Virusni hepatitis virusa Epstein-Barr

Epstein-Barr virusni hepatitis - termin, kojim se ne značilo uključuje jetru u patološki proces u cjelini, kao što je na infektivne mononukleoze i neovisna obliku Epstein-Barr virusne infekcije u kojoj oštećenja jetre se pojavili u izolaciji i ne prati kliničkom slikom infektivne mononukleoze.

Ovaj oblik Epstein-Barr virusne infekcije javlja se ako Epstein-Barr virus ima tropizam ne u epitelu žučnog trakta, već izravno na hepatocite. Unatoč činjenici da je Epstein-Barr virus zarazio do 90% populacije, Epstein-Barr virus hepatitis i dalje se smatra rijetkom manifestacijom infekcije.

[1], [2]

Epidemija Epstein-Barr virus hepatitis

Epstein-Barr virus je sveprisutan među ljudskom populacijom, utječe na 80-100% svjetske populacije. Prvi susret s virusom ovisi o društvenim uvjetima. U zemljama u razvoju i socijalno ugroženim obiteljima, većina djece zaražena je za 3 godine, a čitava populacija prema dobi. U razvoju sa žitaricama i obiteljima s društveno neprihvatljivim iskustvom, sastanak s Epstein-Barr virusom ne može se pojaviti do adolescencije.

Izvor infekcije je bolesna i virusni ekstrakti. Glavni put prijenosa patogena je u zraku, često se infekcija javlja putem zaražene sline. Moguća hemotransfuzija i genitalni prijenos Epstein-Barr virusa. Opisane su slučajevi vertikalnog prijenosa ovog virusa od majke do fetusa i sugerira se da Epstein-Barr virus uzrokuje kongenitalne anomalije.

U Epstein-Barr virusu hepatitisu, primarni putovi infekcije očito su parenteralni i perinatalni, kada se patogen izravno ulazi u krvotok, zaobilazeći pacijentov limfoidni aparat.

[3], [4], [5], [6]

Što uzrokuje hepatitis Epstein-Barr virus?

Epstein-Barrov virus po prvi put u 1964-1965, uzgaja, britanski znanstvenici A. Epstein i J. Barr, po kojem je i dobio ime, Epstein-Barrov virus pripada obitelji Nerpesviridae sadrži DNK sferične čestice promjera 180 nm. Virus osjetljiv na djelovanja etera, te se širi u kulturi stanica, Burkittov limfom, krvi bolesnika s infektivne mononukleoze, leukemije i u kulturi zdrave ljudske stanice mozga.

Epstein-Barr virus sadrži sljedeće antigene: virusni kapsidni antigen (USA), nuklearni antigen (EBMA), rani antigen (EA) i membranski antigen (MA). Vrijeme pojave i biološko značenje tih antigena nisu isti. Antigen viralnog kapsida kasni. Membranski antigen je kompleks proizvoda ranih i kasnih gena. Nuklearni antigen je rano, jer tijekom litičke faze infekcije prethodi sintezi virusnih čestica. Otkrivanje protutijela na nuklearne i rane površinske antigene u odsutnosti antitijela na kasne antigene potvrđuje akutnu infekciju. Identifikacija protutijela na kapsidni antigen i kasnu membranu u odsutnosti protutijela na rane antigene služi kao marker za dugotrajnu infekciju, latentnu infekciju.

Podvrste Epstein-Barr virusa, specifični za određenu bolest ili teren, ne postoje. Kada se uspoređuju, pronađene su minimalne razlike među Epstein-Barr sojevima virusa izoliranih iz određenih zemljopisnih područja i različitih pacijenata.

Patogeneza viralnog hepatitisa virusa Epstein-Barr

Patogenetski mehanizam koji uzrokuje uništavanje hepatocita i razvoj kolestaza u EBV infekciji nije potpuno razumljiv. Postoje prijedlozi da Epstein-Barr virus nema direktan citopatski učinak, ali uništavanje tih stanica uzrokuje toksični učinak slobodnih radikala uključenih u lipidnu peroksidaciju. U bolesnika s infektivom Epstein-Barr virusa, otkrivaju se autoantitijela na enzim superoksid dismutaze da neutraliziraju svoj antioksidativni učinak. Kao rezultat toga, slobodni radikali se nakupljaju u hepatocitima i uzrokuju njihov poraz.

