Utjecaj lijekova na fetus

Problem procjene mogućih negativnih učinaka lijekova na fetus je jedan od najtežih kada se bavi sigurnom farmakoterapijom, i prije i tijekom trudnoće. Prema literaturi, trenutno 10 do 18% djece rođenih ima određeno odstupanje u razvoju. U 2/3 slučajeva kongenitalnih anomalija, osnovni etiološki čimbenik, u pravilu, ne može se utvrditi. Vjeruje se da su to kombinirani (uključujući medicinske) učinke i, osobito, genetske poremećaje i druge nedostatke nasljednog aparata. Međutim, ne manje od 5% anomalija utvrđuje se njihovim neposrednim uzročno-posljedičnim odnosom s upotrebom lijekova tijekom trudnoće.

[1]

Povijest proučavanja učinaka lijekova na fetus

U ranim 60-ih godina XX stoljeća, kada je Europa rođen gotovo 10 000 djece s phocomelia je pokazalo da je odnos deformacije recepciji tijekom trudnoće smirenje talidomid, odnosno utvrđeno je da teratogenesis droga. Karakteristično je da pretkliničke studije ovog lijeka, provedene na nekoliko vrsta glodavaca, nisu otkrile teratogeni učinak. Dakle, u ovom trenutku, većina programeri novih lijekova u nedostatku embriotoksicnog, teratogeni i embrionalnog materijala u eksperimentu još uvijek ne žele preporučiti korištenje tijekom trudnoće kako bi potvrdili potpunu sigurnost lijeka nakon statističke analize njegovu uporabu od strane trudna,

Na kraju 60-X-a utvrđeno je da teratogenesis droge, koji je nosio neki drugi znak. Utvrđeno je da su mnogi slučajevi raka vaginalni pločastih stanica u adolescenciji i mlađoj dobi registriran kod djevojčica čije su majke tijekom trudnoće je diethylstilbestrol - što je sintetička droga nesteroidne struktura s naglašenom učinku estrogena. U dalje pokazala da, osim tumora takve djevojke često otkriti razne abnormalnosti spolnih organa (sedlasta ili T-oblika maternice, maternice hipoplazija, cervikalna stenoza), dok je muški fetus lijek izazvao razvoj ciste epididimisa, njihov hipoplazija i kriptorhizam u postnatalno razdoblje. Drugim riječima, to je dokazano da su nuspojave droga tijekom trudnoće mogu se registrirati ne samo u fetusa i novorođenčeta, ali i razviti nakon dovoljno dugog vremenskog razdoblja.

U kasnim 80-ima - početkom 90-ih godina u eksperimentalnoj studiji karakteristika djelovanja na fetus niza hormona (prva - sintetičkih progestinom, a zatim neke glukokortikoida), imenovani od strane trudnica, utvrđeno je da tzv ponašanja teratogenesis. Njegova suština je u tome da je do 13-14 tjedna trudnoće ne dolazi do spolne razlike u strukturi, metaboličkih i fiziološke pokazatelji fetalnog mozga. Tek nakon etoyu života počinju da se pojavljuju specifični za pojedince, muški ili ženski obilježja, koji određuju daljnje razlike između ponašanja, agresivnosti, biciklizam (za žene) ili acyclicity (za muškarce), u proizvodnji spolnih hormona, što je očito povezano s serijsko povezivanje, nasljedne deterministički mehanizmi u podlozi seksualne, uključujući psihološke diferencijacije u nastajanju u daljnjem tekstu muško ili žensko tijelo.

Dakle, ako na prvi teratogenesis droga doslovno shvatiti (teratos - nakaza, geneza - razvoj) i povezana sa sposobnošću lijekova koji se koriste tijekom trudnoće, uzrok bruto anatomske abnormalnosti razvoja, u posljednjih nekoliko godina, s akumulacijom činjeničnog materijala, značenje pojma značajno proširena i sada se zove teratogeni tvari čija uporaba prije ili tijekom trudnoće uzrokuje razvoj strukturnih abnormalnosti, metaboličkih ili fiziološke disfunkcije, promjena psi psihološkim ili bihevioralnim reakcijama u novorođenčeta u vrijeme njegova rođenja ili u postnatalnom razdoblju.

