Učinci lijekova na fetus

Problem procjene mogućeg negativnog učinka lijekova na fetus jedan je od najtežih pri rješavanju pitanja sigurne farmakoterapije i prije i tijekom trudnoće. Prema podacima iz literature, trenutno od 10 do 18% rođene djece ima neku vrstu razvojne abnormalnosti. U 2/3 slučajeva kongenitalnih anomalija, etiološki faktor koji ih je uzrokovao, u pravilu se ne može utvrditi. Smatra se da se radi o kombiniranim (uključujući lijekove) učincima i, posebno, genetskim poremećajima i drugim nedostacima nasljednog aparata. Međutim, za najmanje 5% anomalija utvrđena je njihova izravna uzročno-posljedična veza s primjenom lijekova tijekom trudnoće.

[ 1 ]

Povijest proučavanja učinaka lijekova na fetus

Početkom 1960-ih, kada je u Europi rođeno gotovo 10 000 djece s fokomelijom, dokazana je veza između ove razvojne deformacije i upotrebe trankvilizatora talidomida tijekom trudnoće, tj. utvrđena je činjenica teratogeneze lijeka. Karakteristično je da predkliničke studije ovog lijeka, provedene na nekoliko vrsta glodavaca, nisu otkrile nikakav teratogeni učinak. U tom smislu, trenutno većina programera novih lijekova, u nedostatku embriotoksičnih, embrionalnih i teratogenih učinaka tvari u eksperimentu, i dalje radije ne preporučuje njegovu upotrebu tijekom trudnoće dok se ne potvrdi potpuna sigurnost takvog lijeka nakon provođenja statističke analize njegove upotrebe kod trudnica,

Krajem 1960-ih utvrđena je činjenica teratogeneze inducirane lijekovima, koja je imala drugačiju prirodu. Utvrđeno je da je mnogo slučajeva planocelularnog karcinoma vagine u pubertetu i adolescenciji registrirano kod djevojčica čije su majke tijekom trudnoće uzimale dietilstilbestrol - sintetski lijek nesteroidne strukture s izraženim estrogenu sličnim učinkom. Kasnije je utvrđeno da su takve djevojčice, osim tumora, češće imale razne anomalije u razvoju genitalija (sedlasti ili T-oblik maternice, hipoplazija maternice, stenoza cerviksa), a kod muških fetusa lijek je uzrokovao razvoj cista epididimisa, njihovu hipoplaziju i kriptorhizam u postnatalnom razdoblju. Drugim riječima, dokazano je da se nuspojave upotrebe lijekova tijekom trudnoće mogu registrirati ne samo kod fetusa i novorođenčeta, već se razvijaju i nakon prilično dugog vremenskog razdoblja.

Krajem 80-ih - početkom 90-ih, tijekom eksperimentalnog istraživanja učinaka niza hormonskih lijekova (u početku sintetskih progestina, a zatim nekih glukokortikoida) propisanih trudnicama na fetus, utvrđena je činjenica takozvane bihevioralne teratogeneze. Njezina bit leži u činjenici da do 13.-14. tjedna trudnoće ne postoje spolne razlike u strukturi, metaboličkim i fiziološkim pokazateljima fetalnog mozga. Tek nakon tog razdoblja počinju se pojavljivati obilježja karakteristična za muškarce i žene, koja potom određuju razlike među njima u ponašanju, agresivnosti, cikličnosti (za žene) ili acikličnosti (za muškarce) proizvodnje spolnih hormona, što je očito povezano sa sekvencijalnim uključivanjem nasljedno određenih mehanizama koji određuju spolnu, uključujući i psihološku diferencijaciju kasnije formiranog muškog ili ženskog organizma.

Dakle, ako se u početku teratogeneza izazvana lijekovima shvaćala doslovno (teratos - nakaza, geneza - razvoj) i povezivala sa sposobnošću lijekova koji se koriste tijekom trudnoće da uzrokuju grube anatomske razvojne anomalije, onda se posljednjih godina, s nakupljanjem činjeničnog materijala, značenje pojma značajno proširilo i trenutno su teratogeni tvari čija primjena prije ili tijekom trudnoće uzrokuje razvoj strukturnih poremećaja, metaboličke ili fiziološke disfunkcije, promjene u psihološkim ili bihevioralnim reakcijama kod novorođenčeta u trenutku rođenja ili u postnatalnom razdoblju.

