Bakterijski uzroci neplodnosti

Osim virusne infekcije, bakterijska infekcija i bakterijsko-virusne veze igraju značajnu ulogu u prekidu trudnoće.

Posljednjih godina objavljene su studije koje pokazuju ulogu poremećaja u normalnoj mikroflori genitalnog trakta u prijevremenom prekidu trudnoće. Kod sporadičnog prekida trudnoće, infekcija je vodeći uzrok gubitka, posebno u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Korioamnionitis je obično posljedica ascendentne infekcije, koja je tipičnija za drugo tromjesečje trudnoće. Infekcija može izravno utjecati na fetus, a moguće je i zbog aktivacije proinflamatornih citokina koji imaju citotoksični učinak. Gubitak trudnoće može biti povezan s hipertermijom, povišenim razinama prostaglandina i prijevremenom rupturom fetalnog mjehura zbog mikrobnih proteaza.

Što se tiče habitualnog pobačaja, uloga infekcije pokreće mnoga kontroverzna pitanja i mnogi smatraju da infekcija kod habitualnog pobačaja ne igra toliku ulogu kao kod sporadičnih pobačaja. Međutim, posljednjih godina mnoge studije su pokazale važnu ulogu infekcije kod habitualnog pobačaja.

Bakterijska vaginoza se javlja kod gotovo polovice žena s habitualnim pobačajem infektivnog podrijetla.

Klamidijska infekcija, prema mnogim istraživačima, nalazi se kod 57,1% odnosno 51,6% žena s spontanim pobačajem. Predlaže se probirni pregled žena koje planiraju trudnoću na prisutnost klamidije. Prema nekim autorima, djelovanje klamidije provodi se putem upalnih citokina. Međutim, većina istraživača smatra da je klamidijska infekcija češća kod pacijentica s neplodnošću, a ne kod spontanog pobačaja.

Prema mnogim autorima, streptokok skupine B često je povezan sa zastojem u rastu fetusa i periodički se otkriva u kulturama vrata maternice kod 15-40% trudnica. Infekcija može rezultirati prijevremenom rupturom plodovih ovoja, prijevremenim porodom, korioamnionitisom i bakterijskim postpartalnim endometritisom. Bolesti novorođenčadi javljaju se kod 1-2% zaraženih majki. Novorođenčad, posebno prijevremeno rođena djeca, razvijaju bolesti uzrokovane streptokokom skupine B - upalu pluća, meningitis, sepsu, koje su vrlo teške.

Prema većini istraživača, pobačaj nije karakteriziran monoinfekcijom, već kombiniranom urogenitalnom infekcijom, koja se često javlja u subkliničkom obliku, što otežava njezino otkrivanje.

Kako bismo razjasnili ulogu oportunističkih mikroorganizama u nastanku spontanog pobačaja, zajedno s mikrobiološkim laboratorijem proveli smo širok raspon identifikacije vrsta mikroorganizama (predstavnika oportunističkih vrsta saprofita, patogena) vaginalne mikrocenoze, cerviksa i endometrija izvan trudnoće u tri skupine žena: s habitualnim spontanim pobačajem jasno infektivne geneze (horioamnionitis, endometritis, inficirani fetus), s nerazvijajućom trudnoćom bez očitih znakova infekcije i u zdravih plodnih žena.

Mikrobiološke studije strugotina endometrija kod žena iz tri skupine pokazale su da je asimptomatska perzistencija mikroorganizama u endometriju otkrivena kod 67,7% žena s infektivnom genezom spontanog pobačaja, kod 20% žena s anamnezom nerazvojne trudnoće i nije otkrivena u kontrolnoj skupini. U endometriju je otkriveno više od 20 vrsta oportunističkih mikroorganizama. Ukupno je izolirano 129 sojeva, uključujući obligatne anaerobe, koji su činili 61,4% (bakteroidi, eubakterije, peptostreptokoki itd.), mikroaerofile - 31,8% (prevladavale su genitalne mikoplazme i difteroidi) i fakultativne anaerobe - 6,8% (streptokoki skupine D, B, epidermalni stafilokok). Samo 7 žena imalo je monokulture, dok su ostale imale asocijacije od 2-6 vrsta mikroorganizama. Kvantitativna procjena rasta mikroorganizama pokazala je da se masivno zasijavanje (10³ ^-10⁶ CFU ^/ ml) endometrija dogodilo samo kod 6 od 50 žena s pozitivnim rezultatima kulture endometrija. Sve te žene imale su aerobno-anaerobne asocijacije i mikoplazme s prevlasti koliformnih bakterija ili streptokoka skupine D. Ove pacijentice imale su najopterećeniju anamnezu u pogledu broja spontanih pobačaja. Kod preostalih žena količina mikroflore u endometriju bila je u rasponu od 10² ^-5x10⁶ CFU ^/ ml homogenata endometrija.

