Neurohumoralne reakcije koje su temelj reparativnih procesa kod ozljeda kože

Poznato je da je koža multifunkcionalni organ koji obavlja respiratorne, prehrambene, termoregulacijske, detoksikacijske, ekskretorne, barijersko-zaštitne, vitaminotvorne i druge funkcije. Koža je organ imunogeneze i organ osjetila, zbog prisutnosti velikog broja živčanih završetaka, živčanih receptora, specijaliziranih osjetljivih stanica i tijela. Koža također sadrži biološki aktivne zone i točke, zahvaljujući kojima se ostvaruje veza između kože, živčanog sustava i unutarnjih organa. Biokemijske reakcije koje se odvijaju u koži osiguravaju stalan metabolizam u njoj, koji se sastoji od uravnoteženih procesa sinteze i razgradnje (oksidacije) različitih supstrata, uključujući i specifične, potrebne za održavanje strukture i funkcije stanica kože. U njoj se događaju kemijske transformacije koje su povezane s metaboličkim procesima drugih organa, a provode se i procesi specifični za nju: stvaranje keratina, kolagena, elastina, glikozaminoglikana, melanina, sebuma, znoja itd. Kroz dermalnu vaskularnu mrežu, metabolizam kože povezan je s metabolizmom cijelog tijela.

Funkcionalna aktivnost staničnih elemenata bilo kojeg organa, a posebno kože, osnova je normalne vitalne aktivnosti organizma u cjelini. Stanica se dijeli i funkcionira koristeći metabolite koje donosi krv i proizvode susjedne stanice. Proizvodeći vlastite spojeve, oslobađajući ih u krv ili prezentirajući ih na površini svoje membrane, stanica komunicira sa svojom okolinom, organizirajući međustanične interakcije koje uvelike određuju prirodu proliferacije i diferencijacije, a također prenosi informacije o sebi svim regulatornim strukturama organizma. Brzina i smjer biokemijskih reakcija ovise o prisutnosti i aktivnosti enzima, njihovih aktivatora i inhibitora, količini supstrata, razini krajnjih produkata, kofaktora. Sukladno tome, promjena u strukturi tih stanica dovodi do određenih promjena u organu i u organizmu u cjelini te do razvoja određene patologije. Biokemijske reakcije u koži organizirane su u biokemijske procese koji su organski povezani jedni s drugima, a koje osigurava regulatorna pozadina pod čijim utjecajem se nalazi određena stanica, skupina stanica, područje tkiva ili cijeli organ.

Poznato je da se neurohumoralna regulacija tjelesnih funkcija provodi putem molekula receptora topivih u vodi - hormona, biološki aktivnih tvari (medijatori, cigokini, dušikov oksid, mikropeptidi) koje luče stanice organa koji ih izlučuje, a percipiraju ih stanice ciljnog organa. Iste regulatorne molekule utječu na rast i staničnu regeneraciju.

Regulatorna pozadina je, prije svega, koncentracija regulatornih molekula: medijatora, hormona, citokina, čija je proizvodnja pod strogom kontrolom središnjeg živčanog sustava (SŽS). A SŽS djeluje s gledišta potreba organizma, uzimajući u obzir njegove funkcionalne i, prije svega, adaptivne mogućnosti. Biološki aktivne tvari i hormoni djeluju na unutarstanični metabolizam putem sustava sekundarnih medijatora i kao rezultat izravnog utjecaja na genetski aparat stanica.

Regulacija fibroplastičnih procesa

Koža, kao površinski organ, često je podložna ozljedama. Stoga postaje jasno da oštećenje kože uzrokuje lanac općih i lokalnih neurohumoralnih reakcija u tijelu, čija je svrha vratiti homeostazu tijela. Živčani sustav izravno sudjeluje u razvoju upale kože kao odgovor na ozljedu. Intenzitet, priroda, trajanje i konačni rezultat upalne reakcije ovise o njezinom stanju, budući da mezenhimske stanice imaju visoku osjetljivost na neuropeptide - heterogene proteine koji igraju ulogu neuromodulatora i neurohormona. Oni reguliraju stanične interakcije, putem kojih mogu oslabiti ili pojačati upalu. Beta-endorfini i tvar P spadaju među agense koji značajno modificiraju reakcije vezivnog tkiva kod akutne upale. Beta-endorfini imaju protuupalni učinak, a tvar P pojačava upalu.

