Psihodelici mogu imati terapijske koristi putem učinaka na serotoninske receptore

Istraživači s Medicinskog fakulteta Icahn na Mount Sinaiju osvijetlili su složene mehanizme kojima se određena klasa psihodeličnih droga veže na serotoninske receptore i aktivira ih kako bi proizvela potencijalne terapijske učinke kod pacijenata s neuropsihijatrijskim poremećajima poput depresije i anksioznosti.

U studiji objavljenoj u časopisu Nature, tim je izvijestio da određene psihodelične droge interagiraju s slabo istraženim članom obitelji serotoninskih receptora u mozgu poznatim kao 5-HT1A kako bi proizvele terapijske koristi kod životinjskih modela.

„Psihodelici poput LSD-a i psilocibina prolaze klinička ispitivanja s obećavajućim ranim rezultatima, iako još uvijek ne razumijemo kako oni međusobno djeluju s različitim molekularnim ciljevima u mozgu kako bi proizveli svoje terapijske učinke“, kaže prva autorica Audrey Warren, doktorandica na Icahn Graduate School of Biomedical Sciences na Mount Sinaiu.

„Naša studija prvi put ističe kako serotoninski receptori poput 5-HT1A vjerojatno moduliraju subjektivne učinke psihodeličnih iskustava, a također igraju potencijalno ključnu ulogu u njihovom klinički opaženom terapijskom ishodu.“

LSD i 5-MeO-DMT, psihodelik koji se nalazi u sekretu žabe iz rijeke Colorado, poznati su po svojim halucinogenim učincima putem serotoninskog receptora 5-HT2A, iako ovi lijekovi također aktiviraju 5-HT1A, dokazanu terapijsku metu za liječenje depresije i anksioznosti.

U bliskoj suradnji s koautorom Daliborom Samesom, dr. sc., profesorom na Odjelu za kemiju Sveučilišta Columbia, tim je sintetizirao i testirao derivate 5-MeO-DMT-a u testovima stanične signalizacije i krioelektronskom mikroskopijom kako bi identificirali kemijske komponente koje najvjerojatnije uzrokuju preferencijalnu aktivaciju 5-HT1A u odnosu na 5-HT2A.

Ovaj pristup doveo je do otkrića da je spoj nazvan 4-F,5-MeO-PyrT najselektivniji za 5-HT1A u seriji. Lyonna Parise, dr. sc., instruktorica u laboratoriju Scotta Russoa, dr. sc., ravnatelja Centra za afektivnu neuroznanost i Icahn Centra za istraživanje mozga i tijela na Mount Sinaiju, zatim je testirala ovaj vodeći spoj na mišjem modelu depresije i pokazala da 4-F,5-MeO-PyrT ima antidepresivni učinak koji je učinkovito moduliran putem 5-HT1A.

„Uspjeli smo fino podesiti platformu 5-MeO-DMT/serotonin kako bismo proizveli maksimalnu aktivnost na 5-HT1A sučelju i minimalnu aktivnost na 5-HT2A“, objašnjava viši autor Daniel Wacker, dr. sc., izvanredni profesor farmakoloških znanosti i neuroznanosti na Medicinskom fakultetu Icahn na Mount Sinaiu.

„Naši nalazi ukazuju na to da receptori koji nisu 5-HT2A ne samo da moduliraju učinke psihodelika na ponašanje, već mogu i značajno doprinijeti njihovom terapijskom potencijalu. Zapravo, bili smo ugodno iznenađeni snagom ovog doprinosa 5-MeO-DMT-u, koji se trenutno testira u nekoliko kliničkih ispitivanja za liječenje depresije. Vjerujemo da će naša studija dovesti do boljeg razumijevanja složene farmakologije psihodelika, koja uključuje mnoge vrste receptora.“

Znanstvenici s Mount Sinaija snimili su detaljne fotografije serotoninskog receptora i klinički validiranog lijeka 5-HT1A koristeći krioelektronsku mikroskopiju kako bi pokazali kako se vežu psihodelici LSD i 5-MeO-DMT, kao i 5-HT1A-selektivni derivat 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Tim je također otkrio da 4-F, 5-MeO-DMT ima antidepresivne učinke u mišjim modelima putem 5-HT1A, što potencijalno doprinosi terapijskim učincima psihodelika uočenim u kliničkim ispitivanjima. Autori: Audre Warren, doktorica znanosti, farmakologija, i Daniel Wacker, izvanredni profesor farmaceutskih znanosti i neuroznanosti.

Istraživači se nadaju da će njihova revolucionarna otkrića uskoro dovesti do razvoja novih droga na bazi psihodelika kojima nedostaju halucinogena svojstva trenutnih droga. Očekivanja potiče otkriće da je njihov vodeći spoj, najselektivniji 5-HT1A analog 5-MeO-DMT, pokazao antidepresivne učinke bez halucinacija povezanih s 5-HT2A.

Drugi neposredni cilj znanstvenika je proučavanje učinaka 5-MeO-DMT-a u predkliničkim modelima depresije (s obzirom na ograničenja istraživanja koja uključuju psihodelične droge, studije s derivatima 5-MeO-DMT-a bile su ograničene na životinjske modele).

„Pokazali smo da psihodelici imaju složene fiziološke učinke koji uključuju mnogo različitih tipova receptora“, naglašava prvi autor Warren, „i sada smo spremni graditi na ovom otkriću kako bismo razvili poboljšanu terapiju za širok raspon psihijatrijskih poremećaja.“