Uzrok teratogeneze u brojnim slučajevima može biti mutacija roditeljskih stanica roditelja. Drugim riječima, teratogeni učinak u ovom slučaju neizravno (putem mutacije) i odgođeni (posljedice na roditeljima provoditi mnogo prije početka trudnoće). U takvim slučajevima, jaje oplođeno može biti nedovoljan, što automatski dovodi ili do nemogućnosti začeća ili njegovu abnormalnog razvoja nakon oplodnje, koja je, pak, može rezultirati spontanom prestanku ili razvoj embrija, odnosno formiranju određenih anomalija u fetusa. Primjer je korištenje metotreksata kod žena u svrhu konzervativnog liječenja izvanmaterične trudnoće. Kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, lijek se potiskuje mitozi i inhibira rast aktivno proliferirajućih stanica, uključujući i spol. Trudnoća u takvim ženama javlja se s visokim rizikom od abnormalnosti razvoja fetusa. Zbog farmakodinamike sredstvima protiv raka nakon primjenjujući ih u žena reproduktivne dobi ostaje rizik da će roditi dijete s malformacijama koje treba uzeti u obzir pri planiranju trudnoće u tih bolesnika. Nakon protiv tumora terapije, žene u fertilnoj dobi treba uputiti skupinu rizika od malformacija, što dodatno zahtijeva prenatalna dijagnoza, počevši od rane trudnoće.

Oni predstavljaju određenu opasnost i pripreme s produljenim djelovanjem, koje se uvode u ne-trudne žene, dugo vremena u krvi i mogu imati negativan učinak na fetus u slučaju trudnoće u tom razdoblju. Na primjer, etretinatom - jedan metabolit acitretin, sintetski analog retinoične kiseline, koji se naširoko koristi u posljednjih nekoliko godina za liječenje psorijaze i kongenitalnih ihtioze, - ima poluvrijeme života od 120 dana u pokusu je teratogeni učinak. Poput drugih sintetičkih retinoidi, on pripada skupini tvari, to je apsolutno kontraindicirana za korištenje tijekom trudnoće jer uzrokuje abnormalnosti udova, kosti lica i lubanje, srce, središnjeg živčanog, mokraćnog i reproduktivnog sustava, hipoplazija ušiju.

Sintetski progestin medroksiprogesteron u obliku skladišta koristi se za kontracepciju. Jedna injekcija daje kontracepcijski učinak 3 mjeseca, ali kasnije, kada lijek više nema takav učinak, tragovi se nalaze u krvi 9-12 mjeseci. Sintetički progestini također pripadaju grupi lijekova koji su apsolutno kontraindicirani tijekom trudnoće. U slučaju odbijanja korištenja lijeka prije vremena sigurne trudnoće, pacijenti za 2 godine trebaju koristiti druge metode kontracepcije.

Kako lijekovi utječu na fetus?

Češće, abnormalnosti razvoja fetusa rezultat su nepravilnog razvoja oplođenog jaja zbog nepovoljnih čimbenika, posebice droga. U ovom slučaju, razdoblje utjecaja ovog čimbenika je od velike važnosti. Primjenjivo na osobu razlikuje tri takva razdoblja:

1. do 3 tjedna. Trudnoća (razdoblje blastogeneze). Karakterizira se brzom segmentacijom zigota, formiranjem blastomera i blastocista. S obzirom na činjenicu da je u tom razdoblju nema diferencijacija pojedinih organa i sustava embrija, dugo se mislilo da je u tom razdoblju embrij neosjetljiv na droge. Kasnije se pokazalo da je djelovanje droge u najranijim fazama trudnoće, iako to nije u pratnji razvoj bruto anomalija u razvoju embrija, ali u pravilu dovodi do njegove smrti (embrioletalny učinak) i spontanog pobačaja. Budući da izloženost lijeku u takvim slučajevima provodi se prije uspostave činjenica trudnoće, često činjenica prekid trudnoće žena prolazi nezapaženo, ili se smatra odgoditi početak sljedećeg menstruacije. Detaljna histološka i embriološka analiza pobačaja pokazala je da je učinak lijekova u tom razdoblju karakteriziran uglavnom općom toksičnosti. Također se dokazuje da su brojni tvari aktivni teratogeni u ovom razdoblju (ciklofosfamid, estrogeni);
2. 4.-9. Tjedna trudnoće (razdoblje organogeneze) smatra se najkritičnijim vremenom za indukciju manjkavosti kod ljudi. U tom razdoblju intenzivno se drobljenje zametnih stanica, njihova migracija i diferencijacija u različite organe. Do 56 dana (10 tjedana). Trudnoća se formiraju glavne organe i sustave, osim živčani, reproduktivni organi i osjetila histogenesis koja traje do 150 dana. Tijekom tog razdoblja, gotovo svi lijekovi prenose se iz krvi majke u zametak i njihova koncentracija u krvi majke i fetusa je gotovo jednaka. U isto vrijeme, struktura fetalni stanice osjetljivije na djelovanje lijeka od matičnih stanica u tijelu, što je rezultiralo u normalnom morfogeneze može podijeliti i oblikovan kongenitalne malformacije;
3. fetalnog razdoblja u gornjem mačka cerned već došlo razlikovanje glavnih organa, naznačena histogenesis i rast fetusa. Tijekom tog razdoblja, što je provedeno biotransformaciju lijekova u majke placente-fetus. Formirana posteljica počinje obavljati funkciju barijere, a time i koncentracija lijeka u tijelu fetusa općenito niža nego u majke. Negativni učinci lijekova u ovom razdoblju obično ne uzrokuje bruto strukturne abnormalnosti ili specifičan razvoj i karakterizira usporavanje rasta fetusa. U isto vrijeme zadržao njihov mogući utjecaj na razvoj živčanog sustava, organa sluha, vida, reproduktivnog sustava, posebno žene, kao i izlazi iz fetusa metaboličkih i funkcionalnih sustava. Dakle, optička atrofija, gluhoća, hidrocefalus i mentalna retardacija su iskazane u novorođenčadi čije su majke koristi derivat kumarina varfarin II, pa čak i III trimestru trudnoće. U istom razdoblju, je formirana gore opisanog fenomena „ponašanja” teratogenesis povezana očito ga povrede obrađuje fino razlikovanje metaboličke procese u tkivu mozga i funkcionalne veze neurona pod utjecajem spolnih steroidnih hormona.

Nadalje izraz izlaganje bitno imati teratogenesis doze lijeka, osjetljivost vrste do djelovanja lijekova i osjetljivost genetski deterministički pojedinca na djelovanje određenog lijeka. Dakle, talidomidovaya tragedija dogodila u velikoj mjeri, jer je djelovanje lijeka je studirao u eksperimentu u štakora, kunića i pasa, koji su pronađeni u budućnosti, za razliku od čovjeka nije osjetljiv na djelovanje talidomid. Istovremeno, plod miša pokazao se osjetljivim na djelovanje acetilsalicilne kiseline i vrlo osjetljiv na glukokortikosteroide. Ovo posljednje kada se primjenjuje u ranoj fazi trudnoće kod ljudi dovodi do cijepanja nepca u ne više od 1% slučajeva. Važno je procijeniti stupanj rizika uporabe tijekom trudnoće određenih vrsta lijekova. Prema kvaliteti preporuka za kontrolu Ureda za hranu i lijekove, SAD sredstava (FDA), svi lijekovi, ovisno o stupnju rizika i razini nepovoljnih, a posebno teratogene učinke na fetus, podijeljeni u pet skupina.

1. Kategorija X - pripravci čiji teratogeni učinak se dokazuje u eksperimentu i klinici. Rizik od njihove uporabe tijekom trudnoće nadilazi moguće prednosti, u vezi s kojima su kategorički kontraindicirane trudnicama.
2. Kategorija D - pripravci, teratogeni ili drugi štetni učinci na fetus. Njihova uporaba tijekom trudnoće je rizična, ali je niža od očekivane koristi.
3. Kategorija C - pripravci čiji je teratogeni ili embriotoksični učinak uspostavljen u eksperimentu, ali nisu provedena nikakva klinička ispitivanja. Upotreba aplikacije premašuje rizik.
4. Kategorija B - preparati čiji teratogeni učinak nije bio otkriven u pokusu, a embriotoksični učinak nije nađen kod djece čije su majke koristile ovaj lijek.
5. Kategorija A: nikakvi štetni učinci lijeka na fetus nisu otkriveni u pokusu i kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Lijekovi koji su apsolutno kontraindicirani tijekom trudnoće (kategorija X)