U bolesnika s akutnim Epstein-Barr virusom hepatitisa, nalaze se visoke koncentracije autoantitijela protiv superoksid dismutaze. Utvrđeno je da gore autoantitijela in vitro antioksidansa smanjenje kapaciteta superoksid dismutaza više od 70%, što je dovelo do citolizom stanica u kulturi zbog aktiviranja lipidne peroksidacije. Oporavak i normalizacija funkcije jetre u bolesnika s Epstein-Barr virusnog hepatitisa u pratnji oštar pad razine antitijela u superoksid dismutaze.

Nadalje, mehanizam za protutijelo-ovisnom staničnom citolizom stanica inficiranih s Epstein-Barr virusom, u razvoju pod utjecajem supresorskih T-i prirodnih stanica ubojica. Kada oblici akutnog ikteričan Epstein-Barr virusni hepatitis EBV DNA otkrivena je pretežno u CD3-, CD4- i limfocita CD8, dok je u bolesnika bez infektivne mononukleoze žutica uglavnom inficirane B-limfocita u perifernoj krvi, što ukazuje da je moguća uloga T limfocita u razvoju teškog akutne Epstein-Barr virusnog hepatitisa. Međutim, postoje naznake da je u teškim i Epstein-Barr ikteričan virusnog hepatitisa inficiranih s Epstein-Barr virus je infiltracija T-stanice, ali ne i hepatociti.

U formiranju izolirane lezije hepatocita u Epstein-Barr virusu hepatitisa, neposredna ulaska uzročnika u krv tijekom parenteralne infekcije može igrati važnu ulogu. Stoga, pitanje mogućih mehanizama oštećenja hepatocita Epstein-Barr virusom potrebno je daljnje proučavanje.

Pathomorphology

Histopatološke promjene u Epstein-Barr virusu hepatitisa nisu adekvatno proučavane.

Kod akutnih Epstein-Barr virus hepatitisa morfoloških promjena na tkivima jetre su tipične akutnog hepatitisa različite etiologije, a može biti popraćen i kolangitis endoteliitom. Tako je etiologija bolesti potvrđuje ne samo detekciju kapsidni antigen od Epstein-Barr virus IgM i IgG, DNA EBV serumu, ali i identifikaciju DNA hepatocita EBV PCR i antigena Epstein-Barr virus (naročito, latentni membrane protein LMP) imunohistokemijsku metode.

U jetri, u tijeku portalnim traktovima, barem - u lobules postoji limfoidne stanice infiltracija, Retikuloendotelni hiperplazija strome, ali bez narušavanja nakupina strukture jetre. U slučajevima koji uključuju žuticu, bilijarnog označena formiranje krvnih ugrušaka, žučni pigment taloženje u hepatocitima Središnja zona lobules fenomen edem, degeneraciju hepatocita i raspršene skupine hepatocita nekroze.

Varijanta Epstein-Barr virus infekcija je akutni holestatični hepatitis s akutnim kolecistitima u školskoj dobi djece i odraslih osoba. Morfološke promjene uključuju nekrozu parenhima jetre i limfocitnu infiltraciju.

Morfološke promjene u kroničnom Epstein-Barr virusu hepatitisu također se u osnovi ne razlikuju od onih u virusnom hepatitisu druge etiologije. Kod imunokompetentnih pacijenata, niži stupanj histološke aktivnosti je dijagnosticiran u usporedbi s imunokompromitiranim osobama. Kronični epstein-barr virus hepatitis kod djece karakterizira mononuklearna infiltracija i umjereno širenje vezivnog tkiva u jetri. U brojnim slučajevima, stanični sastav infiltrata s Epstein-Barr virusom hepatitisa pretežito je zastupljen s CD3 i CD8 limfocitima.