Uloga živčanog sustava. Stres, hormoni stresa

Svaka ozljeda kože je stres za tijelo, koji ima lokalne i opće manifestacije. Ovisno o adaptivnom kapacitetu tijela, lokalne i opće reakcije uzrokovane stresom slijedit će jedan ili drugi put. Utvrđeno je da stres uzrokuje oslobađanje biološki aktivnih tvari iz hipotalamusa, hipofize, nadbubrežnih žlijezda i simpatičkog živčanog sustava. Jedan od glavnih hormona stresa je kortikotropin-oslobađajući hormon (kortikotropin-oslobađajući hormon ili CRH). On potiče lučenje adrenokortikotropnog hormona hipofize i kortizola. Osim toga, pod njegovim utjecajem, hormoni simpatičkog živčanog sustava oslobađaju se iz živčanih ganglija i živčanih završetaka. Poznato je da stanice kože imaju receptore na svojoj površini za sve hormone koji se proizvode u hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežnom sustavu.

Dakle, CRH pojačava upalnu reakciju kože, uzrokujući degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina (pojavljuju se svrbež, oteklina, eritem).

ACTH zajedno s melanocitno-stimulirajućim hormonom (MSH) aktivira melanogenezu u koži i ima imunosupresivni učinak.

Zbog djelovanja glukokortikoida dolazi do smanjenja fibrogeneze, sinteze hijaluronske kiseline i poremećaja zacjeljivanja rana.

Tijekom stresa, koncentracija androgenih hormona u krvi se povećava. Spazam kožnih žila u područjima s velikim brojem receptora za testosteron pogoršava lokalnu reaktivnost tkiva, što, čak i uz manju traumu ili upalu kože, može dovesti do kronične upale i pojave keloidnih ožiljaka. Takva područja uključuju: rameni pojas, područje prsne kosti. U manjoj mjeri, kožu vrata i lica.

Stanice kože također proizvode niz hormona, posebno keratinociti i melanociti luče CRH. Keratinociti, melanociti i Langerhansove stanice proizvode ACTH, MSH, spolne hormone, kateholamine, endorfine, enkefaline itd. Otpuštajući se u međustaničnu tekućinu tijekom ozljeda kože, imaju ne samo lokalni već i opći učinak.

Hormoni stresa omogućuju koži brzu reakciju na stresnu situaciju. Kratkotrajni stres dovodi do povećane imunološke reaktivnosti kože, dugotrajni stres (kronična upala) ima suprotan učinak na kožu. Stresna situacija u tijelu javlja se i kod ozljeda kože, kirurške dermoabrazije, dubokog pilinga, mezoterapije. Lokalni stres od ozljeda kože pogoršava se ako je tijelo već bilo u stanju kroničnog stresa. Citokini, neuropeptidi, prostaglandini koji se oslobađaju u koži tijekom lokalnog stresa uzrokuju upalnu reakciju u koži, aktivaciju keratinocita, melanocita, fibroblasta.

Potrebno je zapamtiti da postupci i operacije izvedeni na pozadini kroničnog stresa, na pozadini smanjene reaktivnosti, mogu uzrokovati pojavu dugotrajnih nezacjeljujućih erozija, površina rana, što može biti popraćeno nekrozom obližnjih tkiva i patološkim ožiljcima. Na isti način, liječenje fizioloških ožiljaka kirurškom dermabrazijom na pozadini stresa može pogoršati zacjeljivanje erozivnih površina nakon brušenja stvaranjem patoloških ožiljaka.

Uz središnje mehanizme koji uzrokuju pojavu hormona stresa u krvi i u lokalnom području stresa, postoje i lokalni čimbenici koji pokreću lanac adaptivnih reakcija kao odgovor na traumu. To uključuje slobodne radikale, polinezasićene masne kiseline, mikropeptide i druge biološki aktivne molekule koje se pojavljuju u velikim količinama kada je koža oštećena mehaničkim, zračenjem ili kemijskim čimbenicima.

