"Jedan recept za rast različitih vrsta raka": kako su znanstvenici pronašli zajedničke "čvorove" - od MYC-a do sastavljanja ribosoma

Studija objavljena u časopisu Science Advances pokazala je, koristeći ogroman skup podataka, da se različiti onkogeni putevi, od WNT/β-katenina i GLI do RAS/RTK/PI3K, konvergiraju na istim "čvorovima" kontrole rasta stanica. Autori su sastavili multiomsku slagalicu (ChIP-seq, transkriptomika pojedinačnih stanica, fosfoproteomika, kemijska proteomika, metabolomika, funkcionalni testovi) i dosegli dva glavna ciljna bloka: transkripcijski program MYC i biogenezu/translaciju ribosoma. Štoviše, identificirali su specifične proteine, "vilice distribucije signala" - NOLC1 i TCOF1 - čiji su rad i fosforilacija ključni za proliferaciju tumorskih stanica.

Pozadina studije

Tumori su nevjerojatno heterogeni u svojim "gornjim" razgradnjama - neke ubrzavaju RAS/RTK/PI3K, druge drže WNT/β-katenin, hormonski receptori ili transkripcijski faktori loze. Ali svi imaju zajednički fenotip: stanice počinju rasti i dijeliti se bez kočnica. Stoga onkolozi već dugo sazrijevaju ideju traženja konvergentnih "donjih" čvorova gdje se konvergiraju različiti onkogeni putevi - takve mete su potencijalno šire primjenjivosti i otpornije na otpor od preciznog udara samo na "gornji" pokretač. Sve više podataka ukazuje na to da takvi čvorovi često postaju biogeneza ribosoma i kontrola translacije, odnosno sama "tvornica proteina" koja hrani rast i signalne kaskade povezane s njom.

Na ovoj slici, MYC, jedan od glavnih regulatora transkripcije gena ribosoma i komponenti translacijskog aparata, zauzima posebno mjesto. MYC ubrzava transkripciju rRNA, sastavljanje ribosoma i prebacuje stanični metabolizam u "način rasta", dok onkogene kaskade kinaza (mTORC1, itd.) fino podešavaju iste procese nakon translacije. Ovaj duet - "MYC + kinaze" - pruža dobro koordinirano pojačanje tvornice ribosoma i sinteze proteina, što se opaža kod širokog spektra tumora i sve se više smatra terapijskom ranjivošću.

Ključni "vijci" ove tvornice su nukleolarni proteini NOLC1 i TCOF1 (melasa). Oni služe kao mjesta sastavljanja i adapteri za polimerazu I i modificirajuće komplekse, koordinirajući sintezu rRNA i sazrijevanje ribosomskih čestica. Njihove razine i fosforilacija mijenjaju se pod utjecajem onkogenih podražaja; mutacije TCOF1 poznate su iz ribosomopatije (Treacher Collinsov sindrom), a ekspresija TCOF1 i NOLC1 povećana je u mnogim tumorima - od trostruko negativnog raka dojke do tumora glave i vrata. Zbog toga se ovi proteini sve više promatraju i kao markeri proliferacije i kao točke intervencije.

Nova studija u časopisu Science Advances izravno se bavi ovom hipotezom o „zajedničkim čvorovima“: autori su sastavili multiomsku slagalicu - od ChIP-seq i transkriptomike pojedinačnih stanica do fosfo- i kemoproteomike - i pokazali da se niz onkogenih programa konvergira na MYC i ribosomski krug, s ranim događajima koji prolaze kroz posttranslacijske prekidače i nukleolarne regulatore NOLC1/TCOF1. Ova promjena fokusa - s „uzvodnih“ pokretača na konačne čvorove rasta - postavlja praktičan program: testiranje kombinacija koje pogađaju i pokretač i ribosomsku os (Pol I/inicijacija translacije/nukleolarni faktori) kako bi se šire obuhvatili tumorski bypassi.

Zašto je ovo važno?

U genomskim katalozima postoje stotine "gena raka", a svaka vrsta tumora voli "svoje" mutacije. Ali fenotip je iznenađujuće sličan za sve njih: neograničen rast i dugovječnost stanica. Rad pruža uvjerljiv odgovor na ovaj paradoks: različiti pokretači pritiskaju iste papučice biosinteze, povećavajući snagu tvornice ribosoma i pokretanje translacije, a također i kooperativno pokrećući MYC. To znači da umjesto da jurite desetke "gornjih" pokretača, možete ciljati zajedničke nizvodne čvorove koji su potencijalno relevantni za mnoge tumore odjednom.

Kako je ovo testirano?