U nekim slučajevima teratogenezu mogu uzrokovati mutacije u zametnim stanicama roditelja. Drugim riječima, teratogeni učinak u ovom slučaju je neizravan (putem mutacija) i odgođen (učinak na tijelo roditelja javlja se mnogo prije trudnoće). U takvim slučajevima oplođena jajna stanica može biti defektna, što automatski dovodi ili do nemogućnosti njezine oplodnje ili do njezina abnormalnog razvoja nakon oplodnje, što pak može završiti ili spontanim prekidom razvoja embrija ili stvaranjem određenih anomalija u fetusu. Primjer je primjena metotreksata kod žena za konzervativno liječenje izvanmaternične trudnoće. Poput drugih citostatika, lijek potiskuje mitozu i inhibira rast aktivno proliferirajućih stanica, uključujući zametne stanice. Trudnoća kod takvih žena javlja se s visokim rizikom od anomalija u razvoju fetusa. Zbog farmakodinamike antitumorskih sredstava, nakon njihove primjene kod žena reproduktivne dobi, postojat će rizik od rađanja djeteta s razvojnim anomalijama, što treba uzeti u obzir pri planiranju trudnoće kod takvih pacijentica. Nakon antineoplastične terapije, žene u reproduktivnoj dobi treba klasificirati u rizičnu skupinu za razvoj fetalnih razvojnih anomalija, što potom zahtijeva prenatalnu dijagnostiku, počevši od ranih faza trudnoće.

Određenu opasnost predstavljaju i lijekovi s produljenim djelovanjem koji, kada se daju netrudnoj ženi, dugo ostaju u krvi i mogu negativno utjecati na fetus ako se trudnoća dogodi u tom razdoblju. Na primjer, etretinat - jedan od metabolita acitretina, sintetskog analoga retinoične kiseline, koji se posljednjih godina široko koristi za liječenje psorijaze i kongenitalne ihtioze - ima poluživot od 120 dana i eksperimentalni teratogeni učinak. Poput drugih sintetskih retinoida, pripada klasi tvari koje su apsolutno kontraindicirane za primjenu tijekom trudnoće, jer uzrokuje razvojne abnormalnosti udova, kostiju lica i lubanje, srca, središnjeg živčanog, mokraćnog i reproduktivnog sustava te nerazvijenost ušnih školjki.

Za kontracepciju se koristi sintetski progestin medroksiprogesteron u depo obliku. Jedna injekcija osigurava kontracepcijski učinak tijekom 3 mjeseca, ali kasnije, kada lijek više nema takav učinak, njegovi se tragovi nalaze u krvi tijekom 9-12 mjeseci. Sintetski progestini također spadaju u skupinu lijekova koji su apsolutno kontraindicirani tijekom trudnoće. U slučaju odbijanja uzimanja lijeka prije početka sigurne trudnoće, pacijentice moraju koristiti druge metode kontracepcije tijekom 2 godine.

Kako lijekovi utječu na fetus?

Najčešće su anomalije fetalnog razvoja rezultat abnormalnog razvoja oplođenog jajašca zbog utjecaja nepovoljnih čimbenika, posebno lijekova. Razdoblje utjecaja ovog čimbenika je od velike važnosti. U odnosu na ljude razlikuju se tri takva razdoblja:

1. do 3 tjedna trudnoće (razdoblje blastogeneze). Karakterizira ga brza segmentacija zigote, stvaranje blastomera i blastociste. Zbog činjenice da tijekom tog razdoblja nema diferencijacije pojedinih organa i sustava embrija, dugo se vjerovalo da je u ovoj fazi embrij neosjetljiv na lijekove. Kasnije je dokazano da učinak lijekova u najranijim fazama trudnoće, iako nije popraćen razvojem velikih anomalija u razvoju embrija, u pravilu dovodi do njegove smrti (embrioletarni učinak) i spontanog pobačaja. Budući da se učinak lijeka u takvim slučajevima javlja čak i prije nego što se utvrdi činjenica trudnoće, činjenica prekida trudnoće često ostaje nezapažena od strane žene ili se smatra odgodom početka sljedeće menstruacije. Detaljna histološka i embriološka analiza materijala pobačaja pokazala je da učinak lijekova u tom razdoblju karakterizira uglavnom opći toksični učinak. Također je dokazano da su brojne tvari aktivni teratogeni u tom razdoblju (ciklofosfamid, estrogeni);
2. 4.-9. tjedan trudnoće (razdoblje organogeneze) smatra se najkritičnijim razdobljem za nastanak urođenih mana kod ljudi. Tijekom tog razdoblja dolazi do intenzivne diobe zametnih stanica, njihove migracije i diferencijacije u različite organe. Do 56. dana (10. tjedna) trudnoće formiraju se glavni organi i sustavi, osim živčanih, genitalnih i osjetilnih organa, čija histogeneza traje do 150 dana. Tijekom tog razdoblja gotovo svi lijekovi prenose se iz majčine krvi u embrij, a njihova koncentracija u krvi majke i fetusa gotovo je ista. Istodobno, stanične strukture fetusa osjetljivije su na djelovanje lijekova od stanica majčinog tijela, zbog čega se može poremetiti normalna morfogeneza i mogu se formirati kongenitalne malformacije;
3. Fetalno razdoblje, do čijeg početka je već došlo do diferencijacije glavnih organa, karakterizirano je histogenezom i rastom fetusa. Tijekom tog razdoblja već se odvija biotransformacija lijekova u sustavu majka-placenta-fetus. Formirana posteljica počinje obavljati barijernu funkciju, zbog čega je koncentracija lijeka u fetusu obično niža nego u majčinom tijelu. Negativni učinak lijekova tijekom tog razdoblja obično ne uzrokuje grube strukturne ili specifične razvojne abnormalnosti i karakterizira ga usporavanje rasta fetusa. Istodobno, njihov mogući utjecaj na razvoj živčanog sustava, organa sluha, vida, reproduktivnog sustava, posebno ženskog, kao i metaboličkih i funkcionalnih sustava koji se formiraju u fetusu, ostaje. Dakle, atrofija vidnih živaca, gluhoća, hidrocefalus i mentalna retardacija opažaju se kod novorođenčadi čije su majke koristile kumarinski derivat varfarin u drugom, pa čak i trećem tromjesečju trudnoće. U istom tom razdoblju formira se gore opisani fenomen "bihevioralne" teratogeneze, koji je očito povezan s poremećajem procesa fine diferencijacije metaboličkih procesa u tkivima mozga i funkcionalnih veza neurona pod utjecajem spolnih steroidnih hormona.

Osim trajanja djelovanja, za teratogenezu lijekova od velike su važnosti doza lijeka, specifična osjetljivost organizma na djelovanje lijeka i nasljedna osjetljivost pojedinca na djelovanje određenog lijeka. Dakle, tragedija s talidomidom uvelike se dogodila jer je učinak ovog lijeka eksperimentalno proučavan na štakorima, hrčcima i psima, koji, kako se kasnije pokazalo, za razliku od ljudi, nisu osjetljivi na djelovanje talidomida. Istodobno, mišji fetusi pokazali su se osjetljivima na djelovanje acetilsalicilne kiseline i vrlo osjetljivima na glukokortikosteroidi. Potonji, kada se koriste u ranoj trudnoći kod ljudi, dovode do rascjepa nepca u najviše 1% slučajeva. Važno je procijeniti stupanj rizika korištenja određenih klasa lijekova tijekom trudnoće. Prema preporukama Američke agencije za hranu i lijekove (FDA), svi lijekovi podijeljeni su u pet skupina ovisno o stupnju rizika i razini štetnih, prvenstveno teratogenih, učinaka na fetus.

1. Kategorija X - lijekovi čiji je teratogeni učinak dokazan eksperimentalno i klinički. Rizik od njihove primjene tijekom trudnoće premašuje moguću korist, te su stoga strogo kontraindicirani za trudnice.
2. Kategorija D - lijekovi čiji su teratogeni ili drugi štetni učinci na fetus utvrđeni. Njihova primjena tijekom trudnoće povezana je s rizikom, ali je niža od očekivane koristi.
3. Kategorija C - lijekovi čiji su teratogeni ili embriotoksični učinci eksperimentalno utvrđeni, ali klinička ispitivanja nisu provedena. Koristi od primjene nadmašuju rizike.
4. Kategorija B - lijekovi čiji teratogeni učinak nije otkriven u pokusima, a embriotoksični učinak nije otkriven kod djece čije su majke koristile ovaj lijek.
5. Kategorija A: Eksperimentalna i kontrolirana klinička ispitivanja nisu otkrila nikakve negativne učinke lijeka na fetus.

