Epstein-Barrov virusni hepatitis.

Epstein-Barrov virusni hepatitis je pojam koji ne podrazumijeva uključenost jetre u patološki proces općenito, kao što je, na primjer, infektivna mononukleoza, već neovisni oblik Epstein-Barrove virusne infekcije, kod kojeg se oštećenje jetre javlja izolirano i nije popraćeno kliničkom slikom infektivne mononukleoze.

Ovaj oblik infekcije Epstein-Barr virusom javlja se kada Epstein-Barr virus ima tropizam ne za epitel žučnih putova, već izravno za hepatocite. Unatoč činjenici da je do 90% populacije zaraženo Epstein-Barr virusom, Epstein-Barr virusni hepatitis i dalje se smatra rijetkom manifestacijom infekcije.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa

Epstein-Barrov virus je raširen među ljudskom populacijom, pogađajući 80-100% svjetske populacije. Prvi susret s virusom ovisi o društvenim uvjetima. U zemljama u razvoju i socijalno ugroženim obiteljima većina djece zarazi se do 3. godine života, a cijela populacija - do odrasle dobi. U razvijenim zemljama i socijalno ugroženim obiteljima susret s Epstein-Barrovim virusom može se dogoditi tek u adolescenciji.

Izvor zaraze su bolesne osobe i izlučivači virusa. Glavni put prijenosa uzročnika je zrakom, često se infekcija događa putem zaražene sline. Mogući su transfuzija krvi i spolni prijenos Epstein-Barr virusa. Opisani su slučajevi vertikalnog prijenosa ovog virusa s majke na fetus te je sugerirano da Epstein-Barr virus uzrokuje kongenitalne anomalije.

Kod Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa, predominantni putevi infekcije su očito parenteralni i perinatalni, kada patogen ulazi izravno u krv, zaobilazeći limfoidni aparat pacijenta.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Što uzrokuje Epstein-Barrov virusni hepatitis?

Epstein-Barrov virus prvi su put kultivirali 1964.-1965. engleski znanstvenici E. Epstein i I. Barr, po kojima je i dobio ime. Epstein-Barrov virus pripada porodici Herpesviridae, sadrži DNK i ima sferne čestice promjera 180 nm. Virus je osjetljiv na eter i dobro se razmnožava u kulturi stanica Burkittovog limfoma, krvi pacijenata s infektivnom mononukleozom, leukemijskim stanicama i u kulturi moždanih stanica zdrave osobe.

Epstein-Barr virus sadrži sljedeće antigene: virusni kapsidni antigen (VCA), nuklearni antigen (EBMA), rani antigen (EA) i membranski antigen (MA). Vrijeme pojave i biološki značaj ovih antigena nisu isti. Virusni kapsidni antigen je kasni. Membranski antigen je kompleks ranih i kasnih genskih produkata. Nuklearni antigen je rani jer tijekom litičke faze infekcije prethodi sintezi virusnih čestica. Detekcija antitijela na nuklearne i rane površinske antigene u odsutnosti antitijela na kasne antigene ukazuje na akutnu infekciju. Detekcija antitijela na kapsidni antigen i kasni membranski antigen u odsutnosti antitijela na rane antigene služi kao marker dugotrajne infekcije - latentne infekcije.

Ne postoje specifični podtipovi Epstein-Barr virusa za bolest ili lokaciju. Usporedbe su pokazale minimalne razlike među sojevima Epstein-Barr virusa izoliranim iz određenih geografskih područja i od različitih pacijenata.

Patogeneza Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa

Patogenetski mehanizam koji uzrokuje uništavanje hepatocita i razvoj kolestaze kod EBV infekcije nije u potpunosti razjašnjen. Postoje pretpostavke da Epstein-Barr virus nema izravan citopatogeni učinak, već da je uništavanje tih stanica uzrokovano toksičnim učinkom slobodnih radikala uključenih u lipidnu peroksidaciju. Pacijenti s Epstein-Barr virusnom infekcijom imaju autoantitijela na enzim superoksid dismutazu, neutralizirajući njegov antioksidativni učinak. Kao rezultat toga, slobodni radikali se nakupljaju u hepatocitima i uzrokuju njihovo oštećenje.