Kada je detektiran Epstein-Barr virusne infekcije transplantaciju jetre hepatocita EBV DNA pomoću PCR-a i antigena Epstein-Barr virus - imunohistokemije, uključujući protein apsidi na gp220. Epstein-Barr virus virusni hepatitis razvija se kod ovih bolesnika, praćeno lymphohistiocytic i imunoblastic infiltracija. Najviša histopatološku aktivnost jetre detektiran u uzorku biopsije s najvećom koncentracijom DNA EBV, dodatno potvrđuje ulogu etiološki Epstein-Barr virus u razvoju hepatitisa.

Simptomi Epstein-Barr virus hepatitisa

Epstein-Barr virus hepatitis može imati i akutni i kronični tijek.

Akutni Epstein-Barr virus virusni hepatitis

Postoji razlog za vjerovanje da se oštećenje jetre razvija u 80-90% bolesnika s Epstein-Barr virusom infekcije. Istodobno, povećanje aktivnosti enzima jetrenih stanica često ostaje nedijagnosticirano.

Akutni Epstein-Barr virus hepatitis može se pojaviti u aničkom, blagom, umjerenom i izoliranom slučaju - u teškom, pa čak i fulminantnom obliku.

Razdoblje inkubacije za hepatitis Epstein-Barr virus nije točno utvrđeno. Vjerojatno je 1-2 mjeseca.

Preglozhtushny razdoblje. Bolest počinje u većini slučajeva postupno. U ovom razdoblju bolesti, pacijenti imaju smanjeni apetit, slabost, glavobolju i bol u abdomenu. U rijetkim slučajevima - povećanje tjelesne temperature na 38 ° C. Niti jedna pacijentica nije otkrivena nikakva orofaringealna lezija, proširenje limfnog čvora, atipične mononuklearne stanice u perifernoj krvi.

Trajanje prežvakanog razdoblja stečenog inicijalnog manifesta Epstein-Barr virus virusni hepatitis je oko 3-5 dana, s prosječnim oblikom od 4-7 dana,

Iterijsko razdoblje. U bolesnika s žuticom simptomi opijenosti ustraju i čak se povećavaju. U nekim pacijentima ne postoje kliničke manifestacije razdoblja prežvakanja. Oblik manifesta viralnog hepatitisa Epstein-Barr u tim pacijentima debitira sa pojavom žutice.

Dakle, klinički simptomi i laboratorijski vrijednosti tijekom akutni virusni hepatitis Epsgayna-Barr djece ne bitno razlikuju od onih virusni hepatitis B, C i drugih. U bolesnika ne prepozna simptome povezane s infektivne mononukleoze.

Trajanje icterijskog razdoblja je 15-22 dana u blagom obliku, a 17-26 dana u slučaju umjerenog oblika.

Razdoblje nakon žele karakterizira normalizacija pacijentove dobrobiti, smanjenje veličine jetre i slezene, značajno smanjenje aktivnosti enzima.

Ishodi akutnog Epstein-Barr virus hepatitisa. Tijek bolesti može biti akutan (35% slučajeva) i rezultira oporavkom s potpunom obnavljanjem funkcionalnog stanja jetre u trajanju od 1 do 3 mjeseca. U 65% pacijenata u ishodu manifesta Epstein-Barr virus hepatitis bolest ima kronični tijek

[7], [8], [9]

Kronični viralni hepatitis virusa Epstein-Barr

Kronični Epstein-Barr virus hepatitis može formirati kao primarni kronični proces ili u ishodu početnog manifesta Epstein-Barr virus hepatitis. Istodobno, pacijent nema zaraznu mononukleozu

Minimalna procesna aktivnost prevladava u bolesnika (oko 70%), kod 20-25% pacijenata se dijagnosticira niska i 6-10% - umjerena aktivnost procesa u jetri.

U 3/4 bolesnika dijagnosticira se blaga do umjerena i umjerena fibrozna jetra u 12-15%. Oko 10% pacijenata nema fibroze jetre. Znakovi teške fibroze i ciroze jetre otkriveni su tiho u pojedinačnim pacijentima s stečenim kroničnim hepatitisom Epstein-Barr virusom.

Kliničke manifestacije i laboratorijski pokazatelji u razdoblju pogoršanja sa stečenim kroničnim hepatitisom Epstein-Barr virus se u načelu ne razlikuju od onih kod djece s virusnim hepatitisom druge etiologije.

