Gonadna disgeneza

Patologija uzrokovana kromosomskim defektima, koja je popraćena abnormalnim razvojem gonada u embrionalnom razdoblju, naziva se gonadalna disgeneza. Poremećaj se formira u embrionalnom razdoblju i može biti popraćen određenim somatskim poremećajima.

Gonadalna disgeneza je kromosomski poremećaj koji uključuje gubitak jednog X kromosoma ili njegovog fragmenta, što uzrokuje razvoj problema sa spolnim žlijezdama. Tipičan poremećaj je nepravilno formiranje testisa ili jajnika. [ 1 ]

Epidemiologija

Najčešći poremećaj jajničke funkcije je gonadalna disgeneza, koja se može primijetiti kod pacijentica s rudimentarnim jajnicima, posebno kod pacijentica s Turnerovim sindromom. Ova patologija dijagnosticira se u otprilike 1-2 slučaja među tri tisuće rođenih djevojčica, a povezana je s kromosomskom skupinom 45X. Sindrom je često povezan s mozaičnim tipovima - na primjer, 45X/46XX ili 45X/46XY, kao i s kariotipovima s abnormalnim X kromosomom (djelomična podjela jednog kraka Xdel[Xp-] ili Xdel[Xq-] ili X kromosoma).

Pacijenti s delecijom kratkog kraka X kromosoma imaju fenotipski izgled sličan Turnerovom sindromu, ali su plodni. Delecija dugog kraka X kromosoma popraćena je normalnom tjelesnom građom na pozadini disfunkcije jajnika.

Oko 5% pacijenata s dijagnozom Turnerovog sindroma ima monosomiju X. Ostali imaju mozaične oblike. Prisutnost gena SRY podrazumijeva povećan rizik od virilizma i gonadnih neoplazmi. Pacijenti s Turnerovim sindromom često imaju disgerminome i gonadoblastome.

U više od polovice slučajeva dijagnoza gonadalne disgeneze postavlja se u dobi od 12 godina ili kasnije, a u 20% pacijenata nakon 16 godina.

Gonadna disgeneza se najčešće dijagnosticira kod ljudi iz istočnoeuropskih i zapadnoeuropskih zemalja. Incidencija je mnogo niža u Africi zbog određenog rasnog, geografskog i okolišnog determinizma.

Uzroci gonadalne disgeneze

Razlozi za razvoj gonadalne disgeneze nisu u potpunosti razjašnjeni. Ovo pitanje još uvijek proučavaju genetičari i ginekolozi diljem svijeta. Prema već poznatim informacijama, bolest se može razviti sljedećim mehanizmima:

• Spontani genski poremećaj koji nastaje pod utjecajem nepovoljnih vanjskih ili unutarnjih čimbenika.
• Genetska abnormalnost zbog neispravnih faktora jednog od roditelja.

Pogledajmo gore navedene razloge detaljnije.

Studija genskih abnormalnosti provedena je korištenjem roditeljskog biomaterijala, što je dalo sljedeće rezultate:

• Gotovo 5% ženskih jedinki ima mutacije u jajnim stanicama. U takvim situacijama oplodnja rezultira genetski određenom abnormalnošću u razvoju genitalija buduće bebe, što se javlja u 98% slučajeva.
• U 7-8% muškaraca postoji sklonost razvoju genetskih defekata. Rizik je veći kod muškaraca s astenozoospermijom ili teratozoospermijom: u 20% ovih pacijenata postoji genetski defekt u gametama, dok je plodnost očuvana.

Disgeneza gonada, uzrokovana genetskim anomalijama, može biti popraćena intelektualnim invaliditetom, i to u teškom obliku.

Što se tiče slučajnih ili induciranih razvojnih mana, one se javljaju najčešće i mogu biti povezane s čimbenicima poput ovih:

• Zlouporaba pušenja tijekom porođaja (glavnu patološku ulogu igraju ugljični monoksid, dušikov oksid i nitrozamini, koji u oko 13-14% slučajeva dovode do pojave poremećaja kod budućeg djeteta);
• Konzumiranje pića koja sadrže alkohol tijekom trudnoće;
• Nepovoljni uvjeti okoline, izloženost visokim dozama ionizirajućih zraka, što dovodi do stvaranja slobodnih radikala koji oštećuju kromosomska mjesta i narušavaju ravnotežu genetskog materijala (to se događa u 2-10% slučajeva);
• Konzumacija hrane s nitratima, organskim i anorganskim (voće i povrće tretirano nitratnim gnojivima radi povećanja prinosa);
• Produženi i/ili duboki stres praćen viškom kortikosteroida i kateholamina u krvotoku.