Poznato je da sastav fosfolipida staničnih membrana uključuje polinezasićene masne kiseline, koje su prekursori prostaglandina i leukotriena. Kada se stanična membrana uništi, one postaju građevinski materijal za sintezu leukotriena i prostaglandina u makrofagima i drugim stanicama imunološkog sustava, koji potenciraju upalnu reakciju.

Slobodni radikali su agresivne molekule (superoksidni anionski radikal, hidroksilni radikal, NO itd.) koje se stalno pojavljuju u koži tijekom života tijela, a nastaju i tijekom upalnih procesa, imunoloških reakcija i na pozadini traume. Kada se stvori više slobodnih radikala nego što prirodni antioksidativni sustav može neutralizirati, u tijelu se javlja stanje koje se naziva oksidativni stres. U ranim fazama oksidativnog stresa, primarna meta slobodnih radikala su aminokiseline koje sadrže lako oksidirane skupine (cistein, serin, tirozin, glutamat). Daljnjim nakupljanjem aktivnih oblika kisika dolazi do lipidne peroksidacije staničnih membrana, poremećaja njihove propusnosti, oštećenja genetskog aparata i prerane apoptoze. Dakle, oksidativni stres pogoršava oštećenje tkiva kože.

Reorganizacija granulacijskog tkiva defekta kože i rast ožiljka složen je proces koji ovisi o površini, mjestu i dubini lezije; stanju imunološkog i endokrinog statusa; stupnju upalne reakcije i popratne infekcije; ravnoteži između stvaranja kolagena i njegove razgradnje te mnogim drugim čimbenicima, od kojih danas nisu svi poznati. Slabljenjem živčane regulacije smanjuje se proliferativna, sintetska i funkcionalna aktivnost epidermalnih stanica, leukocita i stanica vezivnog tkiva. Kao rezultat toga, narušavaju se komunikacijska, baktericidna i fagocitna svojstva leukocita. Keratinociti, makrofagi, fibroblasti izlučuju manje biološki aktivnih tvari, faktora rasta; narušava se diferencijacija fibroblasta itd. Dakle, fiziološka upalna reakcija je iskrivljena, alternativne reakcije se pojačavaju, žarište uništenja se produbljuje, što dovodi do produljenja adekvatne upale, njezina prijelaza u neadekvatnu (dugotrajnu) i, kao posljedica tih promjena, moguća je pojava patoloških ožiljaka.

Uloga endokrinog sustava

Osim živčane regulacije, hormonska pozadina ima ogroman utjecaj na kožu. Izgled kože, metabolizam, proliferativna i sintetska aktivnost staničnih elemenata, stanje i funkcionalna aktivnost vaskularnog sloja, fibroplastični procesi ovise o endokrinom statusu osobe. S druge strane, proizvodnja hormona ovisi o stanju živčanog sustava, razini izlučenih endorfina, medijatora i sastavu mikroelemenata u krvi. Jedan od bitnih elemenata za normalno funkcioniranje endokrinog sustava je cink. Vitalni hormoni poput inzulina, kortikotropina, somatotropina i gonadotropina ovisni su o cinku.

Funkcionalna aktivnost hipofize, štitnjače, spolnih žlijezda i nadbubrežnih žlijezda izravno utječe na fibrogenezu, čija se opća regulacija osigurava neurohumoralnim mehanizmima uz pomoć niza hormona. Na stanje vezivnog tkiva, proliferativnu i sintetsku aktivnost stanica kože utječu svi klasični hormoni, poput kortizola, ACTH-a, inzulina, somatropina, hormona štitnjače, estrogena i testosterona.

Kortikosteroidi i adrenokortikotropni hormon hipofize inhibiraju mitotičku aktivnost fibroblasta, ali ubrzavaju njihovu diferencijaciju. Mineralokortikoidi pojačavaju upalnu reakciju, stimuliraju razvoj svih elemenata vezivnog tkiva i ubrzavaju epitelizaciju.

