'Krvna starost' u odnosu na rak crijeva: Epigenetski sat predviđa rizik kod žena u postmenopauzi

Istraživači su pokazali da je epigenetska dob - dob izračunata iz metilacije DNA u bijelim krvnim stanicama - povezana s budućim rizikom od raka debelog crijeva (CRC). Kod žena u postmenopauzi, "starija" krv i ubrzano starenje prema epigenetskom satu predvidjeli su veću vjerojatnost razvoja CRC-a nakon godina promatranja. Istodobno, zdrava prehrana ublažila je povećani rizik, a podnošljivost ranog uklanjanja oba jajnika (premenopauzalna ooforektomija) na pozadini ubrzanog epigenetskog starenja, naprotiv, bila je popraćena primjetnim povećanjem rizika. Autori vjeruju da predijagnostički (prije otkrivanja raka) markeri biološkog starenja mogu pomoći u preciznijem odabiru žena za probir.

Pozadina studije

Rak debelog crijeva obično je tumor povezan sa starenjem: oko 90% novih slučajeva javlja se nakon 50. godine života. No, „putovničke“ godine slabo su objašnjenje zašto vršnjaci razvijaju bolest tako različito: stvarna, biološka dob odražava akumulirane utjecaje okoline i navika (pretilost, aktivnost, prehrana), koji preoblikuju epigenom - prvenstveno obrazac metilacije DNA. Otuda interes za epigenetički sat (DNAm-age): on je u skladu s kronološkom dobi u mnogim tkivima i obuhvaća utjecaj načina života na molekularne funkcije tijekom vremena.

Istovremeno, DNAm signali u tumorskom tkivu ponašaju se paradoksalno: zbog „pomlađivanja“ klona (širenje fonda matičnih/progenitorskih stanica), sat u samom tumoru često pokazuje „najmlađu“ dob, što ih čini slabim prediktorima rizika. Logičnije je tražiti prognostički marker prije dijagnoze i u krvi: leukociti su dostupno tkivo gdje epigenetski sat može zabilježiti sistemske mehanizme karcinogeneze putem imunoloških i metaboličkih krugova krvi i kumulativnih učinaka načina života.

Kako bismo smanjili šum uzrokovan rasnim razlikama u starenju epigenoma i heterogenosti uzorka, usredotočili smo se na bijele žene u postmenopauzi iz prospektivne kohorte WHI i validacijskog uzorka EPIC-Italy, mjereći preddijagnostičku dob DNAm koristeći tri utvrđena sata (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Ovaj dizajn omogućuje nam procjenu predviđa li ubrzano epigenetsko starenje budući rizik od kolorektalnog karcinoma i varira li ta povezanost s promjenjivim čimbenicima poput kvalitete prehrane, aktivnosti, antropometrije i reproduktivnih intervencija poput premenopauzalne bilateralne ooforektomije.

Motivacija je praktična: ako „dob krvi“ doista obuhvaća ranjivost na kolorektalni karcinom i ako se njegova povezanost ublažava zdravom prehranom, takav se marker može ugraditi u personalizirane putanje probira - koga ranije pozvati na kolonoskopiju i češće pratiti. Istovremeno, usporedba krvi s kompletima za tkivo (TCGA, GEO) pojašnjava zašto je predviđanje tumorskim tkivom „mlađe“ i lošije predviđa rizik, dok je krv prije dijagnoze informativnija za prevenciju.

Kako je to provedeno?

Rad se temelji na podacima iz WHI-ja, velike prospektivne kohorte žena u postmenopauzi u Sjedinjenim Američkim Državama. Baza podataka uključivala je 955 bijelih sudionica bez raka na početku istraživanja; tijekom prosječno 17 godina praćenja, njih 29 razvilo je primarni kolorektalni karcinom (CRC). Epigenetska dob procijenjena je korištenjem tri prepoznata "sata" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - u DNK leukocita periferne krvi uzetih mnogo prije dijagnoze. Rezultati su potvrđeni u neovisnoj kohorti EPIC-Italy (79 slučajeva CRC-a i 340 kontrola) i uspoređeni s podacima o tkivu iz TCGA i GEO, gdje je metilacija analizirana u tumoru i susjednom normalnom tkivu. Modeli su uzeli u obzir poznate čimbenike rizika (BMI, opseg, prehrana, alkohol, pušenje, aktivnost) i sastav leukocita za "sat".

Glavna stvar je u brojkama

Autori su izravno testirali: ako je epigenetska dob starija od dobi putovnice (ubrzanje), što se događa s rizikom od kolorektalnog karcinoma u sljedećim godinama?

• Za svaku "+1 godinu" epigenetske dobi, postojalo je približno +10% povećanje rizika od budućeg kolorektalnog karcinoma. Kada se analizira po "desetljećima", učinak je bio još dramatičniji: +10 godina starosti DNAm odgovaralo je ~4 puta većem povećanju rizika.
• Kada je ubrzano/usporeno starenje izraženo kao kategorije (ACC - ubrzano vs. DCC - usporeno), žene s ubrzanim starenjem imale su kraće vrijeme do raka i rizik otprilike 5-10 puta veći od žena s usporenim starenjem.
• Promjenjivi čimbenici nisu samo „pozadina“: kod žena sa zdravom prehranom nije bilo povećanog rizika među „ubrzanim starenjem“ u usporedbi sa „sporim starenjem“. Rana bilateralna ooforektomija u kombinaciji s ubrzanim starenjem bila je povezana sa značajno većim rizikom od kolorektalnog karcinoma.

