Onkogeni virusi (onkovirusi)

Da bi objasnili prirodu raka, predložene su dvije dominantne teorije - mutacije i virusa. U skladu s prvim rakom rezultat je uzastopnih mutacija brojnih gena u jednoj stanici, tj. Temelji se na promjenama koje se javljaju na razini gena. Ova teorija je u svom konačnom obliku je formulirao je 1974. F. Burnette: Rak monoklonsko ona dolazi iz jedne od izvornih somatskih stanica mutacije koje su uzrokovane kemijskim, fizičkim i virusnih Sredstva koja oštećuju DNA. U populaciji takvih mutantnih stanica, akumulacija dodatnih mutacija povećava kapacitet stanica neograničene reprodukcije. Međutim, akumulacija mutacija zahtijeva određeno vrijeme, pa se rak razvija postupno, a vjerojatnost pojave bolesti ovisi o dobi.

Virusni-genetska teorija raka je najjasnije formulirao ruski znanstvenik L. Zilber: rak uzrokovan onkogenih virusa, oni su integrirani u kromosom stanice i stvaraju fenotip raka. Potpuno priznavanje virusnih-genetske teorije već neko vrijeme pustiti na činjenicu da mnogi onkogeni virusi imaju RNA genom, tako da nije bilo jasno kako je integriran u kromosom stanice. Nakon tih virusa su otkrili reverzne transkriptaze može reproducirati iz viriona RNK-DNK provirus, ova prepreka je nestala i virusnih-genetska teorija je priznata uz mutacije.

Odlučujući doprinos razumijevanju prirode raka je napravio otkriće u sastavu onkogenim virusima malignosti gena - onkogena i svog prethodnika, prisutan u ljudskim stanicama, sisavaca i ptica - proto-onkogena.

Proto-onkogeni su obitelj gena koji obavljaju vitalne funkcije u normalnoj stanici. Potrebni su za regulaciju rasta i reprodukcije. Proizvodi proto-onkogena su razne protein-kinaze, koje provode fosforilaciju staničnih signalnih proteina, kao i faktori transkripcije. Potonji su proteini - proizvodi proto-onkogena c-myc, c-fos, c-jun, c-myh i stanice supresorskih gena.

Postoje dvije vrste onkovirusa:

• Virusi koji sadrže onkogen (jedan + virusi).
• Virusi koji ne sadrže onkogen (virusi jedan).
• Jedan + virusi mogu izgubiti onkogen, ali to ne ometa njihovo normalno funkcioniranje. Drugim riječima, onkogenom nije potreban virus.

Glavna razlika između virusa i jedan + jedan „je kako slijedi:. + Jedan virus, prodrijeti u stanicu bez uzrokovanja njegovu transformaciju u rak ili vrlo rijetko jednom od virusa”, Padaju u staničnu jezgru, pretvoriti ga u rak.

Prema tome, prevođenje normalne stanice u tumoru je zbog činjenice da je onkogen se uvođenjem u kromosom stanice, ona ne prenosi novu kvalitetu, što omogućuje nekontrolirano ponoviti u tijelu kako bi se dobilo klon stanica raka. Mehanizam transformacije normalne stanice u raka sličan transdukcije bakterija u kojem umjerena faga integrira u kromosom bakterije, endows ih novim svojstvima. To je čak i više vjerojatno da onkogeni virusi ponašaju kao transpozona: mogu se integrirati u kromosom, kako bi ga premjestiti s jednog mjesta na drugo, ili da se presele iz jednog kromosoma na drugi. Suština je to pitanje: kako je proto-onkogena postaje onkogena, kada je u interakciji s virusom? Prije svega potrebno je imati na umu važnu činjenicu da je virus zbog visoke stope reprodukcije promotora raditi s mnogo većom aktivnošću od promotora u eukariotskim stanicama. Stoga, kada je jedan „-virus integriran u kromosom stanice u susjedstvu jedan od proto-onkogena, on podnosi njegov rad ovog promotora gena. Dolazeći iz kromosoma, virusnog genoma trenutci njenog proto-onkogena, ona postaje dio virusnog genoma i pretvara se u onkogena i virusa jedan -. U jednom + -virus integriran u kromosomu druge stanice, to ima ONC „istovremeno -virus ga zaraziti i onkogena i sa svim posljedicama. To je najčešći onkogeni mehanizam formiranja jednog (+) - virus i počinje transformacije normalne stanice u tumoru. Postoje i drugi mehanizmi za pretvaranje proto-onkogena u onkogen:

• translokacija proto-onkogena, zbog čega je protoonkogen pored jakog virusnog promotora, koji ga podvrgava pod kontrolom;
• pojačanje proto-onkogena, zbog čega se povećava broj kopija, kao i količina sintetiziranog produkta;
• konverzija proto-onkogena u onkogen je posljedica mutacija uzrokovanih fizičkim i kemijskim mutagenima.

Dakle, glavni razlozi transformacije proto-onkogena u onkogen su sljedeći:

• Uključivanje proto-onkogena u genom virusa i pretvaranje potonjeg u jedan virus +.
• Ulazak proto-onkogena pod kontrolom jakog promotora, bilo kao rezultat integracije virusa, bilo zbog translokacije genskog bloka u kromosomu.
• Point mutacije u protoonkogenu.

Pojačanje proto-onkogena. Posljedice svih tih događaja mogu biti:

• promjena specifičnosti ili aktivnosti onkogenog proteinskog produkta, osobito jer vrlo često uključivanje protoonkogena u genom virusa prati mutacije protoonkogena;
• gubitak stanične i vremenske regulacije ovog proizvoda;
• povećanje količine proteinskog produkta onkogena koji se sintetizira.

Onkogeni proizvodi su također protein kinaze i faktori transkripcije, tako da se poremećaji u aktivnosti i specifičnosti proteinskih kinaza smatraju inicijalnim pokretačima za transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. Budući da obitelj proto-onkogena sastoji od 20-30 gena, obitelj onkogena očito ne uključuje više od tri deset varijante.

Međutim, malignacija takvih stanica ovisi ne samo o mutacijama proto-onkogena, već io promjenama učinka na gene iz genetskog okoliša kao cjeline, karakteristične za normalnu stanicu. Ovo je moderna teorija gena raka.

Dakle, primarni razlog transformacije normalne stanice u maligni je mutacija proto-onkogena ili njegovog ulaska u kontrolu snažnog virusnog promotora. Razni vanjski čimbenici koji induciraju stvaranje tumora (kemikalije, ionizirajuće zračenje, UV zračenje, virusi itd.). Djelovati na isti cilj - protoonkogenom. Pronađeni su u kromosomima stanica svakog pojedinca. Pod utjecajem tih faktora uključuju genetsku ili drugi mehanizam koji dovodi do funkcije promjene protoonkogena, a to opet dovodi do regeneracije normalnih stanica u maligne.

Stanica raka nosi na sebe virusne virusne proteine ili svoje vlastite promijenjene proteine. Prepoznaje T-citotoksični limfociti i uništava se uz sudjelovanje drugih mehanizama imunološkog sustava. Nadalje, stanice raka citotoksični T-limfociti su prepoznati i uništili strane drugih stanica ubojica: NK, Pit-stanica, B-stanica ubojica i K čija citotoksična aktivnost ovisi o antitijela. Kao K-stanice, polimorfonuklearni leukociti mogu funkcionirati; makrofage; monociti; trombociti; mononuklearne stanice limfoidnog tkiva, bez markera T- i B-limfocita; T-limfociti koji imaju Fc-receptore za IgM.