Somatotropni hormon hipofize pojačava proliferaciju stanica, stvaranje kolagena i stvaranje granulacijskog tkiva. Hormoni štitnjače stimuliraju metabolizam stanica vezivnog tkiva i njihovu proliferaciju, razvoj granulacijskog tkiva, stvaranje kolagena i zacjeljivanje rana. Nedostatak estrogena usporava reparativne procese, androgeni aktiviraju aktivnost fibroblasta.

Budući da se kod većine pacijenata s aknama keloidima opažaju povišene razine androgenih hormona, tijekom početnih konzultacija s pacijentima treba obratiti posebnu pozornost na prisutnost drugih kliničkih znakova hiperandrogenemije. Takvim pacijentima treba odrediti razinu spolnih hormona u krvi. Ako se otkrije disfunkcija, u liječenje treba uključiti liječnike srodnih specijalnosti: endokrinologe, ginekologe itd. Potrebno je zapamtiti da se fiziološki hiperandrogeni sindrom javlja u postpubertetskom razdoblju: kod žena u postporođajnom razdoblju zbog povišenih razina luteinizirajućeg hormona i u postmenopauzalnom razdoblju.

Uz klasične hormone koji utječu na rast stanica, regeneraciju i hiperplaziju stanica reguliraju polipeptidni faktori rasta staničnog podrijetla nekoliko vrsta, koji se nazivaju i citokini: epidermalni faktori rasta, faktor rasta trombocita, faktor rasta fibroblasta, faktori rasta slični inzulinu, faktor rasta živaca i transformirajući faktor rasta. Oni se vežu za određene receptore na površini stanice, prenoseći tako informacije o mehanizmima stanične diobe i diferencijacije. Preko njih se provodi i interakcija između stanica. Značajnu ulogu imaju i peptidni "parahormoni" koje luče stanice koje su dio tzv. difuznog endokrinog sustava (APUD sustav). Raspršeni su po mnogim organima i tkivima (CNS, epitel gastrointestinalnog trakta i dišnih putova).

Faktori rasta

Faktori rasta su visoko specijalizirani biološki aktivni proteini, danas prepoznati kao snažni medijatori mnogih bioloških procesa koji se odvijaju u tijelu. Faktori rasta vežu se za specifične receptore na staničnoj membrani, provode signal u stanicu i uključuju mehanizme stanične diobe i diferencijacije.