Specifičan mehanizam negativnog utjecaja nepovoljnih čimbenika na razvoj gonadalne disgeneze i drugih embrionalnih patologija nije u potpunosti razjašnjen.

Faktori rizika

Faktori rizika uključuju faktore kao što su:

• Nezadovoljavajuća opstetrička anamneza, produljena toksikoza i drugi zdravstveni problemi buduće majke;
• Virusne, mikrobne, gljivične zarazne bolesti tijekom gestacijskog razdoblja;
• Teška intoksikacija.

Ovi čimbenici su uglavnom važni tijekom prvog tromjesečja. Tijekom formiranja buduće bebe, rizik od disgeneze je donekle smanjen, potpuno nestajući do otprilike 4-5 mjeseci trudnoće. Otkrivanje utjecaja takvih čimbenika - zadatak je opstetričara-ginekologa. Prevencija nepovoljnih komplikacija treba se provoditi u razdoblju planiranja začeća, uz sudjelovanje genetičara.

Patogeneza

Formiranje patologije gonadalne disgeneze započinje u fazi embriogeneze, a glavne spolne karakteristike završavaju svoje formiranje do 5-6 tjedana trudnoće. Tijekom cijelog razdoblja prvog tromjesečja postoje rizici fenotipskih abnormalnosti kod buduće bebe.

Da bi se žlijezde pravilno formirale, potrebna su 2 kromosoma: XX ili XY, prema jajniku ili testisu. Pojava disgeneze najčešće se poistovjećuje s abnormalnošću na X kromosomu. Diferencijacija žlijezda ne završava; može se formirati nekoliko varijacija bolesti.

Kod gonadalne disgeneze, spolne žlijezde su potpuno razvijene, češće ženske, što služi kao razlika od pravog oblika hermafroditizma. Potpune gonade su potpuno odsutne u oko 20% slučajeva, što je povezano s neplodnošću.

Oko polovica pacijenata ima kariotip 45X, četvrtina pacijenata ima mozaicizam bez strukturnih promjena (46XX/45X), a još jedna četvrtina ima strukturne promjene na X kromosomu, i sa i bez mozaicizma.

Varijacija 45X nastaje zbog gubitka kromosoma tijekom gametogeneze kod majke ili oca ili zbog pogrešne mitoze tijekom rane diobe oplođene diploidne stanice.

Nizak rast i druge somatske abnormalnosti rezultat su gubitka genetskog materijala na kratkom kraku X kromosoma.

Do stvaranja gonadnih masa dolazi kada se izgubi genetski materijal na dugom ili kratkom kraku X kromosoma. Kod pacijenata s mozaicizmom ili promjenama X kromosoma, fenotipske abnormalnosti mogu varirati u težini.

Patogeneza osteoporoze koja prati gonadnu disgenezu nije u potpunosti razjašnjena. Vjerojatno je poremećaj izravna posljedica nedostatka genetskog materijala na X kromosomu, što rezultira stvaranjem nepravilne matrice od strane osteoblasta. Sličan temeljni uzrok potvrđen je mapiranjem X kromosoma. Dodatni čimbenici postaju hormonski poremećaji. Razina estrogena potrebna za pubertet nije dosegnuta, rast kortikalnog sloja kosti je inhibiran, a struktura trabekularnog dijela je poremećena. Osim toga, sustav hormona rasta - faktora rasta sličnog inzulinu u pubertetu nije aktiviran kod pacijenata.

Simptomi gonadalne disgeneze

Simptomatologija bolesti ima svoje razlike, ovisno o vrsti gonadalne disgeneze.

Tipičan oblik karakteriziraju značajke kao što su:

• Mali rast, u velikoj većini slučajeva ne prelazi 1,55 m;
• Odsutnost mjesečnog ciklusa, odsutnost puberteta kao takvog, odsutnost reproduktivne sposobnosti;
• Pojava spontanog mjesečnog krvarenja na pozadini minimalne rezerve jajnika;
• Nenaglašen položaj uha;
• "Mongolski kapci."
• Nerazlučivost boja (daltonizam);
• Slab razvoj noktiju;
• Promjene na aorti, suženje aorte.

U čistoj varijanti disgeneze često se ne nalaze očite patološke promjene, ali postoji nerazvijenost genitalnog i žljezdanog sustava. Pacijenti imaju visok rizik od razvoja neoplastičnih patologija genitalnih organa - posebno disgerminoma, gonadoblastoma, koji nastaju od rezidualnih staničnih struktura embrionalnog razdoblja. Neoplastični procesi ove vrste su posebno agresivni, teško ih je liječiti, imaju radiorezistenciju, pa su šanse za izlječenje male. Prvi znak komplikacija je virilni sindrom (gubitak kose kod muškaraca, grubost glasa itd.).