U periodu remisije, simptomi opijenosti kod pacijenata sa stečenim kroničnim Epstein-Barr virusom hepatitisa praktički su odsutni. U većini bolesnika nestaju ekstrahepatijske manifestacije. Dimenzije jetre i slezene su smanjene, ali njihova normalizacija nije uočena. Lezije orofarinksa, povećani limfni čvorovi, atipične mononuklearne stanice u perifernoj krvi nisu otkrivene. U krvnom serumu, aktivnost enzima ne prelazi normalne vrijednosti.

Stečeni Epstein-Barr virus hepatitis može se razviti i kao primarni kronični proces i u ishodu početne manifestacije infekcije. Klinički simptomi u ovom slučaju odgovaraju onima u akutnom i kroničnom virusnom hepatitisu različite težine. U 3/4 slučajeva dijagnosticira se blaga fibrozna jetra. Ljekcije orofarinksa, povećani limfni čvorovi, atipične mononuklearne stanice u perifernoj krvi nisu otkrivene kod bolesnika.

[10], [11], [12], [13], [14]

Kongenitalni virusni hepatitis Epstein-Warr

Kongenitalni Epstein-Barr virus hepatitis gotovo uvijek ima primarni kronični tijek, u nekim slučajevima u kombinaciji s porazom drugih organa i sustava (CNS, žučni kanali, itd.).

Od djece s kongenitalnim kroničnim hepatitisom Epstein-Barr virusom, oko 60% dijagnosticira minimalna, 20% - niska, 10% - umjerena i 6-8% - izražena aktivnost procesa u jetri.

Polovica djece pokazuje blage simptome, u 1/4 - umjerenu jetrenu fibrozu. Znakovi teške fibroze i ciroze jetre nalaze se u 20% djece s kongenitalnim kroničnim hepatitisom Epstein-Barr virusom.

Kliničke manifestacije i laboratorijski indeksi s kongenitalnim kroničnim virusnim hepatitisom Epstein-Barr ne razlikuju se načelno od onih u virusnom hepatitisu B.S. I sur.

U periodu remisije simptomi opijenosti kod djece s kongenitalnim kroničnim hepatitisom Epstein-Barr su praktički odsutni. U većini djece nestaju izvanhepatične manifestacije. Dimenzije jetre i slezene su smanjene, ali njihova normalizacija nije uočena. U krvnom serumu, aktivnost enzima ne prelazi normalne vrijednosti. Lezije orofarinksa, povećani limfni čvorovi, atipične mononuklearne stanice u perifernoj krvi nisu otkrivene.

Kongenitalni Epstein-Barr virus hepatitis uvijek se razvija kao primarni kronični proces. Poraz jetre može se kombinirati s drugim razvojnim malformacijama. Kliničke manifestacije stečenog Epstein-Barr virusa hepatitisa odgovaraju onima u akutnom i kroničnom virusnom hepatitisu različite težine. U 3/4 slučajeva dolazi do blage i umjerene fibroze jetre.

[15], [16], [17], [18], [19]

Epstein-Barr virus hepatitis u bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji jetre

U bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji jetre. Epstein-Barr virus hepatitis je opažen u oko 2% slučajeva, što je potvrđeno histološkim pregledom i detekcijom EBV DNK u jetrenom bioptagu. Epstein-Barr virus hepatitis se razvija prosječno 45 dana nakon transplantacije jetre. Poraz jetre može se razviti u prvih 6 mjeseci nakon transplantacije organa. Najveći rizik od razvoja Epstein-Barr virusa hepatitisa je zabilježen kod primatelja koji su primali terapiju antilifosfata.

