Sustav zatvorene petlje za isporuku lijekova mogao bi poboljšati kemoterapiju

Kad se pacijenti s rakom podvrgavaju kemoterapiji, doze većine lijekova izračunavaju se na temelju površine pacijentovog tijela. Ovaj se pokazatelj procjenjuje pomoću jednadžbe u koju se zamjenjuju visina i težina pacijenta. Ova je jednadžba formulirana 1916. Godine na temelju podataka od samo devet pacijenata.

Ovaj pojednostavljeni pristup doziranju ne uzima u obzir druge čimbenike i može dovesti do toga da se pacijentu prepiše previše ili premalo lijeka. Kao rezultat toga, neki pacijenti mogu osjetiti pretjeranu toksičnost ili nedostatak učinkovitosti svoje kemoterapije.

Kako bi poboljšali točnost doziranja kemoterapije, inženjeri MIT-a razvili su alternativni pristup koji omogućuje personalizaciju doze za svakog pacijenta. Njihov sustav mjeri količinu lijeka u tijelu pacijenta, a ti se podaci unose u kontroler koji prema tome može prilagoditi brzinu infuzije.

Ovaj pristup može pomoći u kompenzaciji razlika u farmakokinetici lijekova uzrokovanih sastavom tijela, genetskom predispozicijom, toksičnošću organa izazvanom kemoterapijom, interakcijama s drugim lijekovima i hranom te cirkadijalnim fluktuacijama enzima odgovornih za razgradnju kemoterapijskih lijekova, kažu istraživači. p>

"Prepoznavanjem napretka u razumijevanju načina na koji se lijekovi metaboliziraju i primjenom inženjerskih alata za pojednostavljenje personaliziranog doziranja, vjerujemo da možemo pomoći u transformaciji sigurnosti i učinkovitosti mnogih lijekova", kaže Giovanni Traverso, asistent profesora strojarstva na MIT-u i gastroenterolog u bolnici. Brigham and Women's Hospital i viši autor studije.

Louis DeRidder, diplomirani student MIT-a, glavni je autor rada objavljenog u Med.

Kontinuirano praćenje

U ovoj studiji istraživači su se usredotočili na lijek pod nazivom 5-fluorouracil, koji se koristi za liječenje kolorektalnog raka i druge vrste raka. Lijek se obično primjenjuje tijekom razdoblja od 46 sati, a doza se određuje pomoću formule koja se temelji na visini i težini pacijenta, što daje procjenu tjelesne površine.

Međutim, ovaj pristup ne uzima u obzir razlike u sastavu tijela, koje mogu utjecati na distribuciju lijeka u tijelu, ili genetske varijacije koje utječu na njegov metabolizam. Ove razlike mogu dovesti do štetnih nuspojava ako je lijeka previše. Ako lijek nije dovoljan, možda neće ubiti tumor kako se očekuje.

"Ljudi iste tjelesne površine mogu imati vrlo različite visine i težine, različitu mišićnu masu ili genetiku, ali sve dok visina i težina stavljene u ovu jednadžbu daju istu tjelesnu površinu, njihova je doza identična," kaže DeRidder, kandidat za doktorat na programu medicinskog inženjerstva i medicinske fizike na Programu zdravstvenih znanosti i tehnologije Harvard-MIT.

Još jedan faktor koji može promijeniti količinu lijeka u krvi u bilo kojem trenutku je cirkadijalna fluktuacija enzima koji se zove dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), koji razgrađuje 5-fluorouracil. Ekspresija DPD-a, poput mnogih drugih enzima u tijelu, regulirana je cirkadijalnim ritmom. Dakle, razgradnja 5-FU DPD nije konstantna, već varira ovisno o dobu dana. Ti cirkadijalni ritmovi mogu rezultirati deseterostrukim fluktuacijama u količini 5-fluorouracila u krvi pacijenta tijekom infuzije.

"Koristeći tjelesnu površinu za izračunavanje doze kemoterapije, znamo da dvije osobe mogu imati potpuno različite toksičnosti od 5-fluorouracila. Jedan pacijent može imati cikluse liječenja s minimalnom toksičnošću, a zatim ciklus s užasnom toksičnošću. Nešto se promijenilo u tome kako ovo pacijent metabolizira kemoterapiju iz jednog ciklusa u drugi. Naša zastarjela metoda doziranja ne bilježi te promjene i pacijenti zbog toga pate", kaže Douglas Rubinson, klinički onkolog na Dana-Farber institutu za rak i autor rada.