Utvrđena je jasna veza između prisutnosti mikroorganizama u endometriju i morfoloških promjena u strukturi endometrija. Histološka provjera dijagnoze "kroničnog endometritisa" provedena je kada su u stromi endometrija dobivenoj u fazi I menstrualnog ciklusa otkriveni infiltrati koji se sastoje uglavnom od limfocita, plazma stanica, kao i histocita i neutrofila, što je u skladu s podacima iz literature. Histološki znakovi kroničnog upalnog procesa pronađeni su kod 73,1% pregledanih žena glavne skupine i kod 30,8% žena usporedne skupine, a nisu otkriveni kod žena kontrolne skupine.

Usporedbom rezultata paralelnog histološkog i mikrobiološkog pregleda endometrija dobivenog u prvoj fazi menstrualnog ciklusa utvrđeno je da su u slučajevima izolacije mikroorganizama iz endometrija histološki znakovi upale otkriveni u 86,7% slučajeva. Istodobno, uz histološku dijagnozu kroničnog endometritisa, sterilne kulture endometrija pronađene su u 31,6% žena. Ovi rezultati ukazuju, s jedne strane, na vodeću ulogu oportunističkih mikroorganizama u perzistenciji upalnog procesa u endometriju, a s druge strane, na naše nepotpuno otkrivanje uzročnika kroničnog endometritisa, prvenstveno, očito, zbog virusne i klamidijske etiologije, budući da otprilike 1/3 verificiranih histoloških dijagnoza kroničnog endometritisa nije potvrđena izolacijom patogena.

Osim toga, utvrđeno je da je s perzistencijom mikroorganizama u endometriju, 70% žena imalo manifestacije disbioze u vaginalnoj mikrocenozi. Istovremeno, u skupini žena sa sterilnim kulturama endometrija, sastav vaginalne mikrocenoze zadovoljavao je kriterije norme kod velike većine pacijentica (73,3%).

Disbiotičke manifestacije u vaginalnoj mikrocenozi sastoje se od naglog smanjenja količine laktoflore, prevlasti mikroorganizama poput gardnerelle, bakteroida, fuzobakterija, vibrija, tj. u ovoj skupini žena obligatna anaerobna komponenta prevladavala je u vaginalnoj mikroflori, dok su u skupini žena sa sterilnim kulturama endometrija vodeća komponenta u vaginalnoj mikrocenozi bili laktobacili.

Što se tiče mikroflore cervikalnog kanala, sterilne kulture iscjetka bile su relativno rijetke u obje skupine (u 8% i 37,8% žena u glavnoj i usporednoj skupini, ali statistički značajno rjeđe u glavnoj skupini žena). U slučajevima kada se u cervikalnoj sluzi kod žena glavne skupine otkrije rast mikroorganizama, udruženja nekoliko bakterijskih vrsta su značajno češća. Vodeći uzročnici gnojno-upalnih procesa poput Escherichia, Enterococci, genitalnih mikoplazmi i obligatnih anaeroba (bakteroidi, peptostreptokoki) nalaze se 4 puta češće u cervikalnom kanalu žena s perzistencijom mikroorganizama u endometriju. Gardnerella, Mobiluncus i Clostridia pronađene su u cervikalnom kanalu samo u pacijentica s perzistencijom mikroorganizama u endometriju.

Razvoj disbiotičkih procesa u mikrocenozi donjeg genitalnog trakta vodeća je patogenetska karika u mehanizmu ascendentne infekcije endometrija, posebno kod pacijentica s isthmičko-cervikalnom insuficijencijom. S obzirom na to da je sastav vaginalne mikrocenoze hormonski ovisno stanje, smanjenje razine otpornosti na vaginalnu kolonizaciju može biti povezano s hormonskom insuficijencijom, što se dogodilo kod većine naših pacijentica.