U tom slučaju, virus Epstein-Barr može izazvati odbacivanje zaraženog transplanta. Dijagnoza u takvim slučajevima potvrđena je morfološki i otkrivanjem genoma Epstein-Barr virusa u hepatocitima. Razine EBV DNA u tih bolesnika ne razlikuju od virusa u bolesnika s post transfuzijskim limfoproliferacijsku sindrom, Epstein-Barrov virus etiologija je dugo bila dobro proučeni infektivnih komplikacija transplantacije organa. Rana dijagnoza Epstein-Barr virusa hepatitisa može spriječiti odbacivanje transplantacije ili pravodobno započeti borbu s odbijanjem.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Dijagnoza virusnog hepatitisa virusa epstein-Barr

Epstein-Barr virus hepatitis dijagnosticira kombinacijom kliničkih, biokemijskih i seroloških podataka. Početak bolesti u obliku astenodispepticheskih pojava - slabost, slabost, pogoršanje apetit uz povećanje jetre i hyperenzymemia -, mogućim hepatitis, osobito kada smjerovi povijesti prisutnosti parenteralnim manipulacije za 1-2 mjeseci prije bolesti u odsutnosti virusnih markera u serumu hepatitis (a, B, C, D, G, CT) i dr. Konačna dijagnoza se temelji na detekciji specifičnih antitijela u serumu na antigene Epstein-Barrov virus klase IgM, EBV DNA u krvi, s luna, urina.

Dan akutnog i kroničnog virusnog hepatitisa Epstein-Barr karakterizira sindrom citolize. Za indikacije citoliznog sindroma, široko se koristi određivanje aktivnosti aminotransferaza (ALT, ACT) i LDH frakcija (LDG-4, LDG-5). Povećana aktivnost enzima jetrenih stanica karakteristična je za akutni hepatitis i stupanj egzacerbacije kroničnog hepatitisa Epstein-Barr virus etiologija. Stupanj povećanja aktivnosti enzima jetrenih stanica u različitim oblicima Epstein-Barr virusa hepatitisa odgovara onoj virusnog hepatitisa druge etiologije.

U prisustvu žutica, važno je odrediti razinu ukupnog bilirubina i omjer konjugiranih i nekonjugiranih frakcija.

Aktivnost upalnog procesa u jetri u određenoj mjeri odražava proteinski spektar krvnog seruma. U većini slučajeva, djeca s kroničnim hepatitisom Epstein-Barr virusom održavaju normalnu razinu ukupnog proteina u krvnom serumu (65-80 g / l). U bolesnika s kroničnim virusnim hepatitisom Epstein-Barr, disfroteinemija se stvara snižavanjem razine albumina i povećanjem frakcije y-globulinima. Priroda disfroteinemije je umjerena, ona doseže značajnu razinu samo kod nekih bolesnika, kada razina albumina pada ispod 45%, a razina y-globulina prelazi 25%.

Uz pogoršanje kroničnog hepatitisa Epstein-Barr virus, značajniji je pad indikatora sinteze protein-hema, što je teži upalni proces u jetri. U bolesnika s kroničnim hepatitisom razvijaju se kršenja koagulacijskog sustava (hipoakagulacija) različitih stupnjeva, uglavnom smanjenjem sintetske funkcije jetre.

Ultrazvučna slika u jetri s akutnim i kroničnim hepatitisom Epstein-Barr virus se ne razlikuje od one u virusnom hepatitisu druge etiologije.

Doppler ultrazvuk metoda primjenjuje .Za određuje protok krvi u portalnu venu i prisutnost portocaval anastomoze koji omogućuje dijagnosticirati portalna hipertenzija, uključujući bolesnike s ciroza EBV-etiologije.

Morfološka istraživanja omogućuju objektivnu procjenu prirode patološkog procesa u jetri, njegovu orijentaciju, a također služe kao jedan od obveznih kriterija za učinkovitost terapije. Rezultati biopsija punkcije mogu imati odlučujući diferencijalno-dijagnostički značaj. Uz dovoljnu količinu punktata jetre, dobivene morfološke informacije od presudne su važnosti u procjeni aktivnosti, stupnju fibroze kroničnog hepatitisa i izboru terapeutske taktike.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Epstein-Barr tretman virusnog hepatitisa

Kao etiotropna terapija za infekciju Epstein-Barr virusom, koriste se aciklovir i ganciklovir. Antivirusno liječenje uspješno je kombinirano s intravenoznim imunoglobulinima za liječenje izoliranog Epstein-Barr virusa hepatitisa u primateljima transplantacije jetre na pozadini citostatske terapije.

