prije infekcije. Stoga se u svijetu aktivno testiraju terapijska cjepiva (za one koji su već zaraženi i bolesni), čija je svrha trenirati T-stanice da prepoznaju proteine E6/E7 i napadnu tumor. Njihova učinkovitost je još uvijek neujednačena - nova studija objašnjava jedan od razloga i predlaže kombinaciju: cjepivo + blokator IL-23.

Kako funkcionira (mehanizam u tri koraka)

1. Virusni proteini E6/E7 → oslobađanje IL-23. Tumor i okolne stanice se „preusmjeravaju“ na proinflamatorni, ali imunosupresivni način rada.
2. IL-23 → inhibicija T-stanica. T-stanice se gore proliferiraju i citotoksično djeluju - tumor raste.
3. Blokada IL-23 → cjepivo 'slobodno djelovanje'. Antitijela na IL-23 vraćaju funkcionalnost T stanicama; kod miševa je kombinacija s cjepivom jača od bilo koje metode zasebno.

Što je točno prikazano

Istraživači su implantirali HPV16 tumore u miševe i primijenili terapijsko cjepivo, inducirajući specijalizirane T stanice protiv virusnih antigena. U epruveti, dodavanje IL-23 smanjilo je sposobnost tih T stanica da se dijele i ubijaju svoju metu. U živim modelima, neutraliziranje IL-23 povećalo je broj ubojitih T stanica u tumoru; kombinacija s cjepivom izazvala je snažniji imunološki odgovor i dulje preživljavanje nego bilo koji pristup zasebno. Paralelno, znanstvenici su pratili kako točno E6/E7 pojačava IL-23 analizirajući RNA i kromatin.

Prijevod na klinički jezik

Dobra vijest: inhibitori IL-23 već su odobreni od strane FDA (za psorijazu itd.), što ubrzava put do kliničkih ispitivanja u onkologiji - u kombinaciji s terapijskim HPV cjepivima. Logika je jednostavna: cjepivo stvara "izoštrene" T stanice, a anti-IL-23 sprječava tumor da ih isključi. Autori već razvijaju vlastitog kandidata za cjepivo i planiraju testirati kombinaciju.

Kontekst i granice

Ovo je predkliničko: stanični sustavi i miševi. Prije ljudi, postoje koraci u pogledu sigurnosti i dizajna ispitivanja (doze, odabir pacijenata, uključivanje biomarkera). Međutim, neovisna izvješća naglašavaju: mehanizam IL-23 kao "kočnice" na T stanice u HPV tumorima izgleda uvjerljivo, a strategija kombiniranja je razumna.

Za koga je ovo posebno relevantno?

• Pacijenti s HPV-povezanim karcinomima vrata maternice i orofaringeusa kod kojih je eksprimiran signalni put E6/E7 → IL-23.
• Oni koji sudjeluju ili planiraju sudjelovati u terapijskim ispitivanjima cjepiva protiv HPV-a (kombinacije s anti-IL-23 mogle bi biti sljedeći val).
• Potencijalno - neki tumori koji nisu HPV (npr. neki tumori mjehura ili testisa) gdje je IL-23 povišen, ali to tek treba testirati.

Što će biti važno u budućim istraživanjima

• Dizajn kliničkog ispitivanja: odabir krajnjih točaka (infiltracija T-stanica, uklanjanje virusa, odgovor tumora), cjepivo → anti-IL-23 ili obrnuto.
• Selekcijski biomarkeri: razine IL-23, ekspresija E6/E7, transkripcijski potpisi tumora "topli/hladni".
• Kombinacije šire od cjepiva: anti-PD-1/PD-L1, lokalni adjuvansi, radioterapija - kako pravilno kombinirati sinergije.
• Rizici imunosupresije: kontrola infekcija i egzacerbacija povezanih s dugotrajnom primjenom inhibitora IL-23.

Ukratko: što ponijeti sa sobom

• HPV16 „preobrazuje“ tumorsko mikrookruženje putem IL-23, isključujući antitumorske T stanice.
• Blokada IL-23 kod miševa pojačava djelovanje terapijskog HPV cjepiva i produžuje preživljavanje.
• Pojavljuje se brzi put do klinike: inhibitori IL-23 već su na tržištu (u drugim indikacijama).
• Sljedeći korak su kombinirana klinička ispitivanja na ljudima.

Izvor: Priopćenje za medije Medicinskog fakulteta Keck, USC (19. kolovoza 2025.).