1. Epidermalni faktor rasta (EGF). Potiče diobu i migraciju epitelnih stanica tijekom zacjeljivanja rana, epitelizaciju rana, regulira regeneraciju, potiskuje diferencijaciju i apoptozu. Igra vodeću ulogu u procesima regeneracije u epidermi. Sintetiziraju ga makrofagi, fibroblasti, keratinociti.
2. Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF). Pripada istoj obitelji i proizvode ga keratinociti, makrofagi i fibroblasti. Proizvodi se u tri varijante i snažan je mitogen za endotelne stanice. Podržava angiogenezu tijekom popravka tkiva.
3. Transformirajući faktor rasta - alfa (TGF-a). Polipeptid, također povezan s epidermalnim faktorom rasta, stimulira rast krvnih žila. Nedavne studije pokazale su da se ovaj faktor sintetizira u kulturi normalnih ljudskih keratinocita. Također se sintetizira u stanicama neoplazmi, tijekom ranog fetalnog razvoja i u primarnoj kulturi ljudskih keratinocita. Smatra se embrionalnim faktorom rasta.
4. Inzulinu slični faktori (IGF) su polipeptidi homologni proinzulinu. Oni pojačavaju proizvodnju elemenata izvanstaničnog matriksa i stoga igraju vitalnu ulogu u normalnom rastu, razvoju i popravku tkiva.
5. Faktori rasta fibroblasta (FGF). Pripadaju obitelji monomernih peptida, također su faktor neoangiogeneze. Uzrokuju migraciju epitelnih stanica i ubrzavaju zacjeljivanje rana. Djeluju u suradnji sa spojevima heparin sulfata i proteoglikanima, modulirajući migraciju stanica, angiogenezu i epitelno-mezenhimsku integraciju. FGF stimulira proliferaciju endotelnih stanica, fibroblasta, igra značajnu ulogu u poticanju stvaranja novih kapilarnih žila, stimulira proizvodnju izvanstaničnog matriksa. Stimulira proizvodnju proteaza i kemotaksiju ne samo fibroblasta, već i keratinocita. Sintetiziraju ih keratinociti, fibroblasti, makrofagi i trombociti.
6. Obitelj faktora rasta izvedenih iz trombocita (PDGF). Proizvode ih ne samo trombociti, već i makrofagi, fibroblasti i endotelne stanice. Oni su jaki mitogeni za mezenhimske stanice i važan kemotaktički faktor. Aktiviraju proliferaciju glijalnih stanica, stanica glatkih mišića i fibroblasta te igraju glavnu ulogu u poticanju zacjeljivanja rana. Podražaji za njihovu sintezu su trombin, faktor rasta tumora i hipoksija. (PDGF) osigurava kemotaksiju fibroblasta, makrofaga i stanica glatkih mišića, pokreće niz procesa uključenih u zacjeljivanje rana, stimulira proizvodnju drugih različitih citokina rane i povećava sintezu kolagena.
7. Transformirajući faktor rasta - beta (TGF-beta). Predstavlja skupinu proteinskih signalnih molekula, uključujući inhibine, stimuline, faktor morfogenetskog koštanog tkiva. Potiče sintezu matrice vezivnog tkiva i stvaranje ožiljnog tkiva. Proizvode ga mnoge vrste stanica, a prije svega fibroblasti, endotelne stanice, trombociti i koštano tkivo. Potiče migraciju fibroblasta i monocita, stvaranje granulacijskog tkiva, stvaranje kolagenih vlakana, sintezu fibronektina, proliferaciju stanica, diferencijaciju i proizvodnju izvanstaničnog matriksa. Plazmin aktivira latentni TGF-beta. Studije Livingstona van De Watera utvrdile su da kada se aktivirani faktor unese u intaktnu kožu, nastaje ožiljak; kada se doda kulturi fibroblasta, povećava se sinteza kolagena, proteoglikana, fibronektina; kada se inokulira u kolageni gel, dolazi do njegove kontrakcije. Vjeruje se da TGF-beta modulira funkcionalnu aktivnost fibroblasta u patološkim ožiljcima.
8. Poliergin ili faktor rasta tumora - beta. Odnosi se na nespecifične inhibitore. Uz stimulatore rasta stanica (faktore rasta), inhibitori rasta igraju važnu ulogu u provedbi procesa regeneracije i hiperplazije, među kojima su od posebne važnosti prostaglandini, ciklički nukleotidi i haloni. Poliergin potiskuje proliferaciju epitelnih, mezenhimalnih i hematopoetskih stanica, ali povećava njihovu sintetsku aktivnost. Kao rezultat toga, povećava se sinteza proteina izvanstanične matrice fibroblastima - kolagena, fibronektina, proteina stanične adhezije, čija je prisutnost preduvjet za reparaciju rana. Dakle, poliergin je važan faktor u regulaciji obnove integriteta tkiva.

Iz navedenog proizlazi da se kao odgovor na traumu u cijelom tijelu, a posebno u koži, razvijaju dramatični događaji nevidljivi oku, čija je svrha održavanje homeostaze makrosustava zatvaranjem defekta. Refleks boli s kože aferentnim putovima dopire do središnjeg živčanog sustava, zatim kroz kompleks biološki aktivnih tvari i neurotransmitera signali idu do struktura moždanog debla, hipofize, endokrinih žlijezda te kroz tjelesni fluid pomoću hormona, citokina i medijatora ulaze na mjesto ozljede. Trenutna vaskularna reakcija na traumu u obliku kratkotrajnog grča i naknadne vazodilatacije jasna je ilustracija veze između središnjih mehanizama prilagodbe i lezije. Dakle, lokalne reakcije povezane su u jednom lancu s općim neurohumoralnim procesima u tijelu usmjerenim na uklanjanje posljedica ozljede kože.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]