Imunološki uzroci neplodnosti

Već nekoliko desetljeća, s pojavom novih metodoloških mogućnosti u imunologiji, problem imunoloških odnosa majke i fetusa dobiva najveću pozornost. U literaturi se raspravlja o brojnim teorijama imunološke tolerancije tijekom trudnoće, ali to pitanje nije konačno riješeno. Bez zadržavanja na ovom izuzetno važnom aspektu trudnoće, pokušat ćemo sažeti literaturne podatke i vlastite o imunološkim aspektima pobačaja.

Među imunološkim aspektima, razlikuje se autoimuni i aloimuni.

Autoimune reakcije usmjerene su protiv vlastitih tkiva majke, a fetus sekundarno pati, bilo zbog majčine reakcije na autoantitijela, bilo zbog identiteta antigena na koje je majka razvila autoantitijela. Primjeri takvih autoimunih interakcija su prolazna trombocitopenija novorođenčadi, difuzna toksična gušavost, mijastenija, sistemski eritemski lupus i druge autoimune bolesti i stanja kod kojih nepovoljna opstetrička anamneza prethodi razvoju kliničke slike autoimune bolesti za mnogo godina. Primjer takvog autoimunog stanja je antifosfolipidni sindrom, kod kojeg se u krvi otkrivaju antitijela na fosfolipide (APA), koja sprječavaju koagulaciju ovisnu o fosfolipidima bez inhibicije aktivnosti specifičnih faktora koagulacije. Patogenetski učinak APA povezan je s razvojem ponovljenih tromboembolijskih stanja.

Primjer aloimunih učinaka može biti hemolitička bolest novorođenčeta zbog Rh ili ABO senzibilizacije, ili senzibilizacija na druge eritrocitne antigene Kell, Duffy, Pp itd. Drugi primjer aloimunih poremećaja je prekid trudnoće zbog činjenice da majka ne može proizvesti antitijela koja štite fetus od njezine imunološke agresije, zbog kompatibilnosti supružnika prema HLA sustavu.

Postoji ogromna literatura o svim tim pitanjima, ali stavovi nekih autora odbacuju se podacima drugih istraživača. Randomizirane studije o značaju određenih imunoloških aspekata pobačaja i različitih mogućnosti liječenja praktički su odsutne.

Značajke imunološkog statusa kod pacijenata s habitualnim pobačajem

Uzimajući u obzir podatke virološkog i bakteriološkog pregleda, čini se da je takva perzistentnost povezana s osobitostima imunološkog sustava u ovom kontingentu pacijenata. Postoji izuzetno velik broj studija na ovu temu, ali praktički nema nedvosmislenih rezultata.

Ukupna procjena apsolutnih indeksa staničnog imuniteta kod žena s habitualnim pobačajem i perzistentnom miješanom virusnom infekcijom nije otkrila značajne razlike između tih indeksa i normativnih.

Detaljnija individualna procjena pokazatelja staničnog imuniteta otkrila je promjene kod gotovo svake žene. Ukupan broj CD3+ odgovarao je normalnoj razini samo u 20%, u 50% je bio smanjen, a u 30% povećan. Gotovo sve žene imale su promjene u broju CD4+: u 47,5% je bio smanjen, a u 50% povećan. U 57,5% žena CD8+ je bio smanjen, u 20% značajno povećan, a u 22,5% odgovarao je standardnim parametrima. Kao rezultat tih promjena, u 30% žena imunoregulacijski indeks (omjer CD4+/CD8+) je bio povećan i iznosio je 2,06+0,08, a u 60% je bio smanjen i iznosio je 1,56+0,03, a samo u 10% žena bio je unutar normalnog raspona. Sadržaj prirodnih ubojica CD16+ bio je unutar normalnog raspona samo kod 15% žena, značajno smanjen kod 50% i povećan kod 35%. Broj B-limfocita CD19+ bio je smanjen kod 45%, a povećan kod 42,5% žena s habitualnim spontanim pobačajem.

Dakle, pri proučavanju stanične veze imuniteta kod svih žena s uobičajenim pobačajem, otkrivene su promjene u staničnoj vezi imuniteta u smjeru smanjenja svih pokazatelja.

Komparativna analiza rezultata istraživanja relativnih indeksa subpopulacija limfocita otkrila je značajnije promjene nego u prethodnoj skupini. Otkriveno je statistički značajno smanjenje sadržaja CD3+. Imunoregulatorne subpopulacije CD4+.CD8+, njihova ukupna vrijednost bila je unutar normalnog raspona, kao i u kontrolnoj skupini. Međutim, kada se međusobno uspoređuju, uočeno je značajno smanjenje relativnog sadržaja T-pomagača i T-supresora kod žena s habitualnim spontanim pobačajem. Imunoregulatorni indeks bio je unutar normalnog raspona. Relativni sadržaj prirodnih ubojica (CD16+) kod žena s habitualnim spontanim pobačajem općenito je bio viši od normativnih podataka. Sadržaj B-limfocita bio je unutar normalnog raspona.

Dakle, strukturna analiza subpopulacijskog sastava limfocita periferne krvi pokazala je odstupanja od norme kod više od 50% žena prema smanjenju sadržaja T-limfocita, T-pomagača i T-supresora te povećanju sadržaja prirodnih ubojica kod gotovo polovice žena u ispitivanoj skupini.

Studije humoralnog imuniteta nisu otkrile nikakve razlike od normativnih parametara. Otkrivene promjene u imunološkim procesima na sistemskoj razini općenito se mogu okarakterizirati kao znakovi umjerene sekundarne imunodeficijencije.

