Nasljedna intoksikacija bakrom: simptomi, dijagnoza, liječenje

Nasljedna toksičnost bakra (Wilsonova bolest) rezultira nakupljanjem bakra u jetri i drugim organima. Razvijaju se simptomi jetre ili neurološki simptomi. Dijagnoza se temelji na niskoj razini ceruloplazmina u serumu, visokom izlučivanju bakra urinom i ponekad biopsiji jetre. Liječenje je kelacija, obično penicilaminom.

Hepatolentikularna degeneracija (Wilsonova bolest) je progresivni poremećaj metabolizma bakra koji pogađa 1 od 30 000 ljudi. Osobe pogođene bolešću su homozigotne za recesivni mutantni gen koji se nalazi na kromosomu 13. Heterozigotni nosioci, koji čine otprilike 1,1% populacije, ne razvijaju bolest.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofiziologija nasljedne intoksikacije bakrom

Počevši od rođenja, bakar se nakuplja u jetri. Razina ceruloplazmina u serumu se smanjuje. Razvija se fibroza jetre i na kraju ciroza. Bakar difundira iz jetre u krv, a zatim u druga tkiva. To prvenstveno dovodi do destruktivnih lezija mozga, ali i do oštećenja bubrega, reproduktivnih organa i hemolitičke anemije. Dio bakra se taloži u Descemetovoj membrani rožnice.

Simptomi nasljedne intoksikacije bakrom

Simptomi se obično razvijaju između 6 i 30 godina starosti. Kod otprilike polovice pacijenata, posebno adolescenata, prvi simptom je hepatitis, bilo akutni, kronični aktivni ili fulminantni. No, hepatitis se može razviti u bilo kojem trenutku. Kod otprilike 40% pacijenata, posebno mladih odraslih osoba, prvi simptomi odražavaju zahvaćenost središnjeg živčanog sustava. Poremećaji pokreta su tipični, uključujući bilo koju kombinaciju tremora, distonije, dizartrije, disfagije, koreje, salivacije i nekoordiniranosti. Senzorni poremećaji se ne opažaju. Ponekad su prvi simptomi abnormalnosti u ponašanju ili kognitivne abnormalnosti. Kod 5-10% pacijenata, prvi simptom su slučajno uočeni zlatni ili zelenkasto-zlatni Kayser-Fleischerovi prstenovi ili polumjeseci (zbog naslaga bakra u rožnici), amenoreja, ponavljajući spontani pobačaji ili hematurija.

Dijagnoza nasljedne intoksikacije bakrom

Na Wilsonovu bolest (hepatolentikularnu degeneraciju) treba posumnjati kod osobe mlađe od 40 godina u bilo kojoj od sljedećih situacija: inače neobjašnjiva jetrena, neurološka ili psihijatrijska patologija; inače neobjašnjivo perzistentno povišene vrijednosti jetrenih transaminaza; brat, sestra ili rođak s Wilsonovom bolešću; fulminantni hepatitis i Coombs-negativna hemolitička anemija (vidi str. 1336).

Ako se sumnja na Wilsonovu bolest, potreban je pregled procjepnom lampom za Kayser-Fleischerove prstenove, mjerenje razine bakra i ceruloplazmina u serumu te 24-satno izlučivanje bakra mokraćom.

Serumski ceruloplazmin (normalno 20-35 mg/dL) obično je nizak kod hepatolentikularne degeneracije, ali može biti i normalan. Također može biti lažno nizak, posebno kod heterozigotnih nositelja. Ako je serumski ceruloplazmin nizak, a izlučivanje bakra u urinu visoko, dijagnoza je jasna. Ako su razine dvosmislene, dijagnoza se može potvrditi mjerenjem izlučivanja bakra u urinu nakon primjene penicilamina (penicilaminski provokacijski test). Ako se ovaj test ne provede, treba napraviti biopsiju jetre kako bi se izmjerila koncentracija bakra u jetri.

Niske razine ceruloplazmina obično znače da je i ukupni bakar u serumu nizak. Međutim, razine slobodnog (nevezanog) bakra obično su povišene. Slobodni bakar može se izračunati oduzimanjem količine bakra u ceruloplazminu od ukupne razine bakra u serumu ili se može izravno izmjeriti.

Kayser-Fleischerovi prstenovi povremeno se vide i kod drugih bolesti jetre (npr. bilijarna atrezija, primarna bilijarna ciroza). Međutim, Kayser-Fleischerovi prstenovi u kombinaciji s motoričkim neurološkim abnormalnostima ili smanjenim ceruloplazminom patognomonični su za hepatolentikularnu degeneraciju (Wilsonova bolest).

