Ne nuspojava lijeka, već sama gripa: velika studija rehabilitirala je oseltamivir kod djece

Dva desetljeća vodi se rasprava o tome izaziva li antivirusni lijek oseltamivir (Tamiflu) „neuropsihijatrijske događaje“ kod djece, od zbunjenosti do halucinacija, ili je za to kriv sam virus gripe. Opsežna studija s Vanderbilta pronašla je odgovor: kod djece s gripom, liječenje oseltamivirom povezano je s ~50% manjim rizikom od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja, dok kod djece koja su profilaktički uzimala lijek bez gripe rizik nije veći od početnog. Drugim riječima, gripa, a ne Tamiflu, uzrokuje rizik. Studija je objavljena u časopisu JAMA Neurology.

Pozadina studije

Još od "ptičjih" i sezonskih epidemija 2000-ih, pedijatri imaju alarmantno pitanje: zašto neka djeca razvijaju napadaje, zbunjenost, psihotične epizode i nagle promjene u ponašanju na pozadini gripe - od virusa ili od liječenja? Sama gripa može utjecati na živčani sustav (febrilne napadaje, encefalopatiju, postinfektivne psihijatrijske pojave), a rizik je veći kod visoke temperature, dehidracije i upalne kaskade. U tom kontekstu, slučajevi neuropsihijatrijskih događaja kod djece koja su primala oseltamivir ušli su u javnu arenu, a lijek je stekao reputaciju potencijalno "opasnog za mozak".

Farmakološki, oseltamivir nema očite „neuropsihijatrijske“ ciljeve: to je prolijek koji blokira virusnu neuraminidazu, s ograničenim prodiranjem kroz krvno-moždanu barijeru pri standardnim dozama. No klinička epidemiologija poznaje učinak „mješovitih indikacija“: teži pacijenti se često aktivnije liječe, što znači da im je početni rizik od komplikacija veći bez obzira na terapiju. Stoga proizlazi dilema: ako dijete 2. ili 3. dana gripe razvije napadaje ili halucinacije dok uzima Tamiflu, to ne dokazuje uzročnost - sama bolest i njezina upalna pozadina mogle su izazvati događaj.

Kako bismo presjekli čvor, potrebne su nam velike, dobro osmišljene kohorte s preciznim „vremenskim usklađivanjem“: usporedite djecu u razdobljima s potvrđenom gripom i bez nje; među onima koji su se razboljeli, usporedite one koji su primili oseltamivir s onima koji ga nisu; zasebno promatrajte profilaktičke tečajeve kod kontakata bez infekcije. Važne su i čvrste krajnje točke (hospitalizacije/hitni posjeti zbog napadaja, encefalitisa, psihoze, suicidalnog ponašanja), kao i metode koje minimiziraju sustavne pogreške (samopraćenje unutar jednog pacijenta, uzimajući u obzir komorbiditet, dob, godišnje doba).

Pedijatrijskoj praksi je prijeko potreban takav odgovor: roditelji i neki liječnici ponekad odgađaju terapiju zbog starih „horor priča“, iako je upravo rano suzbijanje virusne replikacije ono što potencijalno smanjuje rizik od komplikacija – uključujući i neurološke. Ako se dokaže da glavni doprinos neuropsihijatrijskim događajima kod djece daje sama gripa, a antivirusna terapija ne povećava, već smanjuje taj rizik, to će ojačati preporuke za ranu primjenu i pomoći u uklanjanju stigme oko lijeka.

Što je točno prikazano

• Sama gripa povećava rizik neuro- i psihijatrijskih komplikacija kod djece u usporedbi s djecom koja nisu preboljela gripu.
• Među osobama s gripom, liječenje oseltamivirom smanjilo je rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja za otprilike polovicu u usporedbi s neliječenjem.
• Profilaktička primjena oseltamivira kod djece bez gripe nije povećala rizik u usporedbi s početnim vrijednostima.

Kako je studija provedena

Retrospektivna kohortna studija obuhvatila je 692 295 djece i adolescenata u dobi od 5 do 17 godina osiguranih u sustavu Medicaid u Tennesseeju (promatranje: 2016.-2020.). Tijekom razdoblja promatranja zabilježeno je 1230 ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja (898 neuroloških i 332 psihijatrijskih). „Ozbiljni“ događaji uključivali su, na primjer, napadaje, encefalitis, poremećaje svijesti, poremećaje kretanja, kao i suicidalno ili samoozljeđujuće ponašanje, psihoze/halucinacije, teške poremećaje raspoloženja.

• Autorski dizajn i zaključci (sažetak PubMed-a): Tijekom razdoblja gripe, oseltamivir je povezan sa smanjenim rizikom od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja; rezultati podupiru upotrebu lijeka za prevenciju komplikacija gripe.