Mješoviti oblik gonadalne disgeneze manifestira se simptomima kao što su:

• Zaostajanje u rastu;
• Infantilni spolni organi;
• Nedostatak mjesečnog ciklusa;
• Poremećaji kardiovaskularnog sustava (često - srčane mane);
• Poremećaji konfiguracije prsnog koša (ne kod svih pacijenata).

Mješovita varijanta je relativno rijetka, a simptomatologija je nespecifična. [ 2 ]

Prvi znakovi

Uobičajeni klinički znakovi gonadalne disgeneze smatraju se:

• Limfedem stopala, ruku, gornjeg dijela tijela, područja vrata kod novorođenčadi;
• Nedostatak rasta;
• Zdepasta građa;
• Povećane grudi u obliku bačve, široko postavljene mliječne žlijezde (često s uvučenim bradavicama);
• Kasno formiranje sekundarnih spolnih karakteristika i početak menstrualnog ciklusa;
• Hipoplazija vanjskog spolovila s normalnom veličinom klitorisa;
• Izražena hipoplazija maternice, izduženost i suženost vagine;
• Kratki vrat, niska granica rasta dlaka;
• Karakterističan tip lica ("starost");
• Malformacija razvoja mandibule, iskrivljeno nepce, deformacija zuba;
• Hiperpigmentacija očnih kapaka;
• Spuštanje gornjeg kapka, strabizam, epikantus;
• Izraženi poprečni cervikalni nabori;
• Poremećaji mišićno-koštanog sustava (zakrivljenost kralježnice, osteoporoza);
• Kardiovaskularne, urogenitalne patologije.

Faze

Spolna diferencijacija je određeni redoslijed faza i procesa. Kromosomski spol, koji se formira prilikom oplodnje, određuje gonadni spol, koji određuje razvoj fenotipskog spola, prema kojem se formira muški ili ženski urogenitalni sustav. Poremećaji u bilo kojoj fazi embriogeneze povlače za sobom poremećaj spolne diferencijacije.

U prvoj fazi dolazi do formiranja kromosomskog spola. Zatim se, do otprilike 40 dana gestacije, embriji razvijaju prema istom scenariju s formiranjem nediferenciranih gonada.

U drugoj fazi, nediferencirane gonade transformiraju se u jajnike ili testise. Daljnji fenotipski razvoj spola dovodi do formiranja muškog i ženskog urogenitalnog sustava. Formiranje unutarnjih spolnih organa događa se iz Müllerovog i Wolffovog kanala, koji se nalaze blizu jedan drugome u ranom embrionalnom razvoju. Vanjski spolni organi i uretra kod različitih spolova formiraju se od zajedničkog elementa, urogenitalnog sinusa, genitalnog tuberkula, nabora i oteklina.

Formiranje muškog fenotipa događa se pod utjecajem hormona: tvari koje inhibiraju Müllerove kanale i testosterona, produkta embrionalne testikularne sekrecije. U nedostatku testisa, fenotipski spol se razvija duž ženskih linija.

Obrasci

Poznate su četiri vrste gonadalne disgeneze:

• Tipična disgeneza (Shereshevsky-Turnerov sindrom) je jasan defekt, potpuna spolna nerazvijenost. Maternica i jajovodi su nerazvijeni. Gonade imaju izgled tankih spojnih niti, što ukazuje na kariotip 45X. Visina pacijenata ne prelazi 1,5 metara, postoje defekti u formiranju denticije, strabizam, "mongolski nabor". Tjelesna građa je zdepasta, sa skraćenim vratom prekrivenim kožnim naborima. Karakteristični su pothranjenost, edem udova, deformacija lubanje i laktova, poremećaji konfiguracije ušiju i prsa, asimetrija i udubljenje bradavica. Mogu se uočiti hiperpigmentacija na tijelu, izbočene lopatice. Često pacijenti imaju poremećaje kardiovaskularnog, mišićno-koštanog i mokraćnog sustava. Sekundarne spolne karakteristike su odsutne. Otkriva se smanjenje ili odsutnost spolnog kromatina. Za dojenčad se "starčevo lice" smatra karakterističnim znakom.
• Blaga disgeneza uzrokovana je genetskim mozaicizmom 45X/46XX. Veličina kromosomskog defekta određuje intenzitet simptomatologije i njezinu blizinu manifestacijama Shereshevsky-Turnerovog sindroma. Prevladavanje ispravnog kromosomskog seta olakšava kliničku sliku. Pacijenti češće imaju normalan rast, razvoj spolnih karakteristika moguć je uz normalan mjesečni ciklus. Međutim, razvoj genitalija je nepotpun.
• Čista gonadna disgeneza uzrokovana je kariotipom 46XX ili 46XY (potpuna disgeneza, Swyerov sindrom) i karakterizira je prevladavanje ženskih crta lica s eunuhoidnom tjelesnom građom (široke grudi na pozadini sužene zdjelice). Rast je prosječan ili čak visok, spolne razlike nisu otkrivene, ali postoji spolna infantilnost bez izraženih anatomskih poremećaja organa. Reproduktivne žlijezde pojavljuju se kao vlaknasti putevi, s prisutnošću odgovarajućeg broja zametnih stanica. Sindrom je često kombiniran s povećanim rizikom od stvaranja tumora u gonadama, zbog čega se žlijezde uklanjaju. Patologija postaje poznata tek u pubertetu: mliječne žlijezde su male ili imaju izgled malih tuljana. Primjećuje se spolna hipoplazija, slab gubitak kose. Može se pojaviti oskudan iscjedak sličan menstruaciji.
• Mješovita disgeneza je tipična manifestacija hermafroditizma. Postoji kariotip 45X/46XY, koji je predstavljen i muškim i ženskim fenotipom. Postoji defektna alteracija gonosoma s višeskalnim formiranjem genetskog fenotipa spolnih stanica. U potpunoj odsutnosti ili neaktivnosti Y i X kromosoma, opaža se formiranje nediferenciranog tkiva gonadnih potisa. Patološka simptomatologija se otkriva odmah nakon rođenja djeteta. Vanjski spolni organi su miješani: na pozadini hipertrofiranog klitorisa nalaze se povećane usne skrotalnog tipa, a tijekom puberteta prevladavaju muški znakovi (verilni sindrom), poput dlaka na licu, grubosti glasa. Mliječne žlijezde su nerazvijene, postoji hipoplazija maternice i jajovoda. Patologija može nalikovati tipičnoj disgenezi, ali defekti unutarnjih organa rijetko se opažaju.

Takva široka raznolikost oblika disgeneze posljedica je negativnog utjecaja određenih čimbenika tijekom formiranja genetskih fenotipskih struktura koje određuju spolni identitet ili razvoj žljezdane skupine spolnog sustava. Defektna gonadalna tkiva umiru i transformiraju se u elemente vezivnog tkiva nesposobne za proizvodnju muških zametnih stanica i razvoj. [ 3 ]

Komplikacije i posljedice

Poremećaji rasta kostura opažaju se u više od 95% slučajeva gonadalne disgeneze. Zaostajanje u rastu počinje u intrauterinom razdoblju, ali postaje najuočljivije nakon 10-12 godina života.

Karakteristična je odsutnost pubertetskog razvoja, iako se djelomični pubertet ponekad primjećuje u slučajevima mozaične varijacije kariotipa, a u izoliranim situacijama postoji mogućnost neovisne trudnoće.

Limfedem ekstremiteta, koji se javlja izravno kod novorođenčadi, nestaje unutar nekoliko dana ili mjeseci. Ali čak i u starijoj dobi, oteklina se može ponovno pojaviti kod određenih opterećenja (trčanje, hipotermija). To je zbog nepravilnog razvoja limfnog sustava. U težim slučajevima može biti potrebna pomoć kirurga: pacijenti se podvrgavaju angioplastici.

U 30% pacijenata s gonadnom disgenezom, srčane mane (češće lijevostrane) dijagnosticiraju se zbog nepravilnog formiranja limfnog sustava. Najčešće patologije su koarktacija aorte, bikuspidalni aortni zalistak, dilatacija korijena. Uz pravovremenu dijagnozu, često se propisuje operacija kako bi se spriječile ozbiljne komplikacije. U relativno blagim slučajevima primjećuje se srčana disfunkcija: povišen krvni tlak, prolaps mitralne valvule.

Gubitak sluha često se opaža u slušnim organima. Neurosenzorni ili konduktivni gubitak sluha razvija se, često u djetinjstvu i kod odraslih starijih od 35 godina. Problemi sa sluhom u djetinjstvu često dovode do lošeg psihomotornog razvoja: govorne vještine i inteligencija su oštećene.

Oštećenje bubrega primjećuje se kod otprilike polovice pacijenata s gonadnom disgenezom. Nepravilan oblik organa, njihova fuzija, hipoplazija, atipična lokalizacija - svi ovi defekti s vremenom mogu dovesti do visokog krvnog tlaka, doprinijeti zaraznim bolestima mokraćnog sustava.