Kod Wilsonove bolesti (hepatolentikularna degeneracija), izlučivanje bakra urinom (normalno <30 μg/dan) obično prelazi 100 μg/dan. Oralni penicilamin 500 mg 2 ili 4 puta dnevno povećava izlučivanje na 1200 μg/dan ili više kod pacijenata s hepatolentikularnom degeneracijom i ne prelazi 500 μg/dan kod pacijenata bez Wilsonove bolesti. U graničnim slučajevima dijagnoza se temelji na smanjenoj ugradnji radioaktivnog bakra u ceruloplazmin.

Koncentracije bakra u jetri (normalno < 50 μg/g suhe tjelesne težine) obično su veće od 250 μg/g suhe tjelesne težine kod pacijenata s Wilsonovom bolešću. Međutim, lažno negativni rezultati mogu se pojaviti zbog pogreške uzorkovanja (koncentracije bakra u jetri uvelike variraju) ili fulminantnog hepatitisa (uzrokuje nekrozu, što rezultira oslobađanjem velikih količina bakra).

Razina mokraćne kiseline u serumu može biti niska jer je povećano izlučivanje mokraćom.

[ 4 ]

Liječenje nasljedne intoksikacije bakrom

Kontinuirano, doživotno liječenje je neophodno, bez obzira na prisutnost simptoma. Nakupljeni bakar mora se ukloniti kelatnim sredstvima. Nakupljanje bakra treba spriječiti prehranom s niskim udjelom hrane koja sadrži bakar [npr. izbjegavati goveđu jetru, indijske oraščiće, grašak, povrtne sokove, školjke, gljive i kakao] ili liječenjem niskim dozama kelatnih sredstava ili oralnim cinkom.

Kelatni agens izbora je penicilamin. Za pacijente starije od 5 godina propisuje se u dozi od 500 mg oralno 2 ili 4 puta dnevno natašte (> 1 sat prije obroka i prije spavanja).

Za mlađu djecu lijek se propisuje u dozi od 50 mg/kg oralno 4 puta dnevno. Ponekad je pogoršanje neuroloških simptoma povezano s primjenom penicilamina. Piridoksin se također daje zajedno s penicilaminom u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno.

Trientin hidroklorid je manje potentan lijek od penicilamina. Daje se odmah u dozi od 500 mg oralno dva puta dnevno ako se penicilamin prekine zbog nuspojave.

Oralni cinkov acetat 50 mg dva puta dnevno može spriječiti ponovno nakupljanje bakra u bolesnika koji ne podnose penicilamin ili trientin ili koji imaju neurološke simptome koji se ne ublažavaju drugim lijekovima.

Upozorenje

Penicilamin ili trientin ne smiju se uzimati s cinkom jer se bilo koji lijek može vezati za cink, tvoreći spoj koji nema terapijski učinak.

Amonijev tetratiomolibdat se trenutno također procjenjuje za liječenje Wilsonove bolesti. Smanjuje apsorpciju bakra vezanjem na njega u plazmi i relativno je netoksičan. Posebno je koristan u prisutnosti neuroloških simptoma jer, za razliku od penicilamina, ne pogoršava neurološke simptome tijekom liječenja.

Transplantacija jetre može spasiti život pacijentima s Wilsonovom bolešću, koja ima fulminantno oštećenje jetre ili teško zatajenje jetre koje ne reagira na lijekove.

Prognoza i probir nasljedne intoksikacije bakrom

Prognoza je obično dobra osim ako bolest nije previše uznapredovala prije početka liječenja. Neliječena Wilsonova bolest je smrtonosna, obično uzrokujući smrt prije 30. godine života.

Budući da je rano liječenje najučinkovitije, probir se provodi za sve koji imaju brata ili sestru, rođaka ili roditelja s Wilsonovom bolešću. Probir uključuje pregled procjepnom lampom, testove funkcije jetre, mjerenje razine bakra u serumu i ceruloplazmina te 24-satno izlučivanje bakra mokraćom. Ako su neki rezultati abnormalni, radi se biopsija jetre kako bi se procijenila koncentracija bakra u jetri. Dojenčad se ne smije testirati do 1. godine života jer su razine ceruloplazmina niske tijekom prvih nekoliko mjeseci života. Djeca mlađa od 6 godina s normalnim rezultatima testova trebaju se ponovno testirati za 5 do 10 godina. Genetsko testiranje nije izvedivo.