Lijekovi apsolutno kontraindicirani tijekom trudnoće (kategorija X)

Lijekovi	Posljedice za fetus
Aminopterin	Višestruke anomalije, postnatalni zastoj u rastu, anomalije lica, fetalna smrt
Androgeni	Maskulinizacija ženskog fetusa, skraćivanje udova, anomalije dušnika, jednjaka, defekti kardiovaskularnog sustava
Dietilstilbestrol	Vaginalni adenokarcinom, patologija vrata maternice, patologija penisa i testisa
Streptomicin	Gluhoća
Dielfiram	Spontani pobačaji, rascjep udova, krivo stopalo
Ergotamin	Spontani pobačaji, simptomi iritacije CNS-a
Estrogeni	Kongenitalne srčane mane, feminizacija muškog fetusa, vaskularne anomalije
Inhalacijski anestetici	Spontani pobačaji, malformacije
Jodidi, jod 131	Gušavost, hipotireoza, kretenizam
Kinin	Mentalna retardacija, ototoksičnost, kongenitalni glaukom, abnormalnosti mokraćnog i reproduktivnog sustava, fetalna smrt
Talidomid	Defekti udova, abnormalnosti srca, bubrega i gastrointestinalnog trakta
Trimetadion	Karakteristično lice (obrve u obliku slova Y, epikantus, nerazvijene i nisko postavljene uši, rijetki zubi, rascjep nepca, nisko postavljene oči), abnormalnosti srca, jednjaka, dušnika, mentalna retardacija
Sintetski retinoidi (izotretinoin, etretinat)	Anomalije udova, facijalnog dijela lubanje, srčani defekti, središnji živčani sustav (hidrocefalus, gluhoća), mokraćni i reproduktivni sustav, nerazvijenost ušnih školjki. Mentalna retardacija (>50%)
Raloksifen	Poremećaji razvoja reproduktivnog sustava
Progestini (19-norsteroidi)	Maskulinizacija ženskog fetusa, povećanje klitorisa, lumbosakralna fuzija

Lijekovi povezani s visokim rizikom tijekom trudnoće (kategorija B)

Lijekovi	Posljedice za fetus i novorođenče
Antibiotici Tetraciklini (doksiciklin, demeklopiklin, minociklin) Aminoglikozidi (amikacin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) Fluorokinoloni Kloramfenikol (kloramfenikol)	Sigurno tijekom prvih 18 tjedana trudnoće. U kasnijim fazama uzrokuju promjenu boje zuba (smeđa obojenost), hipoplaziju zubne cakline i poremećen rast kostiju. Kongenitalna gluhoća, nefrotoksični učinak. Utječe na hrskavično tkivo (hondrotoksičnost). Agranulocitoza, aplastična anemija i sivi sindrom u neonatalnom razdoblju.
Nitrofurintoin	Hemoliza, žutilo zubi, hiperbilirubinemija u neonatalnom razdoblju
Antivirusni lijekovi Ganciklovir Ribavirin Zalcitabin	U eksperimentima je pokazao teratogeni i embriotoksični učinak. Ima teratogeni i/ili embrioletalni učinak kod gotovo svih životinjskih vrsta. Teratogeni učinak opisan je kod dvije životinjske vrste.
Antifungalna sredstva Griseofulvin Flukonazol	Artropatije Jedna doza od 150 mg nema negativan učinak na tijek trudnoće. Redoviti unos 400-800 mg/dan uzrokuje intrauterine malformacije.
Antiparazitski lijekovi Albendazol	U pokusima na nekim životinjskim vrstama zabilježen je teratogeni učinak.
Antidepresivi Litijev karbonat Triciklički MAO inhibitori	Kongenitalne srčane mane (1:150), posebno Ebsteinova anomalija, srčane aritmije, gušavost, depresija CNS-a, arterijska hipotenzija, neonatalna cijanoza Respiratorni poremećaji, tahikardija, retencija urina, sindrom neonatalnog distresa Odgođeni fetalni i neonatalni razvoj, poremećaji u ponašanju
Derivati kumarina	Varfarinska (kumarinska) embriopatija u obliku nazalne hipoplazije, hoanalne atrezije, hondrodisplazije, sljepoće, gluhoće, hidrocefalusa, makrocefalije, mentalne retardacije
Indometacin	Prijevremeno zatvaranje ductus arteriosusa, plućna hipertenzija, uz produljenu upotrebu - usporavanje rasta, oštećena kardiopulmonalna adaptacija (opasnije u trećem tromjesečju trudnoće)
Antikonvulzivi Fenitoin (difenin) Valproična kiselina Fenobarbital	Hidantoinski fetalni sindrom (proširen, ravan i nisko postavljen nosni most, kratak nos, ptoza, hipertelorizam, hipoplazija maksile, velika usta, izbočene usne, rascjep gornje usne itd.) Spina bifida, nepce, često dodatne manje anomalije - hemangiomi, ingvinalna hernija, divergencija mišića rectus abdominis, telangiektazije, hipertelorizam, deformacija ušiju, usporeni razvoj. Depresija CNS-a, gubitak sluha, anemija, tremor, sindrom odvikavanja, arterijska hipertenzija
ACE inhibitori	Oligohidramnion, hipotrofija, kontrakture udova, deformacija lica lubanje, hipoplazija pluća, ponekad prenatalna smrt (opasnije u drugoj polovici trudnoće)
Rezerpin	Hiperemija nosne sluznice, hipotermija, bradikardija, depresija CNS-a, letargija
Klorokin	Živčani poremećaji, poremećaji sluha, ravnoteže, vida
Antitumorski agensi	Višestruke deformacije, zamrznuta trudnoća, intrauterino zaostajanje u rastu fetusa
Antitireoidni lijekovi (tiamazol)	Gušavost, ulceracija srednjeg dijela vlasišta
Inhibitori hormona hipofize Danazol Gesterinon	Kada se uzima nakon 8 tjedana, od trenutka začeća, može uzrokovati virilizaciju ženskog fetusa. Može uzrokovati maskulinizaciju ženskog fetusa.
Derivati benzodiazepina (diazepam, klozepid)	Depresija, pospanost u neonatalnom razdoblju (zbog vrlo sporog izlučivanja), Rijetko - malformacije koje nalikuju fetalnom alkoholnom sindromu, kongenitalne srčane i krvožilne mane (nisu dokazane)
Vitamin D u visokim dozama	Kalcifikacija organa
Penicilamin	Mogući su defekti u razvoju vezivnog tkiva - zaostajanje u razvoju, patologija kože, proširene vene, venska krhkost, hernije

