"Post nije isti za sve": kako 48-satni post drugačije restrukturira imunološki sustav kod mršavih i pretilih osoba

Može li kratki post „prebaciti“ imunološki sustav na manje upalni način rada? Istraživači s UBC Okanagan, UCSF i Stanforda proveli su kontrolirani eksperiment: 32 odrasle osobe (16 pretilih i 16 nepretilih, podjednako muškaraca i žena) podvrgnute su 48-satnom postu s ponovljenim mjerenjima metabolizma, ketona i funkcije T-stanica. Rezultat: pretile osobe imaju slabiji okidač za ketozu, slabiju pretvorbu T-stanica u masti kao gorivo i manji pomak u ravnoteži protuupalnih i proupalnih signala - to jest, imunometaboličko „resetiranje“ je prigušeno.

Pozadina studije

Post i povremeni post postali su popularna strategija posljednjih godina za „resetiranje“ metabolizma i smanjenje upale. Ovaj pristup ima biologiju: kada nedostaje energije, tijelo prelazi s glukoze na masne kiseline i ketone (prvenstveno β-hidroksibutirat, BHB). Ketoni nisu samo gorivo za mozak i mišiće, već i signalne molekule: mogu potisnuti upalne kaskade (npr. putem NLRP3) i promijeniti epigenetske oznake u imunološkim stanicama (β-hidroksibutilacija lizina, Kbhb). Na kliničkoj razini, to je povezano sa „smirivanjem“ upale niske razine i poboljšanjem osjetljivosti na inzulin.

Međutim, odgovor na post varira od osobe do osobe. Pretilost karakterizira metabolička nefleksibilnost: težak prijelaz s ugljikohidrata na masti u uvjetima kalorijskog deficita. Takav „kruti“ metabolizam utječe ne samo na jetru i mišiće, već i na imunološke stanice. T-limfociti, kako bi promijenili svoju funkciju (od proupalne do regulatorne) ili izdržali stresne uvjete, moraju promijeniti energetske putove - povećati oksidaciju masnih kiselina, prilagoditi mitohondrije. Ako je ovaj prekidač „zategnut“, protuupalni odgovor na post može biti slabiji.

Postoji i imunološki kontekst. Pretilost je često popraćena pomakom prema proinflamatornim fenotipovima (npr. Th17/Tc17 i citokini poput IL-17) i povećanjem kemokina (MCP-1), koji privlače monocite u tkiva. Teoretski, ketoza i signali povezani s njom trebali bi "srušiti" ovu pozadinu. Ali ako razina BHB-a tijekom posta umjereno poraste, a njegovi derivati (uključujući Kbhb) se slabije formiraju, tada će signal "kočnice" imuniteta biti tiši - stoga hipoteza da će kratkotrajni post kod pretilih osoba pružiti skromniju imunometaboličku korist.

Konačno, metodološki izazov: većina podataka su mješovite populacije, kratka opažanja i surogat markeri, što otežava razumijevanje što se točno mijenja - sistemski metabolizam, mitohondrije T-stanica, profile citokina - i kako se to razlikuje ovisno o fenotipu (normalna težina u odnosu na pretilost, spol, dob). Potrebni su kontrolirani mehanistički protokoli s fiksnim trajanjem posta, ponovljenim mjerenjima ketona, respirometrijom imunoloških stanica i panelima citokina kako bi se razdvojili opći učinci posta od razlika specifičnih za fenotip i kako bi se mapiralo kome i kako ovaj pristup zapravo koristi.

Što je točno provjereno?

• Dizajn: 48 sati bez kalorija; posjeti i uzorci krvi na početku, 24 i 48 sati.
• Sistemski markeri: respiratorni kvocijent (RER), slobodne masne kiseline, β-hidroksibutirat (BHB), konjugati BHB-aminokiselina, glukoza, inzulin, leptin.
• Stanična razina:
  • Mitohondrijsko disanje T stanica (uključujući udio „masnih“ oksfosa);
  • Podtipovi T stanica (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Ekspresija CD4/CD8, sekrecija IFN-γ i IL-17;
  • Citokini u plazmi (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Ključni nalazi

• Ketoza je smanjena kod pretilosti. Povećanje BHB-a, njegovih konjugata aminokiselina i lizin β-hidroksibutilacije (Kbhb) bilo je slabije u skupini s pretilošću, unatoč sličnom pomaku prema oksidaciji masti na tjelesnoj razini.
• Ne prelaze svi na masnoću kao T stanice. Kod mršavih osoba, T stanice su povećale svoj udio u disanju oksidativnim djelovanjem masti, ali ne i kod pretilih osoba.
• Upalni profil je stabilniji. U krvi pretilih osoba ima više Th17 i veće lučenje IL-17 (osobito citotoksičnog Tc17), a pomak anti- u proupalne citokine tijekom posta je manji.
• Brojevi koje treba zapamtiti:
  • MCP-1 se smanjio u svih ispitanika (≈-27% u mršavih ispitanika i ≈-22% u pretilih ispitanika), ali je ostao viši u pretilih ispitanika.
  • GDF-15 +38% nakon posta kod mršavih ispitanika, bez promjene kod pretilih ispitanika.
  • IL-8 ↑ za 7% kod mršavih i ↓ za 13% kod pretilih.

Što to znači

Post obično prebacuje tijelo na masti i ketone, a istovremeno "smiruje" imunološki sustav. Ali kod pretilosti ovaj dvojac djeluje slabije: ketoni se manje povećavaju, a T-stanice se ne uključuju u "masni" način rada u istoj mjeri, što je obično povezano sa smanjenom upalom. Dakle, kratki post nije univerzalni prekidač za upalu: odgovor ovisi o temeljnom fenotipu.