Iz navedenog postaje jasno da se sistemske promjene u staničnim i humoralnim vezama imunološkog sustava ne mogu smatrati odlučujućim čimbenicima koji utječu na tijek procesa gestacije i njegov ishod. Potrebno je tražiti nove, osjetljivije testove od pokazatelja subpopulacijskog sastava limfocita, koji bi mogli postati markeri funkcionalnog stanja stanica imunološkog sustava. U regulaciji upalnog odgovora, uključujući kronični, središnju ulogu igraju medijatori međustaničnih interakcija - citokini.

Među imunološkim uzrocima pobačaja posljednjih godina istaknuta je aktivacija CD19+5+ stanica čija je glavna svrha povezana s proizvodnjom autoantitijela na hormone koji su bitni za normalan razvoj trudnoće: estradiol, progesteron, humani korionski gonadotropin.

Normalna razina CD19 ⁺ 5+ ^stanica je od 2 do 10%. Razina iznad 10% smatra se patološkom. U slučaju patološke aktivacije CD19+5+ zbog povećanog sadržaja autoantitijela na hormone, pacijentice doživljavaju nedostatak lutealne faze, neadekvatan odgovor na stimulaciju ovulacije, sindrom „rezistentnih jajnika“, prerano „starenje“ jajnika i preranu menopauzu. Osim izravnog učinka na navedene hormone, patološku aktivnost ovih stanica prate nedovoljne reakcije u endometriju i decidualnom tkivu koje priprema za implantaciju. To se izražava u decidualnoj upali i nekrozi, poremećaju stvaranja fibrinoida i prekomjernom taloženju fibrina. Tijekom trudnoće opaža se spor porast korionskog gonadotropina, oštećenje žumanjčane vrećice i subhorionski hematomi.

Više od 20 godina provode se studije u skladu s programom WHO-a za stvaranje prihvatljivog kontracepcijskog cjepiva na bazi humanog korionskog gonadotropina. Za uspješno stvaranje cjepiva bilo je potrebno riješiti probleme povezane s niskom imunogenošću molekule humanog korionskog gonadotropina i visokom unakrsnom reaktivnošću s molekulama LH, TSH i FSH. Trenutno su opisana dva mehanizma djelovanja cjepiva na bazi humanog korionskog gonadotropina. Prvo, vezanje antitijela na humani korionski gonadotropin remeti interakciju hormona s receptorom, što dovodi do regresije žutog tijela i izbacivanja blastociste. Drugo, antitijela na humani korionski gonadotropin sposobna su pojačati citotoksičnost T-limfocita ovisnu o antitijelima usmjerenu na stanice trofoblasta koje proizvode humani korionski gonadotropin. Međutim, cjepivo na humani korionski gonadotropin smatrano je neučinkovitim zbog unakrsne reakcije s gonadotropnim hormonima, prvenstveno s LH. Pokušano je stvaranje cjepiva temeljenog na proizvodnji antitijela na beta podjedinicu humanog korionskog gonadotropina, što određuje jedinstvenu biološku aktivnost i imunološku specifičnost ovog hormona. Učinkovitost cjepiva temeljenog na humanom korionskom gonadotropinu je prilično visoka. Prema Talwaru G. i suradnicima (1994.), s titrom antitijela na humani korionski gonadotropin većim od 50 ng/ml, zabilježena je samo jedna trudnoća u 1224 ciklusa. Plodnost je obnovljena s titrom antitijela ispod 35 ng/ml. Međutim, cjepivo nije našlo primjenu, budući da se za održavanje određenog titra antitijela humani korionski gonadotropin mora davati 3-5 puta godišnje; potrebno je gotovo mjesečno praćenje titra antitijela; Postoje izvješća o unakrsnom razvoju hipotireoze s dugotrajnom primjenom cjepiva, zbog unakrsne reakcije korionskog gonadotropina i TSH, autoimune agresije protiv stanica koje sadrže receptore za korionski gonadotropin u jajnicima i jajovodima. Podaci o tijeku trudnoće nakon primjene cjepiva u pokusima na životinjama i kod žena vrlo su malobrojni i kontradiktorni.

Antitijela na humani korionski gonadotropin otkrivena su pri korištenju gonadotropina u liječenju neplodnosti i u programima IVF-a. Prema Sokolu R. i sur. (1980.), otpornost na terapiju utvrđena je tijekom 3 ciklusa liječenja lijekovima koji sadrže humani korionski gonadotropin. U ovom slučaju otkrivena su antitijela koja su imala visoki afinitet za humani korionski gonadotropin, LH, i niži afinitet za FSH. Baunstein G. i sur. (1983.) otkrili su antitijela s niskim afinitetom i visokom specifičnošću za humani korionski gonadotropin u serumu žena nakon korištenja menopauzalnog gonadotropina i humanog korionskog gonadotropina za liječenje neplodnosti. Sugerirano je da ta antitijela mogu dovesti do subkliničkih pobačaja, koji su maskirani kao neplodnost nepoznate geneze.

Prema Pala A. i sur. (1988.), antitijela na humani korionski gonadotropin detektirana su nekoliko mjeseci nakon spontanog pobačaja. Studija je primijetila da antitijela na humani korionski gonadotropin mogu ometati stvaranje kompleksa hCG receptora i blokirati njegov biološki učinak. Prema Tulppala M. i sur. (1992.), antitijela na humani korionski gonadotropin detektiraju se nakon pobačaja, i spontanih i umjetnih. Autori napominju da ta antitijela nisu inhibirana dodatkom humanog korionskog gonadotropina te da se umjetnom senzibilizacijom cjepivom antitijela inaktiviraju dodatkom humanog korionskog gonadotropina; također vjeruju da prisutnost antitijela na humani korionski gonadotropin ne mora nužno dovesti do pobačaja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]