Visoke koncentracije autoantitijela protiv superoksid dismutaze pronađene su u bolesnika s akutnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom. Utvrđeno je da gore navedena autoantitijela in vitro smanjuju antioksidativni kapacitet superoksid dismutaze za više od 70%, što dovodi do citolize u staničnoj kulturi zbog aktivacije procesa lipidne peroksidacije. Oporavak i normalizacija funkcionalnog stanja jetre u bolesnika s Epstein-Barr virusnim hepatitisom popraćeni su naglim smanjenjem razine antitijela na superoksid dismutazu.

Osim toga, opisan je mehanizam stanične citolize ovisne o antitijelima stanica pogođenih Epstein-Barr virusom, koje se razvijaju pod utjecajem T-supresora i prirodnih ubojica. U ikteričnim oblicima akutnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa, EBV DNA se detektira uglavnom u CD3, CD4 i CD8 limfocitima, dok su kod infektivne mononukleoze u bolesnika bez žutice uglavnom inficirani B-limfociti periferne krvi, što ukazuje na moguće sudjelovanje T-limfocita u razvoju teških oblika akutnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa. Međutim, postoje i naznake da su u teškim ikteričnim oblicima Epstein-Barr virusnog hepatitisa T-stanice infiltrata inficirane Epstein-Barr virusom, a ne hepatociti.

U nastanku izoliranog oštećenja hepatocita kod Epstein-Barr virusnog hepatitisa, važnu ulogu može imati izravan ulazak patogena u krv tijekom parenteralne infekcije. Stoga pitanje mogućih mehanizama oštećenja hepatocita Epstein-Barr virusom zahtijeva daljnja istraživanja.

Patomorfologija

Histopatološke promjene kod Epstein-Barr virusnog hepatitisa nisu adekvatno proučene.

Kod akutnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa, morfološke promjene u tkivu jetre tipične su za akutni hepatitis drugih etiologija i mogu biti popraćene kolangitisom i endotelitisom. U ovom slučaju, etiologija bolesti potvrđuje se ne samo detekcijom kapsidnog antigena Epstein-Barr virusa IgM i IgG, EBV DNA u krvnom serumu, već i detekcijom EBV DNA u hepatocitima pomoću PCR-a i antigena Epstein-Barr virusa (posebno proteina latentne membrane LMP) imunohistokemijskim metodama.

U jetri duž portalnih puteva, rjeđe - unutar lobula, dolazi do limfoidno-stanične infiltracije, hiperplazije retikuloendotelne strome, ali bez poremećaja lobularne strukture jetre. U slučajevima praćenim žuticom, primjećuje se stvaranje žučnih tromba, taloženje žučnog pigmenta u hepatocitima središnjih zona lobula, edem, distrofija hepatocita i diseminirana nekroza hepatocitnih skupina.

Varijanta infekcije Epstein-Barr virusom je akutni kolestatski hepatitis s akutnim kolecistitisom kod djece školske dobi i odraslih. Morfološke promjene uključuju nekrozu parenhima jetre i limfocitnu infiltraciju.

Morfološke promjene kod kroničnog Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa također se bitno ne razlikuju od onih kod virusnog hepatitisa drugih etiologija. Istodobno, imunokompetentnim pacijentima dijagnosticira se niži stupanj histološke aktivnosti u usporedbi s imunokompromitiranim osobama. Kronični Epstein-Barrov virusni hepatitis kod djece karakterizira mononuklearna infiltracija i umjerena proliferacija vezivnog tkiva u jetri. U nekim slučajevima, stanični sastav infiltrata kod Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa predstavljen je uglavnom CD3 i CD8 limfocitima.