Zašto je to važno - i što će se promijeniti u praksi

• Ublažavanje dugotrajnog straha. Godinama je pakiranje Tamiflua imalo upozorenje s "crnim rubom" o mogućim neuropsihijatrijskim učincima. Novi dokazi upućuju na to da je kriva gripa, a ne lijek, te da terapija zapravo štiti.
• Ne odgađajte liječenje. Ako se kod djeteta (osobito iz rizičnih skupina) posumnja na gripu, rano započinjanje liječenja oseltamivirom može smanjiti rizik od neuroloških/psihijatrijskih komplikacija.
• Usklađenost s preporukama. Autori naglašavaju: ovo jača stav stručnih zajednica (uključujući AAP) o propisivanju antivirusnih lijekova za gripu kod djece.

Činjenice i brojke vrijedne pamćenja

• 692.295 djece u dobi od 5 do 17 godina; 4 godine promatranja (2016.-2020.).
• 1230 ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja tijekom razdoblja (≈900 neuroloških i 330 psihijatrijskih).
• Kod pacijenata s gripom, oseltamivir smanjuje rizik takvih događaja za ~50% u usporedbi s nikakvom terapijom.

Kontekst sezone 2024./25.

Mnogi centri su prošle sezone izvijestili o češćim i težim neurološkim komplikacijama gripe kod djece (uključujući napadaje i nekrotizirajuću encefalopatiju) - još jedan argument da se antivirusna terapija ne odgađa kada se klinički sumnja.

Nijanse i ograničenja

• Opservacijski dizajn: idealan je RCT, ali ovdje su korišteni veliki podaci iz stvarnog svijeta; moguće je rezidualno zbunjujuće ispitivanje.
• Generalizacija: kohorte - Tennessee Medicaid; rezultate je potrebno potvrditi u drugim državama/zemljama i populacijama osiguranja.
• Rijetki događaji ≠ nulti rizik: Kao i kod svakog lijeka, moguće su individualne reakcije; praćenje simptoma je ključno. (No, novi podaci sugeriraju da je u prosjeku ravnoteža jasno u korist liječenja.)

Što bi roditelji trebali učiniti?

• Obratite se svom pedijatru pri prvim znacima simptoma gripe - najbolje je započeti unutar prvih 48 sati.
• Nemojte prekidati liječenje zbog 'horor priča' o Tamifluu: dokazi pokazuju zaštitni učinak na živčani sustav.
• Pratite stanje svog djeteta kao i kod bilo koje bolesti/lijeka (pospanost, napadaji, ponašanje) - ako ste zabrinuti, potražite pomoć.

Komentar autora

Autori prilično izravno iznose svoj zaključak: izvor rizika je sama gripa, a ne oseltamivir. U njihovoj kohorti djece s laboratorijski/kliničkom potvrdom gripe, oseltamivir je bio povezan s približno 50% nižim rizikom od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja, dok profilaktička primjena bez gripe nije povećala rizik u odnosu na početne vrijednosti. Tim kaže da ovi rezultati podupiru upotrebu oseltamivira za sprječavanje komplikacija gripe u pedijatrijskih bolesnika.

Što autori posebno naglašavaju:

• Tri zapažanja zajedno ne podupiru hipotezu o „izazvanju“ događaja samim lijekom: (1) razdoblja gripe povezana su s povećanjem rizika; (2) tijekom gripe liječenje je povezano sa smanjenjem rizika; (3) bez gripe, profilaktički oseltamivir ne povećava rizik.
• Praktično značenje: ako postoji klinička sumnja na gripu kod djeteta, ne odgađati terapiju, posebno u rizičnim skupinama; zabrinutost zbog „neuropsihijatrijskih nuspojava“ ne bi trebala ometati pravovremenu primjenu.
• Ograničenja dizajna: Ovo je opservacijska studija, iako na vrlo velikoj bazi (≈692 000 djece; 1230 ozbiljnih događaja). Moguće je preostalo zbunjujuće djelovanje, stoga autori pozivaju na replikaciju u drugim populacijama. Rijetke individualne reakcije ne mogu se isključiti - kliničko promatranje ostaje obavezno.

Konačni stav grupe: „Naši podaci su u skladu s tvrdnjom da gripa povećava rizik od ozbiljnih neuropsihijatrijskih događaja, a oseltamivir štiti od njih“ - i to bi trebalo voditi i liječnike i roditelje u donošenju odluka tijekom sezone gripe.

Zaključak

Veliki podaci iz "stvarnog svijeta" razbili su stari mit: oseltamivir ne izaziva neuropsihijatrijske događaje kod djece - naprotiv, u slučaju gripe smanjuje njihov rizik za otprilike polovicu. To znači da ključna opasnost dolazi od samog virusa, a pravovremena antivirusna terapija jedan je od učinkovitih načina za smanjenje te opasnosti.

Izvor (originalna studija): Gripa sa i bez liječenja oseltamivirom i neuropsihijatrijski događaji među djecom i adolescentima, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995