Liječenje pretilosti putem inhibicije NMDA receptora usmjerenog na GLP-1
Posljednji pregledao: 14.06.2024
Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
U nedavnoj studiji objavljenoj u časopisu Nature, istraživači su razvili novi bimodalni lijek, MK-801, koji uspješno liječi pretilost, hiperglikemiju i dislipidemiju u mišjim modelima metabolizma bolesti kombinacijom antagonizma receptora N-metil-D-aspartata (NMDA) s antagonizmom receptora peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1).
NMDA receptor je važan moždani ionski kanal koji utječe na homeostazu tjelesne težine. Pretilost je povezana s glutamatergičkom neurotransmisijom i sinaptičkom plastičnošću posredovanom NMDA receptorima.
Kod miševa, inhibicija funkcije NMDA receptora u moždanom deblu povećava kratkoročni unos hrane, ali antagonizam ovih receptora u hipotalamusu smanjuje unos hrane i tjelesnu težinu.
Inhibitori NMDA receptora kao što su MK-801 i memantin dovode do smanjenog debljanja kod štakora i smanjenog unosa ukusne hrane kod glodavaca i primata koji nisu ljudi. Ovi antagonisti također suzbijaju prejedanje kod ljudi.
U ovoj recenziji istraživači su razvili novi spoj, MK-801, koji kombinira antagonist malih molekula s peptidnim agonistom za liječenje pretilosti. p>
MK-801 isporučuje modifikator ionotropnog receptora male molekule koji cilja na receptor povezan s G proteinom. Kako bi izbjegli probleme povezane s nespecifičnim blokiranjem NMDA receptora, tim je stvorio kombinaciju lijekova na bazi peptida, uključujući inhibitor NMDA receptora MK-801 i GLP-1 analog.
Upotrijebili su reducibilnu disulfidnu vezu kako bi razvili redoks-osjetljive mehanizme za posredovanje unutarstaničnog otpuštanja MK-801, omogućujući aditivnu staničnu aktivnost GLP-1 agonista i NMDA antagonista.
Istraživači su razvili MK-801 cijepanjem i pročišćavanjem peptida nakon proizvodnje disulfidnog povezivača i procjene sposobnosti spoja da prenosi produljenje. Oni su funkcionalizirali disulfidnu poveznicu nakon reakcije s lijekom koji sadrži amin.
Procijenjeni su in vitro korištenjem reverzno-fazne tekućinske kromatografije ultraučinkovitosti (UPLC) i analiza bioluminiscentnog rezonantnog prijenosa energije (BRET).
Također su stvoreni konjugati koji sadrže različite analoge peptida, uključujući peptid YY (PYY), inzulinotropni peptid glukoze (GIP) i koagonist GIP/GLP-1. Ovi konjugati mogu povećati učinkovitost mršavljenja.
Istraživači su ispitali glukometaboličke karakteristike MK-801 na dijabetičkom db/db mišjem modelu i duplim mužjacima Sprague-Dawley (SD) štakora. Proučavali su negativan profil MK-801-GLP-1, posebno njegove učinke na hipertermiju i hiperlokomociju.
Proveli su metaboličku fenotipizaciju i neizravne kalorimetrijske studije koristeći DIO C57BL/6J miševe. Nakon određivanja doze, procijenili su metaboličke učinke in vivo, uspoređujući MK-801-GLP-1 s terapijom i nosačima MK-801.
Tim je potvrdio učinkovitost MK-801-GLP-1 u upravljanju energetskom ravnotežom normalizacijom tjelesne težine i masnog tkiva u usporedbi s kontrolnim skupinama iste dobi.
Proveli su komparativne transkriptomske studije kako bi utvrdili učinke konjugata na moždano deblo i mezolimbički sustav nagrađivanja. Značajna razlika u gubitku težine između dva tretmana može zakomplicirati tumačenje promjena u regulaciji transkripcije.
Dnevne supkutane injekcije MK-801 rezultirale su smanjenjem unosa hrane i tjelesne težine ovisno o dozi. Kronična terapija, s druge strane, povećava hipertermiju i hiperlokomociju, što je čini neprikladnom za liječenje pretilosti.
U različitim modelima metaboličke bolesti i pretilosti kod glodavaca, liječenje kombinacijom MK-801-GLP-1 značajno je korigiralo pretilost, dijabetes i dislipidemiju.
Značajne razlike u proteomskim i transkriptomskim odgovorima hipotalamičkih stanica povezanih sa sinaptičkom plastičnošću i glutamatergičkim prijenosom ukazuju na to da konjugat može uzrokovati neurostrukturne promjene u neuronima koji izražavaju peptid-1 sličan glukagonu.
Dobrobiti MK-801 pri mršavljenju mogu biti posljedica kombinacije učinaka na energetsku ravnotežu i poremećenih prehrambenih navika. Dvosmjerni učinci inhibicije NMDA putem prehrane mogu smanjiti učinkovitost mršavljenja zbog sustavne izloženosti antagonizmu NMDA.
Značajna učinkovitost konjugata MK-801-GLP-1 u gubitku težine, kao i jake hipotalamičke promjene u proteinima i transkriptima povezanim s neuroplastičnosti NMDA receptora, pokazuju da su promjene u biodistribuciji spoja uzrokovane peptidom sličnim glukagonu -1-regulirano ciljanje, može učinkovito zaobići isporuku MK-801 u vagalne aferente i ciljati neuronske stanice u nucleus tractus solitaria (NTS).
MK-801-GLP-1 sinergistički je smanjio tjelesnu težinu kod miševa, što je rezultiralo smanjenjem težine od 23% v/v u usporedbi s doziranim monoterapijama.
Kod DIO miševa, jedna injekcija GLP-1 ili MK-801-GLP-1 smanjila je razinu glukoze u krvi, ali ekvimolarno liječenje MK-801 nije imalo značajan učinak na glikemiju.
Nakon devet dana, skupina liječena kombinacijom MK-801-GLP-1 izgubila je 15% svoje težine, u usporedbi s 3,5% u izvornoj skupini GLP-1 analoga.
Studija je pokazala da bimodalna molekularna strategija koja kombinira antagonizam NMDA receptora i antagonizam receptora peptida-1 sličnog glukagonu može uspješno ispraviti pretilost, hiperglikemiju i dislipidemiju u mišjim modelima metaboličkih bolesti.
Ova metoda pokazuje održivost upotrebe ciljanja reguliranog peptidom za stvaranje stanično specifične modulacije ionotropnih receptora i terapeutski potencijal unimolekularnog kombiniranog agonizma receptora peptida-1 sličnog glukagonu i antagonizma receptora NMDA za sigurno i učinkovito upravljanje pretilošću. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se ispitali učinci MK-801 na mršavljenje u kliničkom okruženju.