Kod infekcije transplantirane jetre virusom Epstein-Barr, EBV DNA se detektira u hepatocitima pomoću PCR-a, a antigeni Epstein-Barr virusa detektiraju se imunohistokemijskom metodom, uključujući apsidni protein gp220. Kod ovih pacijenata razvija se Epstein-Barr virusni hepatitis, praćen limfohistiocitičnom i imunoblastičnom infiltracijom. U ovom slučaju, najveća histopatološka aktivnost procesa u jetri detektira se u biopsijama s maksimalnim koncentracijama EBV DNA, što dodatno potvrđuje etiološku ulogu Epstein-Barr virusa u razvoju hepatitisa.

Simptomi Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa

Epstein-Barrov virusni hepatitis može imati akutni i kronični tijek.

Akutni Epstein-Barrov virusni hepatitis

Postoji razlog za vjerovanje da se oštećenje jetre razvija u 80-90% pacijenata s infekcijom Epstein-Barr virusom. Međutim, povećana aktivnost hepatocelularnih enzima često ostaje nedijagnosticirana.

Akutni Epstein-Barrov virusni hepatitis može se javiti u anikteričnom, blagom, umjerenom, a u izoliranim slučajevima i teškom, pa čak i fulminantnom obliku.

Inkubacijski period za Epstein-Barrov virusni hepatitis nije precizno utvrđen. Vjeruje se da traje 1-2 mjeseca.

Preikterično razdoblje. Bolest u većini slučajeva počinje postupno. Tijekom ovog razdoblja bolesti, pacijenti osjećaju smanjen apetit, slabost, glavobolju i bolove u trbuhu. U rijetkim slučajevima, tjelesna temperatura raste na 38 °C. Nijedan pacijent nema lezije orofarinksa, povećane limfne čvorove ili atipične mononuklearne stanice u perifernoj krvi.

Trajanje preikteričnog razdoblja stečenog početnog manifestnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa je 3-5 dana u blagom obliku i 4-7 dana u umjerenom obliku.

Razdoblje žutice. U bolesnika nakon pojave žutice, simptomi intoksikacije perzistiraju, pa čak i pojačavaju se. U nekih bolesnika kliničke manifestacije predžutičnog razdoblja su odsutne. Manifestni početni oblik Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa u ovih bolesnika debitira s pojavom žutice.

Dakle, klinički simptomi i laboratorijski parametri kod akutnog virusnog hepatitisa Epsom-Barr kod djece nisu bitno drugačiji od onih kod virusnog hepatitisa B, C itd. Pacijenti ne pokazuju simptome karakteristične za infektivnu mononukleozu.

Trajanje ikteričnog razdoblja je 15-22 dana u blagom obliku i 17-26 dana u umjerenom obliku.

Post-ikterično razdoblje karakterizira normalizacija pacijentovog blagostanja, smanjenje veličine jetre i slezene te značajno smanjenje aktivnosti enzima.

Ishodi akutnog Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa. Tijek bolesti može biti akutan (35% slučajeva) i završiti oporavkom s potpunim obnavljanjem funkcionalnog stanja jetre u razdoblju od 1 do 3 mjeseca. U 65% pacijenata, u ishodu manifestnog Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa, bolest poprima kronični tijek.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronični Epstein-Barrov virusni hepatitis

Kronični Epstein-Barrov virusni hepatitis može se razviti kao primarni kronični proces ili kao posljedica početnog manifestnog Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa. U ovom slučaju, pacijenti nemaju anamnezu infektivne mononukleoze.

Kod pacijenata prevladava minimalna aktivnost procesa (oko 70%), 20-25% pacijenata ima dijagnozu niske aktivnosti, a 6-10% umjerene aktivnosti procesa u jetri.

U 3/4 pacijenata dijagnosticira se blaga fibroza jetre, u 12-15% umjerena fibroza jetre. Otprilike 10% pacijenata nema fibrozu jetre. Znakovi teške fibroze i ciroze jetre otkrivaju se samo u izoliranih pacijenata sa stečenim kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom.

Kliničke manifestacije i laboratorijski parametri tijekom razdoblja pogoršanja stečenog kroničnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa nemaju bitne razlike od onih kod djece s virusnim hepatitisom drugih etiologija.