Zašto je ovo važno?

KRK je tumor povezan sa starenjem, ali dob propisana za putovnicu slabo je objašnjenje zašto dva vršnjaka imaju različite rizike. Epigenetski "sat" bilježi biološke tragove okoline i navika - od prekomjerne težine do aktivnosti - i stoga može postati biomarker prije probira, posebno ako se kombinira s upitnikom o načinu života. Također je ključno da tkivni sat u samom tumoru paradoksalno daje "mlađu" dob zbog "pomlađivanja" stanica raka (širenje matičnih/progenitorskih stanica), pa je krv prije dijagnoze ono što izgleda prikladnije za prognozu.

Detalji vrijedni detaljnijeg pogleda

U odjeljku o povezanosti „sata“ s uobičajenim čimbenicima rizika, autori su pronašli očekivane trendove: što je veći BMI i omjer struka i bokova, to je sat „stariji“, a tjelesna aktivnost bila je povezana s manjim ubrzanjem (oko minus „jedna godina“ prema AgeAccelDiffu). Neki bihevioralni signali bili su dvosmisleni i ovisili su o tome jesmo li promatrali cijeli uzorak ili samo žene koje su kasnije razvile kolorektalni karcinom (npr. za alkohol i pušenje). To naglašava da je „sat“ kumulativni otisak mnogih utjecaja, a ne linija jedne navike.

Što bi to moglo značiti u praksi

Ideja je jednostavna: procijeniti „starost krvi“ godinama prije moguće bolesti i ojačati prevenciju upravo tamo gdje je ubrzanje starenja najizraženije.

• Za koga je posebno važno: žene 50+ s faktorima rizika za kolorektalni karcinom (pretilost, niska aktivnost, visok WHR), kao i žene s premenopauzalnom bilateralnom ooforektomijom.
• Kako mudro djelovati: povećati probir i intervencije u načinu života u skupini s ubrzanim epigenetskim starenjem, s naglaskom na kvalitetnu prehranu - u studiji je upravo to neutraliziralo dodatni rizik.
• Gdje su granice metode: danas je to znanstveni alat, a ne rutinska analiza; potrebni su standardi, pragovi i procjena kliničke koristi uz uobičajene prediktore (obiteljska anamneza, polipi, test okultnog krvarenja u stolici, kolonoskopija).

Snage i ograničenja

Ovo je prospektivni dizajn s preddijagnostičkom krvlju i validacijom u neovisnoj kohorti; autori su dodatno usporedili podatke o krvi i tkivu. Međutim, broj slučajeva u glavnom uzorku je malen (n=29), a cijela glavna kohorta bile su bijele žene u postmenopauzi, što ograničava prenosivost. Zaključci o podskupinama prema kombinacijama načina života mogu biti nestabilni zbog malog broja; validacijski skupovi imali su malo kovarijanti, a platforme metilacije razlikovale su se (450 000 vs EPIC) - iako su autori provjerili da to ne prekida procjenu "vremena". Konačno, epigenetički sat još nije uzročni faktor, već marker rizika.

Što je sljedeće?

Tim predlaže stvaranje „kolonološkog“ epigenetskog sata koji uzima u obzir mikrobiom i prehranu te testira smanjuju li intervencije u načinu života epigenetsko ubrzanje i stvarni rizik od kolorektalnog karcinoma. Ako se algoritmi i pragovi mogu standardizirati, „krvna dob“ mogla bi se uključiti u personalizirane putanje probira: tko bi trebao ranije imati kolonoskopiju, koga treba češće pratiti i kome su potrebni osnovni testovi.

Kratki podsjetnik iz članka

• Što su AgeAccelDiff i IEAA?
  AgeAccelDiff je "koliko je sat ispred dobi putovnice"; IEAA je "intrinzično" ubrzanje starenja (preostali dio "sata" nakon uzimanja u obzir sastava krvnih stanica). Oba pokazatelja korištena su kao kontinuirane i binarne metrike.
• Koji je "sat" brojan?
  Klasični Horvath, Hannum i Levine (PhenoAge) - dobro se slažu s dobi iz putovnice u različitim tkivima i osjetljivi su na zbroj genetskih i bihevioralnih učinaka.
• Koliko se rizik povećao?
  ~+10% za svaku „dodatnu“ epigenetičku godinu, ~×4 za svakih „+10 godina“; ACC (ubrzanje) vs. DCC (usporavanje) - približno ×5-10. Ovo su procjene unutar proučenih uzoraka; za praksu ih je potrebno potvrditi u većim studijama.

Izvor: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetska dob i fenotipovi ubrzanog starenja: tumorski biomarker za predviđanje kolorektalnog karcinoma. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276