Medicina	Učinci na fetus
Aminoptyerin	Višestruke anomalije, postnatalna retardacija razvoja fetusa, abnormalnosti lica lubanje, smrt fetusa
Androgeny	Maskulinizacija ženskog fetusa, skraćivanje udova, trahealnih anomalija, jednjaka, oštećenja kardiovaskularnog sustava
Dietilstilbestrol	Adenokarcinom rodnice, patologija cerviksa, patologija penisa i testisa
Streptomicin	Gluhoća
Dieulafiram	Spontani pobačaji, cijepanje udova, stopala kluba
Ergotamin	Spontani pobačaji, simptomi iritacije središnjeg živčanog sustava
Estrogeni	Kongenitalni defekti srca, feminizacija muškog fetusa, vaskularne anomalije
Inhalacijski anestetici	Spontani pobačaji, malformacije
Jodidi, jod 131	Goiter, hipotireoza, kretenizam
Quiñones	Mentalna retardacija, ototoksičnost, kongenitalni glaukom, abnormalnosti urinarnih i reproduktivnih sustava, smrt fetusa
Talidomid	Poremećaji udova, anomalije srca, bubrega i probavnog trakta
Trimetadion	Svojstvo lica (Y-oblikovane obrva, epikant, nerazvijenost i niskog položaja u ušima, rijetke zubi, nepca, nisko-set oči), srčane anomalija, jednjaka, dušnika, mentalnom retardacijom
Sintetički retinoidi (izotretinoin, etretinat)	Anomalije udova, lica regije od lubanje, srčane bolesti, bolesti središnjeg živčanog sustava (hidrocefalus, gluhoća), mokraćnog i reproduktivnog sustava, hipoplazija ušiju. Mentalna retardacija (> 50%)
Raloksifen	Kršenje razvoja reproduktivnog sustava
Progestini (19-norsteroidi)	Masculinization ženskog fetusa, povećanje klitorisa, lumbosakralna fuzija

Lijekovi čija je uporaba tijekom trudnoće povezana s visokim rizikom (kategorija B)

Medicina	Posljedice za fetus novorođenčeta
Antibiotici Tetratsiklinы (doksiciklin, demeklopiklin, minociklin) Aminoglikozidы (amikacin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) Ftorhinolonы kloramfenikol (levomitsetin)	Sigurno za prvih 18 tjedana trudnoće. Kasnije uzrok diskoloratsiyu zuba (smeđa boja), hipoplazija zubne cakline, kosti displazije kongenitalnih gluhoća, nefrotoksični učinak Postupajući po hrskavice (hondrotoksichnost) agranulocitoza, aplastična anemija, siva sindrom neonatalne
Nitrofurintoin	Hemoliza, žuta boja zuba, hiperbilirubinemija u neonatalnom razdoblju
Antivirusni lijekovi Ganciclovir Ribavirin Zalcitabine	Eksperiment je teratogen i embriotoksićni učinak je teratogeni i / ili embrioletalnoe utjecaj gotovo sve životinjske vrste opisane teratogeno djelovanje u dvije životinjske vrste
Antifungalna sredstva su griseofulvin flukonazol	Artropatija Jedna doza od 150 mg ne dovodi do negativnog utjecaja na tijek trudnoće. Redoviti unos 400-800 mg / dan uzrokuje intrauterine malformacije
Antiparazitski proizvodi Albendazol	U pokusu na nekim vrstama životinja registriran je teratogeni učinak
Antidepresivi Litijev karbonat Triciklički MAO inhibitori	Prirođena srčana mana (1: 150), najčešće Ebstein je anomalija, srčane aritmije, guša, CNS depresija, hipotenzija, novorođenim cijanoza Bolesti dišnog sustava, tahikardija, urinatnom retencijom distres sindroma novorođenog usporavanje razvoja fetusa i novorođenčadi, poremećena ponašanja reakcije
Derivati kumarin	Varfarin (kumarinske) embryopathy kao nazalni hipoplazije, hoanalnog imperforaciju, hondrodisplazija, sljepila, gluhoća, hidrocefalus, macrocephaly, mentalna retardacija
Indometacin	Prerano zatvaranje ductus arteriosa, plućna hipertenzija, s produljenom uporabom - usporenost rasta, smanjena kardiopulmonalna adaptacija (opasnija u trećem tromjesečju trudnoće)
Antikonvulzivna sredstva fenitoin (difenin) valproinska kiselina fenobarbital	Hidantoina fetalni sindrom (druge ravnim i niske nalazi rodila, kratka nosa, kapak, hypertelorism, hipoplazija gornje čeljusti, velika usta, izbočene usne, rascjep usne i tako dalje.) Spina bifida, rascjep nepca, često minor anomalije - hemangiom, inguinal kila, raskorak RECTI, telangiectasias, hypertelorism, deformacija uši, spori razvoj. CNS depresije, gubitka sluha, anemije, tremor, sindroma povlačenja, hipertenzije
ACE Inhibitori	Maligna hipotrofija, kontraktura ekstremiteta, deformacija dijela lubanje lubanje, hipoplazije pluća, ponekad i prijepodne smrt (opasnije u drugoj polovici trudnoće)
Višekratnik	Hiperemija sluznice nosa, hipotermija, bradikardija, depresija CNS-a, letargija
Klorokin	Živčani poremećaji, sluh, balans, vizija
Antineoplastična sredstva	Višestruke deformacije, zamrznuta trudnoća, intrauterinska retardacija rasta fetusa
Antitiroidni lijekovi (tiamazol)	Gutanje, ulceracija srednjeg dijela vlasišta
Inhibitori hormona hipofize Danazol Gesterinon	Na recepciji nakon 8 ned, od trenutka začeća može izazvati virilizaciju fetusa ženske. Može uzrokovati maskulinizaciju ženskog fetusa
Benzodiazepinski derivati (diazepam, hlozepid)	Depresija, pospanost tijekom neonatalnog perioda (zbog vrlo sporog eliminacije), rijetko - malformacije nalik fetalni sindrom alkohola, prirođene bolesti srca i krvnih žila (nije prikazano)
Vitamin D u velikoj dozi	Kalcifikacija organa
Penicilamin	Mogući nedostaci u razvoju vezivnog tkiva - razvojni kašnjenje, patologija kože, varikozne vene, krhkost venskih krvnih žila, kila