Druga važna posljedica gonadalne disgeneze su psihološki i poremećaji u ponašanju izazvani vanjskim i drugim značajkama pacijenata. Često je bolesna osoba izolirana od vršnjaka čak i u mladoj dobi, zbog čega ima poteškoća sa socijalizacijom. [ 4 ]

Implikacije za pacijente s XX-disgenezom gonada:

• Zbog smanjene proizvodnje estrogena, žlijezde dojke se ne razvijaju, maternica ne funkcionira, a mjesečni ciklus je odsutan prije liječenja estrogenom;
• Progesteron se ne proizvodi, mjesečni ciklus je nestabilan dok se ne primijeni liječenje progestinom;
• S obzirom na nemogućnost gonada da proizvode jaja, žena ne može sama zatrudnjeti.

Dijagnostika gonadalne disgeneze

Dijagnostičke mjere provodi ginekolog u suradnji s medicinskim genetičarem: dijagnostički proces obično nije jako težak. Specijalisti vizualno procjenjuju razvoj mišićno-koštanog sustava, vanjskog spolovila, žljezdanog sustava, a dodatno provode i genetske testove. Provode se ultrazvučni pregled zdjeličnih organa i bubrega, procjenjuje se rad srca elektrokardiografijom. Laparoskopski pregled gonada, biopsija, mjerenje razine kromatina i kvalitete hormonske pozadine.

U ranom djetinjstvu, gonadna disgeneza prepoznaje se po prisutnosti limfedema ruku i stopala, cervikalnih nabora, niske linije kose, prekomjernih okcipitalnih nabora kože, dojki štitnjače sa široko razmaknutim bradavicama i pothranjenosti pri rođenju. Osim toga, pacijenti imaju tipično oblikovano lice sa smanjenom čeljusti, epikantusom, premalim ili nepravilno oblikovanim ušima, spuštenim kapcima i takozvanim "ribljim ustima". Jedan od dva pacijenta ima skraćenje IV metakarpalnih kostiju, a jedan od 4-5 pacijenata ima koarktaciju aorte.

Povezani poremećaji uključuju malformacije bubrega, hiperpigmentaciju, hipoplaziju noktiju, oštećenje sluha, autoimune patologije i hipotireozu.

Do prije nekoliko godina, testovi spolnog kromatina provodili su se za procjenu poremećaja X kromosoma. To su specifične Bara stanice, koje su produkt inaktivacije jednog od X kromosoma. Pacijenti s kromosomskim setom 45X upućeni su u kromatin-negativnu seriju. No, samo polovica pacijenata s gonadnom disgenezom (osobe s kariotipom 45X, izraženim mozaicizmom i strukturnim poremećajima) može se uputiti u istu seriju. Stoga, radi dijagnostičke točnosti, takva analiza nužno mora biti dopunjena pregledom kariotipa.

Razina folikulostimulirajućeg hormona u serumu, koja je povišena u ranom djetinjstvu, zatim se smanjuje na normalne vrijednosti, a nakon 9 godina života raste na vrijednosti karakteristične za kastrate. Istodobno se povećava i razina luteinizirajućeg hormona u serumu, a smanjuje razina estradiola. U oko 2% pacijentica s varijacijom 45X i 12% pacijentica s mozaicizmom, jajnici imaju dovoljno folikula za stvaranje periodičnih menstrualnih krvarenja. A s minimalnim lezijama, pacijentice ponekad zatrudne, iako im je reproduktivno razdoblje obično kratko.

Instrumentalna dijagnostika najčešće je predstavljena radiografijom, ultrazvukom, elektrokardiografijom.

Promjene na strani kralježnice mogu se pratiti radiografski:

• Premali prvi vratni kralježak;
• Abnormalnosti tijela kralježaka;
• Skolioza.

Neki pacijenti s gonadnom disgenezom također imaju kongenitalnu displaziju kuka. U nekim slučajevima postoje abnormalnosti rasta zuba koje zahtijevaju pomoć ortodonta.

Postoji poprilično mnogo informacija o nastanku osteopenije ili osteoporoze kod osoba s gonadnom disgenezom. Pacijenti imaju povećanu učestalost prijeloma kostiju, posebno u zapešću, kralježnici i vratu bedrene kosti. Promjene u koštanom aparatu javljaju se u ranom djetinjstvu: uglavnom je zahvaćen kortikalni sloj, što se događa na pozadini sporih intraosealnih metaboličkih procesa. U odrasloj dobi intraosealni metabolizam se značajno povećava.