Nedavne studije su pokazale da se lokalni imunitet mijenja na pozadini kroničnog endometritisa. Ako su u endometriju zdravih žena izvan trudnoće B-, T-, NK-stanice i makrofagi prisutni u beznačajnim količinama, tada kod kroničnog endometritisa dolazi do oštre aktivacije staničnih i humoralnih upalnih reakcija na lokalnoj razini. To se izražava povećanjem infiltracije leukocita u endometrij, broja T-limfocita, NK-stanica i makrofaga, te u naglom porastu titra IgM, IgA i IgG. Aktivacija lokalnih imunoloških reakcija može dovesti do poremećaja placentacije, invazije i razvoja koriona te, u konačnici, do prekida trudnoće ako se dogodi na pozadini kroničnog endometritisa.

Dugotrajna virusno-bakterijska infekcija može dovesti do promjene antigenske strukture zaraženih stanica zbog stvarnih zaraženih antigena uključenih u strukturu površinskih membrana i stvaranja novih staničnih antigena određenih staničnim genomom. U tom slučaju razvija se imunološki odgovor na heterogenizirane autoantigene, što dovodi do pojave autoantitijela, što s jedne strane ima destruktivan učinak na stanice samog tijela, ali s druge strane predstavlja zaštitnu reakciju usmjerenu na održavanje homeostaze. Autoimune reakcije, virusno-bakterijska kolonizacija endometrija, među najčešćim su etiološkim čimbenicima koji uzrokuju razvoj kroničnog oblika DIC sindroma.

U slučaju trudnoće, autoimune reakcije i aktivacija infekcije mogu dovesti do razvoja diseminirane intravaskularne koagulacije, pojave lokalne mikrotromboze u području placentacije s nastankom infarkta nakon čega slijedi abrupcija posteljice.

Dakle, kronična miješana virusno-bakterijska infekcija kod pacijenata s uobičajenim pobačajem, koja dugo traje u tijelu i ostaje asimptomatska, dovodi do aktivacije hemostaze i imunološkog sustava na lokalnoj razini, koji su izravno uključeni u procese smrti i odbacivanja jajne stanice.

U uvjetima kroničnog endometritisa tijekom gestacijskog procesa, imunološki sustav, evolucijski određen za prepoznavanje i eliminaciju stranih antigena, može uzrokovati neadekvatan odgovor majčinog tijela na razvoj trudnoće.

Nedavne studije pokazale su da u više od 60% žena s habitualnim spontanim pobačajem, krvne stanice (limfokini i monociti) nakon inkubacije s trofoblastnim stanicama in vitro proizvode topljive faktore koji imaju toksični učinak na procese razvoja embrija i trofoblasta. Kod žena s intaktnom reproduktivnom funkcijom i kod kojih su spontani pobačaji uzrokovani genetskim ili anatomskim razlozima, ovaj fenomen nije otkriven. Biokemijska istraživanja otkrila su da embriotoksična svojstva pripadaju citokinima koje proizvode CD4+ stanice tipa 1 i, posebno, interferonu.

Interferonski sustav nastao je u filogenezi istovremeno s imunološkim sustavom, ali se od potonjeg razlikuje. Ako je imunološki sustav usmjeren na održavanje postojanosti proteinskog okruženja tijela, njegova je funkcija prepoznavanje i uništavanje stranih supstrata koji su prodrli u tijelo, uključujući viruse i bakterije, tada interferon štiti tijelo od širenja stranih genetskih informacija i vlastiti genetski materijal od destruktivnih učinaka. Za razliku od imunološkog sustava, interferonski sustav nema specijalizirane organe i stanice. Postoji u svakoj stanici, budući da se svaka stanica može zaraziti i mora imati sustav za prepoznavanje i uklanjanje stranih genetskih informacija, uključujući virusne nukleinske kiseline.

Ovisno o izvoru proizvodnje, interferoni se dijele na

• Tip I - neimuni (to uključuje α-IFN i β-IFN). Ovu vrstu interferona proizvode sve nuklearne stanice, uključujući i one koje nisu imunokompetentne;
• Tip II - imunološki - γ-IFN - njegova proizvodnja je funkcija imunokompetentnih stanica i ostvaruje se u procesu imunološkog odgovora.