Tijekom razdoblja remisije, simptomi intoksikacije u bolesnika sa stečenim kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom praktički su odsutni. Ekstrahepatične manifestacije nestaju u većine bolesnika. Jetra i slezena smanjuju se u veličini, ali se ne opaža njihova potpuna normalizacija. U perifernoj krvi nisu otkrivene lezije orofarinksa, povećani limfni čvorovi ili atipične mononuklearne stanice. Aktivnost enzima u krvnom serumu ne prelazi normalne vrijednosti.

Stečeni Epstein-Barrov virusni hepatitis može se razviti i kao primarni kronični proces i kao posljedica početne manifestne infekcije. Klinički simptomi u ovom slučaju odgovaraju onima kod akutnog i kroničnog virusnog hepatitisa različite težine. U 3/4 slučajeva dijagnosticira se blaga fibroza jetre. Lezije orofarinksa, povećani limfni čvorovi i atipične mononuklearne stanice u perifernoj krvi pacijenata nisu otkrivene.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kongenitalni virusni hepatitis Epstein-Warr

Kongenitalni Epstein-Barrov virusni hepatitis gotovo uvijek ima primarni kronični tijek, u nekim slučajevima u kombinaciji s oštećenjem drugih organa i sustava (CNS, žučni putovi itd.).

Među djecom s kongenitalnim kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom, otprilike 60% ima dijagnozu minimalne, 20% niske, 10% umjerene i 6-8% teške aktivnosti procesa u jetri.

Polovica djece ima blagu fibrozu jetre, a 1/4 umjerenu fibrozu jetre. Znakovi teške fibroze i ciroze jetre nalaze se kod 20% djece s kongenitalnim kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom.

Kliničke manifestacije i laboratorijski parametri kod kongenitalnog kroničnog virusnog hepatitisa Epstein-Barr nemaju bitnih razlika od onih kod virusnog hepatitisa B, C itd.

Tijekom razdoblja remisije, simptomi intoksikacije kod djece s kongenitalnim kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom praktički su odsutni. Kod većine djece ekstrahepatične manifestacije nestaju. Veličine jetre i slezene se smanjuju, ali se ne opaža njihova potpuna normalizacija. U krvnom serumu aktivnost enzima ne prelazi normalne vrijednosti. Lezije orofarinksa, povećani limfni čvorovi i atipične mononuklearne stanice u perifernoj krvi nisu otkrivene.

Kongenitalni Epstein-Barrov virusni hepatitis uvijek se razvija kao primarni kronični proces. Oštećenje jetre može se kombinirati s drugim razvojnim manama. Kliničke manifestacije stečenog Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa odgovaraju onima akutnog i kroničnog virusnog hepatitisa različite težine. U 3/4 slučajeva razvija se blaga i umjerena fibroza jetre.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Epstein-Barrov virusni hepatitis u bolesnika koji se podvrgavaju transplantaciji jetre

U bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji jetre. Epstein-Barrov virusni hepatitis opaža se u približno 2% slučajeva, što se potvrđuje histološkim pregledom i detekcijom EBV DNA u biopsiji jetre. Epstein-Barrov virusni hepatitis razvija se u prosjeku 45 dana nakon transplantacije jetre. Oštećenje jetre može se razviti u prvih 6 mjeseci nakon transplantacije organa. Najveći rizik od razvoja Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa opaža se kod primatelja koji su primili antilimfocitnu terapiju.