Diferencijalna dijagnoza

Tipična gonadna disgeneza mora se razlikovati:

• Iz miješane varijante patologije, kada se s jedne strane nalazi testis, a s druge strane gonadna masa;
• Iz čiste varijante disgeneze, kada se gonadni putevi s obje strane nalaze na pozadini normalnog kariotipa, adekvatnog rasta i primarne amenoreje;
• Iz Noonanovog sindroma, autosomno dominantne patologije s naborima kože na vratu, niskim rastom, kongenitalnim srčanim manama, valgusnom zakrivljenošću podlaktica i drugim kongenitalnim anomalijama na pozadini normalnih gonada i kariotipa.

Dijagnoza se postavlja odmah nakon rođenja ili u pubertetu, kada se amenoreja otkrije na pozadini kongenitalnih razvojnih mana.

Noonanov sindrom je patologija s fenotipskim karakteristikama gonadalne disgeneze i normalnog kromosomskog tipa. Sindrom se nasljeđuje autosomno dominantno ili nastaje zbog ekspresije abnormalnog gena smještenog na dugom kraku dvanaestog kromosoma.

Značajke diferencijacije i dijagnoze čiste gonadalne disgeneze i Noonanovog sindroma sažete su u sljedećoj tablici:

Simptom	Gonadna disgeneza	Noonanov sindrom
Izgled	Tipično za disgenezu gonada.	Podsjeća na izgled kod gonadalne disgeneze
Srčane mane	Pretežno lijeve srčane mane, aortna stenoza	Mane desnog srca, stenoza plućne arterije
Intelektualni razvoj	Češće normalno	Poremećen kod gotovo jednog od dva pacijenta
Visina pri rođenju	Ispod normale	Norma
Konačni rast	Ispod normale	Ispod normale kod jednog od dva pacijenta
Gonade	Gonadna disgeneza	Norma
Spol	Žena	Muško i žensko
Kariotip	Došlo je do promjene	Norma

Liječenje gonadalne disgeneze

U očekivanom razdoblju puberteta započinje supstitucijska estrogenska terapija, koja je potrebna za poticanje razvoja mliječnih žlijezda, vanjskog i unutarnjeg spolovila. Tijekom prve godine primjene estradiola, razvoj mišićno-koštanog sustava se otprilike udvostručuje, ali rast u većini slučajeva ne doseže apsolutnu normu.

Gonadalne neoplazme su rijetke kod pacijenata s varijacijom 45X, za razliku od pacijenata s mozaicizmom Y-kromosoma. S obzirom na to, uklanjanje gonadalnih masa preporučuje se u svim slučajevima virilnog sindroma.

Glavni ciljevi liječenja:

• Povećanje performansi rasta;
• Uspostavljanje redovite menstruacije, formiranje sekundarnih spolnih karakteristika;
• Terapija istodobnih patologija, korekcija razvojnih mana;
• Prevencija poremećaja koštanog sustava (posebno osteoporoze).

Trenutno se za normalizaciju rasta koristi rekombinantni hormon rasta dobiven rDNA tehnologijom. U našoj zemlji često se koriste lijekovi poput Norditropina, Genotropina, Humatropa, Saizena, Rastana. Suvremena shema terapije za korekciju rasta je sljedeća: svaki dan navečer potkožno se ubrizgava lijek u dozi od 0,05 mg po kilogramu dnevno. Liječenje se završava kada pacijentova koštana dob dostigne 15 godina, uz pad rasta do 2 cm godišnje. Dugotrajno liječenje stimulirajućim djelovanjem na rast tijekom puberteta dovodi do poboljšanog konačnog rasta. Terapiju prati dječji endokrinolog, uz ponovljeno praćenje svakih šest mjeseci.

Nadomjesna terapija estrogenom propisuje se kako bi se što više oponašao adekvatan spolni razvoj. Normalno, razvoj mliječnih žlijezda počinje oko 10. godine života, nakon čega počinje prvi mjesečni odgovor. Prije propisivanja terapije estrogenom, procjenjuju se gonadotropni hormoni kako bi se osiguralo da spontani pubertet nije moguć. Ako su gonadotropini povišeni, započinje se terapija estrogenom.

S normalnim vrijednostima LH i FSH provodi se ultrazvuk maternice i dodataka. Liječenje se provodi uzimajući u obzir učinak estrogena na sazrijevanje kostura ovisan o dozi: niske doze stimuliraju rast kostura, a visoke doze ga inhibiraju. Utvrđeno je da zamjenska primjena estradiola od 12. godine života nema štetan učinak na konačni rast pacijenata na pozadini liječenja hormonom rasta. Dopuštena je upotreba oralnih pripravaka, transdermalnih sredstava (flastera, gelova itd.). Početna doza može biti desetina ili osmina količine estradiola za odrasle, s daljnjim povećanjem tijekom 24 mjeseca.