Jedan od načina da se pokuša kompenzirati varijabilnost u farmakokinetici kemoterapije je strategija koja se zove terapijsko praćenje lijeka, u kojoj pacijent daje uzorak krvi na kraju jednog ciklusa liječenja. Nakon što se ovaj uzorak analizira na koncentracije lijeka, doza se može prilagoditi, ako je potrebno, na početku sljedećeg ciklusa (obično nakon dva tjedna za 5-fluorouracil).

Dokazano je da ovaj pristup dovodi do boljih ishoda za pacijente, ali nije široko korišten za kemoterapije kao što je 5-fluorouracil.

Istraživači MIT-a željeli su razviti sličnu vrstu praćenja, ali na automatiziran način koji bi mogao personalizirati dozu lijeka u stvarnom vremenu, što bi moglo dovesti do boljih ishoda za pacijente.

U njihovom sustavu zatvorene petlje, koncentracije lijeka mogu se kontinuirano pratiti i te se informacije koriste za automatsku prilagodbu brzine infuzije lijeka za kemoterapiju kako bi se doza održala unutar ciljnog raspona.

Ovaj sustav zatvorene petlje omogućuje personalizaciju doziranja lijeka kako bi se uzeli u obzir cirkadijalni ritmovi promjena razina enzima koji metaboliziraju lijekove, kao i sve promjene u farmakokinetici pacijenta od posljednjeg tretmana, kao što je toksičnost organa izazvana kemoterapijom.

Kako bi doziranje kemoterapije bilo preciznije, inženjeri MIT-a razvili su način kontinuiranog mjerenja količine lijeka u tijelu pacijenta tijekom višesatne infuzije. To će pomoći u kompenzaciji razlika uzrokovanih sastavom tijela, genetikom, toksičnošću lijekova i cirkadijalnim fluktuacijama. Izvor: omogućili istraživači.

Novi sustav koji su razvili istraživači, poznat kao CLAUDIA (Closed-Loop Automated Drug Infusion RegulAtor), koristi komercijalno dostupnu opremu za svaki korak. Uzorci krvi uzimaju se svakih pet minuta i brzo pripremaju za analizu. Koncentracija 5-fluorouracila u krvi se mjeri i uspoređuje s ciljnim rasponom.

Razlika između ciljne i izmjerene koncentracije unosi se u kontrolni algoritam, koji zatim prilagođava brzinu infuzije ako je potrebno kako bi se doza održala unutar raspona koncentracije pri kojoj je lijek učinkovit i netoksičan.

"Razvili smo sustav u kojem možemo kontinuirano mjeriti koncentracije lijeka i prilagoditi brzinu infuzije u skladu s tim kako bismo održali koncentracije lijeka unutar terapijskog okvira", kaže DeRidder.

Brzo prilagođavanje

U ispitivanjima na životinjama istraživači su otkrili da su pomoću CLAUDIJE uspjeli zadržati količinu lijeka koja cirkulira u tijelu u ciljnom rasponu oko 45 posto vremena.

Razine lijeka kod životinja koje su primale kemoterapiju bez lijeka CLAUDIA ostale su u ciljnom rasponu samo 13 posto vremena u prosjeku. U ovoj studiji istraživači nisu testirali učinkovitost razina lijeka, ali vjeruje se da održavanje koncentracija unutar ciljnog prozora rezultira boljim rezultatima i manjom toksičnošću.

CLAUDIA je također uspjela održavati dozu 5-fluorouracila u ciljnom rasponu čak i kada je primijenjen lijek koji inhibira enzim DPD. U životinja liječenih ovim inhibitorom bez kontinuiranog praćenja i prilagođavanja, razine 5-fluorouracila porasle su do osam puta.

Za ovu demonstraciju, istraživači su ručno izveli svaki korak procesa koristeći gotovu opremu, ali sada planiraju automatizirati svaki korak tako da se praćenje i prilagođavanje doze mogu obaviti bez ljudske intervencije.

Da bi izmjerili koncentracije lijeka, istraživači su koristili tekućinsku kromatografiju visoke učinkovitosti i spektrometriju mase (HPLC-MS), tehniku koja se može prilagoditi za otkrivanje gotovo bilo koje vrste lijeka.

"Zamišljamo budućnost u kojoj možemo koristiti CLAUDIA za bilo koji lijek koji ima odgovarajuća farmakokinetička svojstva i koji se može otkriti pomoću HPLC-MS, što omogućuje personalizirano doziranje za mnoge različite lijekove", kaže DeRidder.