Svaka vrsta interferona ima svoj gen. Geni interferona lokalizirani su na kromosomima 21 i 5. Normalno su u potisnutom stanju i indukcija je potrebna za njihovu aktivaciju. IFN koji se luči kao rezultat indukcije oslobađaju stanice u krv ili okolnu međustaničnu tekućinu. U početku se vjerovalo da je glavna biološka uloga interferona njegova sposobnost stvaranja stanja imuniteta na virusnu infekciju. Do sada je utvrđeno da je učinak interferona mnogo širi. Oni aktiviraju stanični imunitet pojačavanjem citotoksičnosti prirodnih ubojica, fagocitoze, prezentacije antigena i ekspresije antigena histokompatibilnosti, aktivacije monocita i makrofaga itd. Antivirusni učinak interferona povezan je s njegovom indukcijom sinteze dvaju enzima unutar stanice - protein kinaze i 2-5' oligoadenilat sintetaze. Ova dva enzima odgovorna su za indukciju i održavanje stanja imuniteta na virusnu infekciju.

Iako interferonski sustav ne sprječava prodiranje virusne čestice u tijelo, on oštro ograničava njezino širenje. Istodobno, antiproliferativni i imunomodulatorni učinci interferona mogu značajno doprinijeti provedbi antivirusnog učinka interferona. Interferonski sustav može blokirati proliferaciju stanica zaraženih virusom i istovremeno konfigurirati gotovo sve karike imunološkog sustava kako bi se eliminirao patogen. Tako je povezana interakcija imunološkog sustava i interferonskog sustava. U ovom slučaju, interferon je prva linija obrane od virusa, a imunološki sustav dolazi do izražaja nešto kasnije. Ovisno o dozi interferona, utječe na proizvodnju antitijela B stanicama. Proces stvaranja antitijela reguliraju T-pomagači. T-pomagači, ovisno o antigenima glavnog kompleksa histokompatibilnosti koji se na njima eksprimiraju, dijele se na dva podtipa Th1 i Th2. Citokini, koji uključuju γ-IFN, potiskuju stvaranje antitijela. Sve vrste interferona stimuliraju gotovo sve funkcije makrofaga i potiču funkcionalnu aktivnost NK stanica, koje provode nespecifične i antigenski ovisnu lizu stanica zaraženih virusom.

Tijekom fiziološke trudnoće dolazi do složenog restrukturiranja interferonskog sustava, ovisno o gestacijskoj dobi. U 1. tromjesečju, brojni autori primjećuju aktivaciju geneze interferona s njezinim naknadnim smanjenjem u 2. i 3. tromjesečju. Tijekom trudnoće interferon ne proizvode samo krvne stanice majke, već i stanice i tkiva fetalnog podrijetla. Prema svojim fizičkim i biološkim svojstvima, trofoblastni interferon pripada IFN-a i određuje se u krvi majke i fetusa. U 1. tromjesečju trofoblast proizvodi 5-6 puta više interferona nego u 3. tromjesečju. Pod utjecajem virusa, trofoblast luči smjesu interferona.

Jedna od funkcija interferona tijekom trudnoće je sprječavanje transplacentarnog širenja virusne infekcije. Tijekom virusne infekcije, razina interferona se povećava i u krvi majke i u krvi fetusa.

Drugi patogenetski mehanizam antivirusnog djelovanja trofoblastnog interferona povezan je s njegovom sposobnošću induciranja ekspresije antigena klase I glavnog kompleksa histokompatibilnosti na trofoblastu. To dovodi do povećane aktivnosti stanica uključenih u interakciju s virusima: citotoksičnih T stanica, makrofaga, NK stanica i time do aktivacije lokalnih upalnih promjena, pomoću kojih se sprječava širenje virusne infekcije s majke na fetus. Međutim, prekomjerna aktivacija upalnih citokina, uključujući interferone, velikom dozom infekcije može dovesti do razvoja imunoloških reakcija usmjerenih na eliminaciju patogena uz istovremeni poremećaj normalnog razvoja i funkcije trofoblasta i posteljice.