Nakon dvije godine preći na doze ekvivalentne za djevojčice: 2 mg/dan estradiola, 0,1 mg u transdermalnoj verziji, 2,5 mg/mjesečno estradiol dipropionat u obliku v/m injekcija. Progesteron se spaja nakon 2 godine od početka uzimanja estrogena, prije početka menstruacije.

Upotreba sintetičkih kontraceptiva je nepoželjna.

U odrasloj dobi, imitacija adekvatne funkcije jajnika provodi se propisivanjem nadomjesnih estrogenih i progesteronskih pripravaka. Preporučuje se primjena konjugiranih ili prirodnih estrogena:

• Premarin u dozi od 0,625-1,25 mg dnevno;
• Estrofen u dozi od 2 mg dnevno.

Lijekovi koji sadrže progesteron koriste se kao pomoćno sredstvo, od 15. do 25. dana cikličkog liječenja:

• Medroksiprogesteron acetat 5 do 10 mg dnevno;
• Norethindron 1-2 mg dnevno.

Dopušteno je propisati kombinirana sredstva koja sadrže prirodne estrogene i gestagene (Divina, Cycloprogynova), prema cikličkoj shemi.

Ne preporučuje se upotreba sintetičkih lijekova koji sadrže estrogen ili kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol. Prekinite uzimanje estrogena i progestina u dobi očekivane norme menopauze (od 50 godina) ili nastavite uzimati samo estrogene kako biste spriječili osteoporozu. U istu svrhu profilaktički se uzima kalcij (1000-1200 mg dnevno).

Hormonska nadomjesna terapija za gonadnu disgenezu često je popraćena neželjenim nuspojavama, kao što su:

• Bol u području dojke;
• Mučnina, povećan apetit, bol u trbuhu;
• Promjene u količini cervikalne sluzi;
• Osjećaj umora, opće slabosti;
• Grčevi mišića u ekstremitetima;
• Dobivanje na težini, edem;
• Povećani rizik od tromboze.

Međutim, unatoč mogućim nuspojavama, upotreba nadomjesnih lijekova za gonadnu disgenezu je terapijska nužnost koju podržavaju međunarodni medicinski stručnjaci. [ 5 ]

Fizioterapijski tretman

Fizikalna terapija nije konačni tretman za gonadnu disgenezu. Međutim, ovaj dodatni tretman pomaže poboljšati dobrobit pacijenata i pojačava učinkovitost drugih tretmana.

• Akupunkturne točke nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapija - kupanje u zraku s temperaturom zraka od najmanje 18°C.
• Hidroterapija (obloge, masaže, kišni tuševi, crnogorične, kontrastne, kaduljne kupke).
• Balneoterapija (ugljikov dioksid, biserne, kisikove, radonske, jodobromne kupke).
• Endonazalna elektroforeza magnezija, litija, broma.

Magnetoterapija na području ovratnika propisuje se za ubrzavanje cirkulacije krvi, normalizaciju tlaka u žilama i poboljšanje rada hipofizno-hipotalamičkog sustava. Postupci se ponavljaju svakodnevno tijekom 12-15 dana.

Osim toga, propisuje se fizikalna terapija i masaža za poboljšanje trofike i živčane vodljivosti, jačanje mišićno-koštanog sustava. Prakticira se opća masaža, gnječenje ekstremiteta i zona rasta, masaža ovratne zone i mišića kralježnice.

Biljni tretman

Fitoestrogeni su prirodne tvari sadržane u raznim biljkama koje imaju estrogena svojstva. Glavni izvori takvih prirodnih estrogena su soja i proizvodi na bazi soje. Fitoestrogeni imaju strukturnu sličnost s estradiolom i vežu se na estrogenske receptore.

Druga skupina tvari korisnih kod gonadalne disgeneze su fitohormoni. To su komponente ljekovitih biljaka koje nemaju estrogena svojstva, ali pokazuju povoljan učinak na kvalitetu mjesečnog ciklusa. Fitohormoni su prisutni u bilju poput cimicifuge, malbrozije, rakonticina i tako dalje. Postoji niz ljekarničkih pripravaka čiji je sastav isključivo predstavljen biljnim komponentama:

• Climadinon (sadrži 20 mg ekstrakta cimicifuge, uzima se 1 tableta dva puta dnevno);
• Remens (predstavljen s pet biljnih komponenti, uzima se 30 kapi dva puta dnevno);
• Mastodinon (predstavljen ekstraktima tsimitsifuge, bazilističnog lista, alpske ljubičice, gorkog groudannika, šarenog kazanika, tigrastog ljiljana i uzima se 30 kapi dva puta dnevno).

