Lijek reprogramira makrofage i inhibira rast tumora prostate i mokraćnog mjehura

Nova terapija koja reprogramira imunološke stanice kako bi pojačala antitumorsku aktivnost pomogla je u smanjenju teško liječivih tumora prostate i mjehura kod miševa, prema otkriću znanstvenika iz Centra za rak Johns Hopkins Kimmel i Instituta Bloomberg Kimmel za imunoterapiju raka, kao i Istraživačke skupine za otkrivanje lijekova Johns Hopkins.

Imunoterapije, koje pomažu imunološkom sustavu da prepozna i bori se protiv tumora, revolucionirale su liječenje mnogih vrsta raka. Međutim, ove terapije, koje potiču proizvodnju i aktivaciju T-stanica koje ubijaju tumore, nisu bile učinkovite protiv agresivnih oblika raka prostate i mjehura.

Područje onkologije dugo se borilo s razumijevanjem zašto imunoterapije ne djeluju učinkovito protiv ovih vrsta raka i kako poboljšati njihovu učinkovitost. Glavni autor studije, dr. sc. Jelani Zarif, profesor onkologije na Sveučilištu Johns Hopkins, i njegovi kolege sumnjali su da su za to krive imunološke stanice zvane makrofagi. U nekim stanjima makrofagi pomažu tumorima da rastu i potiskuju aktivnost T-stanica, slabeći imunološki odgovor na rak.

„Fokus našeg rada je reprogramiranje makrofaga povezanih s tumorom koji potiskuju imunološki sustav u imunološke stanice koje stimuliraju antitumorski odgovor kako bi se poboljšali terapijski odgovori na imunoterapije i druge standardne tretmane raka“, kaže Zarif.

Makrofagi koji potiskuju imunološki sustav ovise o aminokiselini glutaminu. Zarif i njegovi kolege prethodno su pokazali da se prekursori makrofaga nazvani monociti razvijaju u makrofage koji aktiviraju imunološki sustav kada se uzgajaju u laboratoriju bez glutamina. Nasuprot tome, kada se monociti uzgajaju s glutaminom, postaju makrofagi koji potiskuju imunološki sustav.

Zarif i njegov tim pretpostavili su da će lijekovi koji blokiraju pristup imunoloških stanica glutaminu pomaknuti ravnotežu makrofaga prema imunostimulirajućem tipu i pomoći u smanjenju tumora. Istraživanja su pokazala da lijek nazvan 6-diazo-5-okso-L-norleucin (DON), koji tumorima oduzima glutamin, smanjuje tumore čiji je rast ovisan o glutaminu. Međutim, razvoj lijeka kao terapije protiv raka zaustavljen je prije nekoliko desetljeća zbog njegove gastrointestinalne toksičnosti i štetnih nuspojava.

Umjesto toga, Zarif je koristio eksperimentalni lijek za blokiranje glutamina koji su razvili koautori studije Barbara Slusher, dr. sc., direktorica Istraživačke skupine za otkrivanje lijekova Sveučilišta Johns Hopkins, i Jonathan Powell, dr. med., bivši zamjenik direktora Instituta Bloomberg-Kimmel za imunoterapiju raka. Lijek, JHU083, vrsta je molekule nazvane prolijek koju stanice unutar tijela pretvaraju u aktivni lijek.

Točnije, JHU083 se može pretvoriti u svoj aktivni oblik koji blokira glutamin samo unutar tumora, sprječavajući štetne nuspojave drugdje u tijelu. Studije pokazuju da lijek smanjuje tumore, smanjuje širenje raka i povećava preživljavanje kod životinja s rakom kože, debelog crijeva, krvi i mozga, kao i nekim teško liječivim oblicima raka dojke.

„Barbara Slusher i njezin tim promijenili su kemiju lijeka tako da on neaktivno cirkulira tijelom i aktivira se tek kada dođe u kontakt sa stanicama raka“, objašnjava Zarif. „Budući da se aktivni oblik oslobađa samo u stanicama raka, mogu se davati niže doze, što dodatno smanjuje rizik od nuspojava.“

Zarif i njegovi kolege pokazali su da JHU083 blokira korištenje glutamina u tumorima prostate i mjehura kod miševa, smanjujući rast tumora i uzrokujući smrt tumorskih stanica. Također je reprogramirao makrofage koji potiskuju imunitet u makrofage koji stimuliraju imunitet. Sami makrofagi počeli su uništavati tumorske stanice. Također su pomogli u regrutiranju T stanica i prirodnih stanica ubojica za tumore.

Dodavanje imunoterapije nazvane inhibitor kontrolnih točaka, koja pojačava aktivaciju T-stanica u tumorima, nije povećalo učinke JHU083. Zarif je objasnio da je to vjerojatno zato što su tumori liječeni s JHU083 već imali mnogo antitumorske imunološke aktivnosti.

„JHU083 bi mogao biti obećavajuća terapija protiv raka za tumore s makrofagima koji potiskuju imunološki sustav i premalo T-stanica“, kaže on. „Također bi mogao biti obećavajuće sredstvo za tumore koji ne reagiraju na inhibitore kontrolnih točaka.“

Zarif planira surađivati s kolegama s Johns Hopkinsa kako bi započeo kliničko ispitivanje JHU083 na pacijentima s teško liječivim oblicima raka prostate ili mjehura kako bi se testiralo smanjuje li tumore i sprječava li metastaze. Također žele nastaviti proučavati poboljšava li kombiniranje JHU083 s drugim tretmanima njegovu učinkovitost protiv tumora.

Studija je objavljena u časopisu Cancer Immunology Research.