Tim je usporedio izravne ciljeve onkogenih transkripcijskih faktora (ER, AR/ERG, TCF4/β-katenin, GLI/PAX3, FLI1, itd.) s podacima o ekspresiji i asocijacijama GWAS-a. Paralelno su:

• tretirali stanice inhibitorima citostatske kinaze i koristili scRNA-seq za filtriranje promjena koje se događaju prije zaustavljanja staničnog ciklusa;
• provedena je fosfoproteomika u ranim vremenskim točkama (≤2 h) kako bi se uhvatili brzi posttranslacijski događaji;
• PISA (test topljivosti proteina) korišten je za dokumentiranje preuređenja kompleksa;
• potvrdili su funkcionalnost ključnih mjesta i promotora kompetitivnim genomskim uređivanjem (CGE). Rezultat je bio svugdje isti: zajednička stvar je MYC program + ribosomi/translacija, a fosforilacija brojnih regulatora prethodi transkripcijskim valovima.

Glavni nalazi na jednom popisu

• MYC je zajedničko transkripcijsko 'središte'. Različiti onkogeni TF-ovi konvergiraju kako bi aktivirali MYC i CDK4/6; to je vidljivo i iz ChIP-seq i iz GWAS signala (MYC, CDKN2A/B).
• Rani signali prolaze kroz ribosome. Već nakon 2 sata mijenja se fosforilacija biogeneze ribosoma i proteina spajanja; transkripcijski učinci u "osjetljivim" stanicama dolaze kasnije.
• NOLC1 i TCOF1 su markeri i regulatori proliferacije. Njihove razine i fosforilacija "označavaju" proliferirajuće zone u stvarnim tumorima (planotazni karcinom jezika), a mutacije regulatornih mjesta u tim proteinima i na njihovim mjestima vezanja za MYC narušavaju sposobnost stanica za život.
• Suradnja onkogena ima biokemijsko objašnjenje: optimalna aktivacija rasta zahtijeva i povećanu ekspresiju (putem MYC-a) i precizno posttranslacijsko podešavanje (putem kinaznih kaskada) - na istim ribosomskim čvorovima.

Što je novo o "čvorovima" NOLC1/TCOF1

Tradicionalno, ovi nukleolarni proteini poznati su po svom sudjelovanju u sintezi rRNA i sastavljanju ribosoma. Ovdje je pokazano da oni nisu samo markeri tvorničke aktivnosti, već i signalne točke konvergencije:

• njihova transkripcija je među MYC ciljevima prve linije;
• njihova fosforilacija se brzo i koordinirano mijenja kada su onkogene kinaze blokirane;
• mutacije na mjestima fosforilacije narušavaju proliferativnu prednost u CGE testovima;
• U tumorskom tkivu, upravo oni „ocrtavaju“ proliferirajući odjeljak. Sve to čini NOLC1/TCOF1 kandidatima za univerzalne biomarkere aktivnosti rasta i potencijalne terapijske ciljeve.

Ribosomi, metabolizam i rast: Uobičajeni scenarij

Osim ribosomske grane, autori su pronašli rane fosfosignale u metaboličkim enzimima (na primjer, u heksokinazi HK2, gdje je kritičnost Y461 za rast potvrđena točkastim uređivanjem). Ideja je da je rast sinkrono ubrzanje i "hardvera" ribosoma i opskrbe gorivom metabolizma, a koordinacija se događa putem veze "MYC + kinaza".

Zašto je ovo potrebno klinici i ljekarni?

Ako se različiti onkogeni privuku istim nizvodnim procesima, to otvara tri praktična smjera:

• Kombinirane strategije: ciljaju „uzvodni“ pokretač (EGFR/MEK/PI3K) i spoj ribosoma/translacije gdje se putevi konvergiraju (npr. putem regulacije inicijacije translacije, biogeneze Pol I/ribosoma, spojeva NOLC1/TCOF1).
• Biomarkeri proliferacije: NOLC1/TCOF1 kao indikatori aktivne "tvornice" tumora u histo- i proteomskim panelima.
• Objašnjenje otpora: čak i kada je jedan pokretač inhibiran, stanice se mogu „prebaciti“ na paralelnu granu kinaze, ali polazna točka ostaje ista - ribosomi/translacija → meta za „dodatni“ pogodak.

Gdje su granice i što je sljedeće?

Ovo je snažna, ali predklinička studija s validacijom ljudskog tkiva u jednom reprezentativnom tipu raka. Sljedeći koraci su očiti: (1) validirati čvorove u drugim primarnim tumorima i PDX modelima, (2) testirati koje intervencije lijekovima (Pol I, eIF čvorovi, rRNA regulatori) sinergijski djeluju s ciljanom terapijom, (3) proširiti NOLC1/TCOF1 u kliničke panele i promatrati povezanost s odgovorom na liječenje i preživljavanjem.

Ukratko - tri teze koje treba zapamtiti

• Različiti onkogeni - zajedničke "nizvodne" mete: MYC program, sastavljanje ribosoma i translacija.
• NOLC1/TCOF1 su ključni čvorovi proliferacije: i transkripcijski i fosforilacijski, te u tumorskom tkivu.
• Onkogena suradnja je objašnjiva: ekspresija (MYC) + fosforilacija (kinaze) na istom ribosomskom krugu.

Izvor: Kauko O. i dr. Različiti onkogeni koriste zajedničke mehanizme za poticanje rasta glavnih oblika raka kod ljudi. Science Advances, 20. kolovoza 2025., 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798