U ovom slučaju, Epstein-Barr virus može uzrokovati odbacivanje zaraženog transplantata. U takvim slučajevima dijagnoza se potvrđuje morfološki i identifikacijom genoma Epstein-Barr virusa u hepatocitima. Razine EBV DNA u takvih pacijenata ne razlikuju se od virusnog opterećenja u pacijenata s posttransfuzijskim limfoproliferativnim sindromom Epstein-Barr virusne etiologije, dugogodišnjom i dobro proučenom infektivnom komplikacijom kod transplantacije organa. Rana dijagnoza Epstein-Barr virusnog hepatitisa omogućuje sprječavanje odbacivanja transplantata ili pravovremeni početak borbe protiv odbacivanja.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Dijagnoza Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa

Epstein-Barrov virusni hepatitis dijagnosticira se na temelju kombinacije kliničkih, biokemijskih i seroloških podataka. Početak bolesti u obliku astenodispeptičnih simptoma - malaksalost, slabost, gubitak apetita, praćen povećanjem jetre i hiperfermentemijom - omogućuje sumnju na hepatitis, posebno ako anamneza ukazuje na prisutnost parenteralnih manipulacija 1-2 mjeseca prije trenutne bolesti i u odsutnosti markera virusnog hepatitisa (A, B, C, D, G, TT) itd. u krvnom serumu. Konačna dijagnoza postavlja se na temelju detekcije specifičnih antitijela na antigene Epstein-Barrovog virusa klase IgM u krvnom serumu, EBV DNA u krvi, slini, urinu.

Sindrom citolize tipičan je za akutni i kronični virusni hepatitis Epstein-Barr. Određivanje aktivnosti aminotransferaza (ALT, AST) i LDH frakcija (LDH-4, LDH-5) široko se koristi za indikaciju sindroma citolize. Povećana aktivnost enzima jetrenih stanica tipična je za akutni hepatitis i fazu egzacerbacije kroničnog hepatitisa Epstein-Barr virusne etiologije. Stupanj povećanja aktivnosti enzima jetrenih stanica u različitim oblicima Epstein-Barr virusnog hepatitisa odgovara onome kod virusnog hepatitisa drugih etiologija.

U prisutnosti žutice važno je odrediti razinu ukupnog bilirubina i omjer njegovih konjugiranih i nekonjugiranih frakcija.

Aktivnost upalnog procesa u jetri do određene mjere odražava se proteinskim spektrom krvnog seruma. U većini slučajeva, djeca s kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom imaju normalnu razinu ukupnih proteina u krvnom serumu (65-80 g/l). Kod pacijenata s kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom, disproteinemija se formira zbog smanjenja razine albumina i povećanja frakcije γ-globulina. Priroda disproteinemije je umjerena, dostiže značajnu težinu samo kod nekih pacijenata, kada razina albumina padne ispod 45%, a razina γ-globulina prelazi 25%.

Tijekom pogoršanja kroničnog Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa, smanjenje indeksa proteinsko-sintetske funkcije hema je značajnije, što je upalni proces u jetri teži. Poremećaji u sustavu koagulacije krvi (hipokoagulacija) različitog stupnja razvijaju se u bolesnika s kroničnim hepatitisom uglavnom zbog smanjenja sintetske funkcije jetre.

Ultrazvučna slika u jetri kod akutnog i kroničnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa ne razlikuje se od one kod virusnog hepatitisa drugih etiologija.

Dopplerova ultrazvučna metoda koristi se za određivanje protoka krvi u sustavu portalne vene i prisutnosti portokavalnih anastomoza, što omogućuje dijagnozu portalne hipertenzije, uključujući i kod pacijenata s cirozom jetre etiologije EBV-a.

Morfološke studije omogućuju objektivnu procjenu prirode patološkog procesa u jetri, njegovog smjera, a služe i kao jedan od obveznih kriterija za učinkovitost terapije. Rezultati punkcijske biopsije mogu imati odlučujuću diferencijalnu dijagnostičku vrijednost. Uz dovoljnu veličinu punkcije jetre, dobivene morfološke informacije od odlučujuće su važnosti u procjeni aktivnosti, stupnja fibroze kroničnog hepatitisa i u odabiru terapijske taktike.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Liječenje Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa

Aciklovir i ganciklovir se koriste kao etiotropna terapija za infekciju Epstein-Barr virusom. Antivirusno liječenje se uspješno kombinira s intravenskim imunoglobulinima za liječenje izoliranog Epstein-Barr virusnog hepatitisa kod primatelja transplantirane jetre na pozadini citostatske terapije.