U zaključku, želio bih napomenuti da unatoč 40 godina od prvog opisa slučajeva teratogenesis droga, istraživanje ovog problema je još uvijek u velikoj mjeri ostaje u fazi primarne akumulacije i razumijevanje materijala, koji je zbog nekoliko razloga. Sustavno koristi samo relativno mali popis lijekova, a ne mogu uvijek biti otkazana u bolesnika zbog trudnoće (protivoepileticheskie, TB, smirenje za mentalne bolesti, oralnim hipoglikemicima u dijabetes, antikoagulansa nakon protetske srčane zaliske, itd). To je nuspojava na fetus takvih lijekova koji su proučavani u potpunosti. Godišnje se u medicinskoj praksi provodi niz novih lijekova, često s temelja nove kemijske strukture, a iako je, u skladu s međunarodnim pravilima istražuju njihove moguće teratogeni učinci, postoje razlike u vrsta koje ne dopuštaju u fazi pretkliničkih studija ili kliničkim ispitivanjima u potpunosti procijeniti sigurnost lijeka u plan da ima teratogeni učinak. Ovi podaci mogu se dobiti samo uz skupe više centara farmako-analize epidemioloških studija s uporabom veliki niz lijekova pacijentima. Znatne poteškoće su zastupljeni procijeniti dugoročne posljedice uporabe droga tijekom trudnoće, posebno kada je u pitanju njihov mogući utjecaj na mentalno stanje ili reakcijama u ponašanju osobe, kao i njihove osobine ne samo da može biti posljedica uporabe droga, ali i određene genetski određene čimbenike, socijalne uvjete i obrazovanje osobe, kao i druge štetne radnje (uključujući i kemikalije) faktora, registraciju određenih fetalnih abnormalnosti Da li dijete nakon korištenja droga trudna, teško je razlikovati da li je to posljedica lijeka ili posljedica utjecaja na fetus patogen koji je izazvao potrebu za drogom.

Računovodstvo za liječnika različitih specijalnosti u njihovim svakodnevnim aktivnostima stekli na datum činjenica će optimizirati farmakoterapije bolesti, i prije i za vrijeme trudnoće i izbjeći rizik od nuspojava lijekova na fetus.