Malo mehanike - zašto su ovdje ketoni?

• BHB nije samo „gorivo“, već i signalna molekula: može suzbiti upalne kaskade (na primjer, NLRP3) i preoblikovati epigenetiku modifikacijama poput Kbhb.
• Ako je rast BHB-a i njegovih derivata slabiji, tada „signal za razoružavanje“ imunološkog sustava dolazi tiše - logično objašnjenje za uporniji upalni profil kod pretilosti na pozadini posta.

Gdje su "plusevi" objave još uvijek vidljivi

• Manje MCP-1 - u svim skupinama, odnosno kemotaksija monocita je smanjena.
• Sustavni pomak prema masnim gorivima (prema RER-u) događa se i kod svih.
• Za neke citokine (npr. GDF-15), mršave osobe pokazuju izražen odgovor, što može biti marker prilagodbe energetskom stresu.

Praktični zaključci

• Post je isti alat za sve tipove tijela: kod pretilosti, imunometabolički dobitak može biti skromniji.
• Mudro kombinirajte: Vježbanje, san, kalorijski deficit i kvaliteta prehrane čimbenici su koji poboljšavaju metaboličku fleksibilnost i vjerojatno pojačavaju imunološki odgovor na post.
• Medicinski kontekst je važan: 48-satni post je istraživački protokol; o svim dugoročnim ograničenjima treba razgovarati samo s liječnikom, posebno ako imate dijabetes, koronarnu bolest srca ili uzimate lijekove. (Registrirana studija: NCT05886738.)

Kako je studija provedena

• Sudionici: 32 osobe (16 u svakoj skupini s normalnim BMI i pretilošću; 8/8).
• Protokol: standardni doručak → mjerenja → 24-satni post → mjerenja → 48-satni post → mjerenja.
• Metode: indirektna kalorimetrija; BHB-konjugirana masena spektrometrija; Kbhb imunoblot (PBMC); respirometrija visoke rezolucije T-stanica; protočna citometrija podtipova; multipleks panel citokina.

Ograničenja

• Veličina uzorka i format od 48 sati su mehanistički rad, a ne klinički ishodi.
• Pretila skupina bila je u prosjeku starija; autori su to statistički uzeli u obzir, ali moguće je rezidualno zbunjujuće djelovanje.
• Potrebna su istraživanja o tome kako mijenjati protokole (trajanje, prehrana između epizoda, tjelovježba) kako bi se ujednačio odgovor kod pretilih osoba.

Komentar autora

Istraživači naglašavaju da je 48-satni post u njihovom radu mehanistički test stresa, a ne protokol liječenja. Cilj je bio razumjeti koliko brzo i u kojoj mjeri imunološke stanice prelaze u način rada "mast-ketoni" i zašto je taj odgovor prigušen kod pretilih osoba. Zaključak autora je uredan: post nije univerzalni prekidač za upalu; početni fenotip (pretilost/normalno) snažno određuje amplitudu imunometaboličke promjene.

Konkretno, tim primjećuje da pretili sudionici pokazuju slabiji porast β-hidroksibutirata i njegovih derivata, slabiji porast oksidacije masnih kiselina u T-stanicama i manje izražene promjene u profilima citokina. To je u skladu s konceptom metaboličke nefleksibilnosti i sugerira zašto slični režimi posta proizvode različite kliničke učinke kod različitih ljudi.

Što to znači u praksi - prema autorima:

• Personalizacija umjesto „univerzalnog pristupa“: Protokole posta možda će trebati prilagoditi fenotipu (pretilost, dob, spol) i kombinirati s čimbenicima koji povećavaju metaboličku fleksibilnost (san, tjelovježba, kvaliteta prehrane).
• Biomarkeri su važniji od teorije: ima smisla objektivno pratiti ketone, dinamiku upalnih markera i funkcionalne pokazatelje T-stanica, umjesto da se oslanjamo na osjećaj da je „post počeo“.
• Bez medicinskog romantizma: dugotrajni post nije čarobni lijek niti zamjena za terapiju; kod nekih ljudi očekivani protuupalni pomak može biti umjeren.

Upute koje autori nazivaju sljedećim koracima su:

• Provjerite koje trajanje/učestalost ograničenja i koje kombinacije (na primjer, vježbanje prije ili tijekom posta) pojačavaju ketozu i "preusmjeravaju" imunološki metabolizam posebno kod pretilosti.
• Procijeniti ulogu epigenetskih oznaka (β-hidroksibutilacija) kao „memorije“ energetskog stresa i njegovu povezanost s trajnim smanjenjem upale.
• Proširiti dizajn na veće i raznolikije uzorke, uključujući ljude s komorbiditetima, kako bi se razumjelo kome i pod kojim uvjetima post pruža praktične, značajne koristi.

Zaključak

Post kod većine ljudi pokreće metabolički "masno-ketonski način rada" i može ublažiti upalu. No, kod pretilosti je taj odgovor prigušen: manje ketona i njihovih signalnih derivata, manje fleksibilan odgovor mitohondrijskih T-stanica i uporniji upalni profil. To znači da strategija "posta za liječenje upale" zahtijeva personalizaciju, uzimajući u obzir temeljni imunometabolizam i možda podršku vježbanjem, snom i prehranom.

Izvor: Neudorf H. i dr. Promijenjeni imunometabolički odgovor na post kod ljudi koji žive s pretilošću. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872