Zaključno, treba napomenuti da unatoč 40 godina koje su prošle od prvog opisa slučajeva teratogeneze inducirane lijekovima, proučavanje ovog problema još uvijek je uglavnom u fazi akumulacije i primarnog razumijevanja gradiva, što je zbog niza razloga. Sustavno se koristi samo relativno mali popis lijekova koji se ne mogu uvijek prekinuti kod pacijentice zbog trudnoće (antiepileptici, antituberkulozi, trankvilizatori za duševne bolesti, oralni hipoglikemijski lijekovi za dijabetes, antikoagulansi nakon zamjene srčanog zaliska itd.). Nuspojave takvih lijekova na fetus su najpotpunije proučene. Svake godine u medicinsku praksu uvodi se niz novih lijekova, često s fundamentalno novom kemijskom strukturom, i iako se njihov mogući teratogeni učinak proučava u skladu s međunarodnim pravilima, postoje razlike među vrstama koje ne dopuštaju potpunu procjenu sigurnosti lijeka u smislu njegovog teratogenog učinka u fazi predkliničkih studija ili kliničkih ispitivanja. Ti se podaci mogu dobiti samo provođenjem skupih multicentričnih farmakoepidemioloških studija s analizom upotrebe određenog lijeka od strane velikog broja pacijenata. Značajne poteškoće povezane su s procjenom udaljenih učinaka upotrebe droga tijekom trudnoće, posebno kada je riječ o njihovom mogućem utjecaju na mentalno stanje ili reakcije u ponašanju osobe, budući da njihove karakteristike mogu biti ne samo posljedica upotrebe droga, već i određene nasljednim čimbenicima, društvenim uvjetima života i odgoja osobe, kao i utjecajem drugih nepovoljnih (uključujući kemijskih) čimbenika. Prilikom registracije određenih odstupanja u razvoju fetusa ili djeteta nakon upotrebe lijeka od strane trudnice, teško je razlikovati je li to posljedica lijeka ili posljedica utjecaja na fetus patogenog čimbenika koji je uzrokovao upotrebu ovog lijeka.

Uzimanje u obzir činjenica koje su do sada prikupili liječnici različitih specijalnosti u svojim svakodnevnim aktivnostima omogućit će optimizaciju terapije bolesti prije i tijekom trudnoće te izbjegavanje rizika od nuspojava lijekova na fetus.