Nedavno je došlo do uspješnog iskustva s upotrebom rituximabom, anti-CD20 monoklonskog antitijela, u kroničnom hepatitisu Epstein-Barr virusa u primateljima bubrega donora. Istodobno, eliminiraju se periferni B limfociti i stanice koje proizvode EBV-kodirana mRNA. U pozadini tretmana, razina enzima jetrenih stanica normalizira i morfološki uzorak u jetri se poboljšava. U istu svrhu koriste se pripravci rekombinantnog interferona a.

Pod nadzorom u jednoj od klinika u kojima je liječen Epstein-Barr virus hepatitis, bilo je 21ero djece koja su primila viferon terapiju za kronični hepatitis Epstein-Barr virusa. Među njima je 12 djece s stečenim i 9 - s prirođenim hepatitisom Epstein-Barr virusom. 17 djece mlađe od 1 godine, 2 - od 1 do 3 godine, 2 - više od 3 godine.

Za liječenje kroničnog viralnog hepatitisa Epstein-Barr virusa, 16 djece je primilo monoterapiju s viferonom u rektalnim supozitorijima, 5-viferon u kombinaciji s intravenoznim imunoglobulinima. Doza interferona je 5 milijuna IU / m2, 3 puta tjedno.

Trajanje liječenja bilo je 6 mjeseci u 11 bolesnika, 9 mjeseci u 6 i 12 mjeseci u 4 djece. Kriteriji za učinkovitost interferonske terapije određeni su sukladno konsenzusu EUROHEP-a.

Kontrolna skupina se sastojala od 23 djece, uključujući 16 bolesnika s akutnim i 7 stečenim kroničnim hepatitis Epstein-Barr virus etiologija. Ova djeca dobivala su osnovnu terapiju, uključujući samo kolerezu, vitaminske pripravke i hepatoprotectors.

Na pozadini u viferonoterapii 2 djece (9.5%) imali su Primarna biokemijska i u 2 (9.5%) - primarni virološki i 1 (4,8%) - stabilnu virološki i 1 (4,8%) - dugoročne virolojski, u 7 (33,3%) - dugoročnu potpunu remisiju. U 8 (38,1%) nije bilo remisije. Nije bilo značajnih razlika u učinkovitosti liječenja djece s prirođenim i stečenim hepatitisom Epstein-Barr virusom.

Dakle, udio djece s kroničnom Epstein-Barr virusom hepatitisa, koji je razvio potpunu remisiju protiv terapije viferonom, bio je nizak - oko 30%. Međutim, kombinirana skupina djece koja su razvila bilo koju remisiju čine 61,9% od ukupnog broja pacijenata. Istodobno, u više od 1/3 pacijenata nije bilo remisija. Istodobno, niti jedna djeca iz kontrolne skupine nisu imala spontanu remisiju.

Da bi se odgovorilo na pitanje o ovisnosti učestalosti postizanja remisije s hepatitisom Epstein-Barr virusom na pozadini terapije iz režima liječenja, identificirane su dvije skupine. Prvi uključeni pacijenti koji su primili monoterapiju s viferonom, drugi primljeni viferon u kombinaciji s intravenoznim imunoglobulinima.

Nije bilo značajnih razlika u težini citolize u bolesnika iz različitih skupina. Uočeno je samo sklonost nižoj citolizi u odnosu na pozadinu kombiniranog liječenja s viferonom i intravenoznim imunoglobulinima. Vrijednosti p variraju od p> 0,05 do p> 0,1.

Ovaj uzorak je također opažen u procjeni replikacije aktivnosti virusa u kroničnom Epstein-Barr virusu hepatitisa kod djece liječenih različitim režimima. Učestalost otkrivanja EBV DNK u unosu dinamičkog promatranja praktički je bila nepromijenjena kod djece iz obje skupine. U bolesnika na pozadini liječenja viferonom u kombinaciji s intravenoznim imunoglobulinima uočeno je samo malo manje replikacijskih aktivnosti virusa. Vrijednosti p variraju od p> 0,05 do p> 0,2.

[32], [33], [34], [35]