Među narodnim lijekovima, sljedeći su posebno popularni:

• Infuzija bijele imele priprema se od 2 žličice usitnjene sirovine i 250 ml kipuće vode. Ostavite da odstoji pod poklopcem dvadeset četiri sata. Dobiveni lijek uzimajte tijekom dana, podijeljeno u tri porcije, nakon obroka.
• Tinktura pastirske torbice priprema se iz omjera 1 dijela biljke i 10 dijelova votke. Lijek se inzistira 14 dana, uzima se 35 kapi tri puta dnevno.
• Infuzija aralije mandžurijske priprema se od 1 žličice usitnjene sirovine biljke i 1 litre kipuće vode. Infuzija se infuzira deset minuta, uzima se 1 žlica do pet puta dnevno.

Kirurško liječenje

Laparoskopija se izvodi kako bi se vizualizirale gonade i odlučilo je li potrebna gonadektomija.

Gonadektomija se izvodi ako se u gonadama pronađe nezrelo tkivo. Ako se u lobularnoj ovotestikularnoj gonadi nalazi zrelo tkivo jajnika, provodi se separacija uz očuvanje jajničke komponente. Tehnička strana kirurške intervencije određena je strukturom gonada. Po potrebi se izvodi feminizirajuća plastika.

Međutim, kirurzi ne moraju uvijek odabrati djelomičnu resekciju ovotestisa na temelju intraoperativne histološke dijagnoze, očuvanja spolno specifičnih žlijezda i uklanjanja nediferenciranih područja gonada. Gonadektomija se mnogo češće primjenjuje zbog povećanog rizika od malignosti ovotestisa gonada. Prema statistikama, maligni procesi u obliku disgerminoma, seminoma, gonadoblastoma dijagnosticiraju se kod gotovo 3% pacijenata.

Prevencija

Budući da temeljni uzroci gonadalne disgeneze nisu u potpunosti razjašnjeni, stručnjaci još nisu razvili jasnu shemu za prevenciju bolesti. Specifična prevencija do danas ne postoji. Liječnici savjetuju pridržavanje sljedećih općih pravila:

• Budući roditelji trebali bi se suzdržati od konzumiranja alkohola, pušenja i, još više, od upotrebe droga.
• Buduća majka treba obratiti pozornost na prehranu. Potrebno je dati prednost prirodnoj, svježoj, hranjivoj hrani, bez kemijskih dodataka. Optimalno je ako će jelovnik prilagoditi specijalizirani nutricionist.
• Potrebno je posvetiti dovoljno vremena tjelesnoj aktivnosti (1-2 sata dnevno, uz uključivanje svih mišićnih skupina).
• Tijekom trudnoće važno je da žene izbjegavaju kontakt s kemikalijama i zračenjem. Ako je profesionalna aktivnost povezana s čimbenicima rizika, potrebno je promijeniti posao čak i prije planiranja trudnoće.
• Trudnica treba izbjegavati virusne, mikrobne i gljivične infekcije.
• Stresne i psihoemocionalne situacije treba izbjegavati ako je moguće.
• Čak i u fazi planiranja trudnoće, trebali biste posjetiti genetičara kako biste procijenili vjerojatnost abnormalnosti fetusa.

Prognoza

Pravovremena dijagnoza, potpuni tijek istraživanja s naknadnim medicinskim nadzorom, sveobuhvatno liječenje svim dostupnim i preporučenim lijekovima omogućuje pacijentima s gonadnom disgenezom da žive gotovo punim i aktivnim životom, bez ikakvih domaćih, psiholoških i socijalnih problema.

Ukupna prognoza za život smatra se zadovoljavajućom ako pacijent nema teške kardiovaskularne malformacije.

Rast pacijenata, čak i uz liječenje hormonom rasta, često je kraći od prosjeka populacije. Očekivano trajanje života također može biti kraće, ali uz redoviti liječnički nadzor i preventivne mjere, očekivano trajanje života se značajno povećava.

Na kvalitetu prognoze izravno utječu:

• Vrijeme početka liječenja;
• Adekvatnost doza hormonske nadomjesne terapije;
• Pravilan odabir lijekova;
• Poštivanje preporuka liječnika od strane pacijenata.

Uz ranu rehabilitaciju, pacijentica s gonadnom disgenezom može imati normalno formiranu maternicu, mliječne žlijezde i menstruaciju. Prirodna neovisna trudnoća je rijetka: preporučuju se tehnologije potpomognute oplodnje.

Korištena literatura

Reproduktivna endokrinologija. Vodič za liječnike. AV Dreval, 2014.

Osnovna i klinička endokrinologija. Knjiga 2 - David Gardner, Dolores Schobeck