Antitumorski učinak posjeduju interferoni i neki drugi biološki aktivni spojevi nastali imunokompetentnim stanicama. Konkretno, stanice raka prepoznate su i uništene pomoću brojnih citokina, posebno kao što su faktor nekroze tumora i limfotoksin. Oni su srodni proteini s širokim rasponom biološke aktivnosti. Čimbenik tumorske nekroze (TNF) jedan je od glavnih posrednika upalnih i imunoloških reakcija tijela. Sintetizira ih različite stanice imunološkog sustava, uglavnom makrofagi, T-limfociti i Kupfferove stanice jetre. TNOa je otkrio 1975. Godine E. Karswell i njegovi suradnici; to je polipeptid s masom od 17 kD. Ima složeni pleiotropni učinak: on inducira ekspresiju molekula MHC klase II u imunokompetentnim stanicama; Stimulira produkciju interleukina IL-1 i IL-6, PGE2 prostaglandin (služi kao negativni regulator mehanizma TNF sekrecija); To pokazuje kemotaktičnu aktivnost protiv zrelih T-limfocite, itd Najvažniji fiziološki Uloga TNF - .. Moduliranje rasta stanica u organizmu (regulacije rasta i tsitodifferentsiruyuschaya funkcija). Osim toga, selektivno inhibira rast malignih stanica i uzrokuje njihovu lizu. Pretpostavlja se da rostmoduliruyuschaya aktivnost TNF može se koristiti u suprotnom smjeru, odnosno, kako bi stimulirala rast normalnih i malignih suzbijanje rasta stanica.

Limfotoksin ili TNF-beta, - .. M m protein s oko 80 kDa, a sintetizira neke subpopulacija T-limfocite, i ima sposobnost da se oslobodio ciljnih stanica koje nose strani antigen. Sposobnost da aktivira funkciju NK stanica, K stanice, makrofagi, neutrofili posjeduju druge peptide, naročito peptide koji su fragmenti molekula IgG, npr taftein (cytophilous polipeptida izoliranog iz CH2 domeni), fragmente Fab, Fc, itd Samo zahvaljujući stalnoj interakciji svih imunokompetentnih sustava, osigurava se antitumorski imunitet.

Većina ljudi nemaju rak, ne zato što oni nemaju mutirane stanice raka, tako da je potonji, koji je nastao u pravodobno prepoznati su i uništili citotoksičnih T-limfocita i drugih dijelova imunološkog sustava ranije od vremena dati malignu sjeme. To su ljudi antitumorska imunitet pouzdano radi. Nasuprot tome, u bolesnika s rakom, mutiranih stanica se ne otkrije na vrijeme ili nisu uništeni od strane imunološkog sustava, a slobodno i umnožiti nekontrolirano. Posljedično tome, rak je posljedica imunodeficijencije. Koja je veza imunitet tako trpi - potrebno je otkriti, identificirati djelotvornije načine borbe protiv te bolesti. U tom smislu, velika se pažnja posvećuje razvoju raka Bioterapija načina na temelju sveobuhvatne i dosljedne primjene modulatora biološkog i imunološku reaktivnost, tj. E. Kemijskih tvari sintetiziraju imunokompetentnih stanica koje su sposobne za modificiranje interakciju između reakcije tijela s tumorskim stanicama i pružiti imunitet protiv tumora. S takvim modifikatora imunološku reaktivnost postaje moguće utjecati općenito na imunološki sustav, te selektivno na odvojenim mehanizama, uključujući kontrolu formiranja aktiviranje faktora, proliferacije, diferencijacije, sinteza interleukina, faktora tumorske nekroze, limfotoksin, interferona i T. N . Eliminirati stanje liječenju imunodeficijencije i raka za povećanje njegove učinkovitosti. Već otvrdnjavanja humanog mijeloma korištenjem limfokin-aktivirane stanice ubojice i interleukin-2. Eksperimentalna i klinička imunoterapija navedene sljedeća područja raka.

• Uvođenje aktiviranih stanica imunološkog sustava u tumorska tkiva.
• Upotreba limfatičkih i / ili monokina.
• Upotreba imunomodulatora bakterijskog podrijetla (najučinkovitiji derivati LPS i peptidoglikana) i produkti koji su inducirani njima, naročito TNF.
• Upotreba antitumorskog protutijela, uključujući monoklonska protutijela.
• Kombinirana upotreba različitih smjerova, na primjer, prvi i drugi.

Izgledi za korištenje modulatora imunološke reaktivnosti za bioterapiju raka su neobično široki.

[1], [2], [3], [4], [5],