Nedavno je bilo uspješnog iskustva s primjenom rituksimaba, monoklonskog antitijela protiv CD20, kod kroničnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa u primatelja donorskih bubrega. U tom slučaju dolazi do eliminacije perifernih B-limfocita i stanica koje proizvode EBV-kodiranu mRNA. Tijekom liječenja normalizira se razina enzima jetrenih stanica i poboljšava se morfološka slika u jetri. U istu svrhu koriste se pripravci rekombinantnog interferona a.

U jednoj od klinika gdje se provodilo liječenje Epstein-Barr virusnog hepatitisa, pod nadzorom je bilo 21 dijete koje je primalo terapiju Viferonom za kronični Epstein-Barr virusni hepatitis. Među njima, 12 djece sa stečenim i 9 s kongenitalnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom. 17 djece bilo je mlađe od 1 godine, 2 - od 1 do 3 godine, a 2 - starije od 3 godine.

Za liječenje kroničnog Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa, 16 djece primilo je monoterapiju Viferonom u rektalnim supozitorijima, 5 - Viferonom u kombinaciji s intravenskim imunoglobulinima. Doza interferona je 5 milijuna IU/m2, 3 puta tjedno.

Trajanje liječenja bilo je 6 mjeseci kod 11 pacijenata, 9 mjeseci kod 6 i 12 mjeseci kod 4 djece. Kriteriji za učinkovitost terapije interferonom određeni su u skladu s konsenzusom EUROHEP-a.

Kontrolnu skupinu činilo je 23 djece, uključujući 16 pacijenata sa stečenim akutnim i 7 sa stečenim kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom. Ova djeca primala su osnovnu terapiju, uključujući samo koleretike, vitaminske pripravke i hepatoprotektore.

Na temelju terapije viferonom, 2 djece (9,5%) imala su primarnu biokemijsku, 2 (9,5%) primarnu virološku, 1 (4,8%) stabilnu virološku, 1 (4,8%) dugotrajnu virološku, a 7 (33,3%) dugotrajnu potpunu remisiju. U 8 (38,1%) nije bilo remisije. Nisu pronađene značajne razlike u učinkovitosti liječenja djece s kongenitalnim i stečenim Epstein-Barr virusnim hepatitisom.

Dakle, udio djece s kroničnim Epstein-Barr virusnim hepatitisom koji su razvili potpunu remisiju na pozadini terapije viferonom bio je nizak - oko 30%. Međutim, kombinirana skupina djece koja su razvila određenu remisiju činila je 61,9% ukupnog broja pacijenata. Istovremeno, remisija je izostala kod više od 1/3 pacijenata. U istom vremenskom okviru, spontana remisija nije se razvila kod niti jednog djeteta iz kontrolne skupine.

Kako bi se odgovorilo na pitanje o ovisnosti učestalosti postizanja remisije Epstein-Barrovog virusnog hepatitisa tijekom terapije o režimu liječenja, identificirane su 2 skupine. Prva je uključivala pacijente koji su primali monoterapiju Viferonom, a druga - one koji su primali Viferon u kombinaciji s intravenskim imunoglobulinima.

Nije bilo značajnih razlika u težini citolize kod pacijenata iz različitih skupina. Uočena je samo tendencija prema nižoj težini citolize na pozadini kombiniranog liječenja Viferonom i intravenskim imunoglobulinima. Vrijednosti p kretale su se od p>0,05 do p>0,1.

Sličan obrazac uočen je pri procjeni replikativne aktivnosti virusa kod kroničnog Epstein-Barr virusnog hepatitisa kod djece liječene prema različitim shemama. Učestalost detekcije EBV DNA tijekom dinamičkog promatranja bila je praktički ista kod djece iz obje skupine. Samo nešto niža replikativna aktivnost virusa uočena je kod pacijenata liječenih Viferonom u kombinaciji s intravenskim imunoglobulinima. Vrijednosti p kretale su se od p>0,05 do p>0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]