Nedavno se interferon-γ smatra citotoksičnim faktorom kod žena s habitualnim pobačajem. Poznato je da normalan status interferona karakterizira nizak sadržaj u serumu (>4 U/ml) i izražena sposobnost leukocita i limfocita da proizvode te proteine kao odgovor na induktore. U normalnim uvjetima, sve vrste interferona sintetiziraju se u određenom proporcionalnom odnosu. Nesrazmjer u proizvodnji različitih vrsta interferona može dovesti do razvoja patološkog procesa. Akutne virusne infekcije dovode do naglog porasta razine interferona u serumu, dok se istovremeno aktiviraju interferon-ovisni unutarstanični antivirusni mehanizmi. U primarnoj epizodi genitalnog herpesa, brzina aktivacije interferonskog sustava u antivirusnoj obrani nije dovoljno visoka da uspori širenje virusa. To, očito, može biti jedan od razloga kroničnosti ove bolesti.

Kod rekurentnih virusnih infekcija opaža se supresija procesa interferonogeneze, što se izražava u pozadinskim pokazateljima serumskog interferona u kombinaciji s oštro suzbijenom sposobnošću limfocita i leukocita da proizvode α-, β- i γ-interferon. Ovo stanje interferonskog sustava naziva se nedostatkom interferona.

Kod miješane kronične virusne infekcije, IFN status karakterizira gotovo potpuna odsutnost sposobnosti leukocita da proizvode γ-IFN.

Kod autoimunih poremećaja, stanje imunološkog sustava i interferona najčešće karakterizira prisutnost inverznih korelacija: s normalnom ili čak povišenom razinom funkcioniranja imunološkog sustava, primjećuje se inhibicija geneze interferona.

Dakle, i autoimune patologije i kronične virusne bolesti karakterizira duboko potiskivanje geneze interferona - stanje nedostatka interferona. Razlika između njih je samo u suprotnoj dinamici serumskog interferona: kod autoimunih stanja potonji je povišen, dok kod kroničnih miješanih virusnih infekcija ostaje unutar osnovnih vrijednosti.

Stupanj supresije proizvodnje interferona ukazuje na težinu kroničnog procesa i potrebu za adekvatnom terapijom uzimajući u obzir utvrđene promjene parametara IFN statusa.

Kao što je gore spomenuto, T-pomoćne stanice se dijele u dvije vrste ovisno o eksprimiranim antigenima glavnog kompleksa histokompatibilnosti, kao i o vrsti izlučenih citokina: Th1 i Th2. TM stanice luče IL-2, TNF-beta, IFN-γ, koji stimuliraju procese stanične imunosti. Th2 stanice luče il-4, il-5, il-10, koji inhibiraju reakcije stanične imunosti i potiču indukciju sinteze antitijela. Tijekom normalno razvijene trudnoće, počevši od ranih faza, u krvi prevladavaju Th2 citokini - regulatorni. Izlučuje ih fetoplacentalni kompleks tijekom sva tri tromjesečja i istovremeno se određuju i u decidualnom tkivu i u stanicama posteljice. Th1 citokini (IFN-γ i il-2) sintetiziraju se u beznačajnim količinama u usporedbi s količinom citokina u prvom tromjesečju i jedva se određuju u drugom i trećem tromjesečju. Th1 i Th2 citokini su u antagonističkim odnosima. To objašnjava prisutnost visokih razina Th2 tijekom normalne trudnoće. Vjeruje se da Th2 citokini blokiraju stanične imunološke odgovore, potiču razvoj i invaziju trofoblasta te stimuliraju steoidogenezu (progesteron, hCG). Istovremena prisutnost malih količina γ-IFN-a neophodna je za ograničavanje invazije trofoblasta.

U slučaju kliničke prijetnje pobačaja, citokinski profil se mijenja prema prevladavanju γ-IFN-a i il-2, s minimalnim sadržajem H-4 i il-10. Većina T-pomagačkih limfocita u endometriju žena s habitualnim pobačajem pripada Th1 tipu. Ovu varijantu citokinskog odgovora prati proizvodnja il-2, γ-IFN-a, a taj odgovor ne ovisi o dobi ili broju prethodnih trudnoća.

Proinflamatorni citokini aktiviraju citotoksična svojstva NK stanica i fagocitnu aktivnost makrofaga, koji se nalaze u povećanim količinama u endometriju i decidualnom tkivu pacijenata s kroničnim endometritisom i mogu imati izravan štetan učinak na trofoblast. Poznato je da Th1 citokini inhibiraju sintezu humanog korionskog gonadotropina. Ukratko, procesi koji induciraju proinflamatorne citokine inhibiraju i, u konačnici, mogu zaustaviti razvoj trudnoće u ranim fazama, čime sudjeluju u patogenezi habitualnog pobačaja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]