Liječenje akutne boli kod raka

Svake godine primjećuje se povećan interes za problematiku liječenja akutne boli kod raka, što uključuje i postoperativni sindrom boli. To je zbog novih temeljnih istraživanja u području fiziologije i farmakologije. U domaćoj i stranoj literaturi ovom se pitanju posvećuje velika pozornost, a farmakoterapiju akutne boli kod raka, prema mišljenju vodećih stručnjaka, treba smatrati neovisnim smjerom u anesteziologiji i reanimaciji.

Liječenje akutne boli kod raka zaslužuje posebnu pozornost, a to je zbog mnogih čimbenika. Trenutno se u većini slučajeva malignih neoplazmi koriste kombinirane ili složene metode liječenja, budući da više od polovice pacijenata primljenih u onkološke ustanove ima lokalno uznapredovali proces, pri čemu se tumor proteže izvan primarnog fokusa, zahvaća regionalne limfne čvorove ili tumor urasta u okolne organe i tkiva.

Sve to pretpostavlja potrebu za preoperativnim zračenjem ili kemoterapijom, a u nekim slučajevima i njihovom kombinacijom. Međutim, dobro je poznato da gore navedene metode liječenja mogu uzrokovati nuspojave poput zračenja i toksičnih reakcija, resorpcijske endotoksikoze, čija težina ovisi o režimu kemoterapije, zoni zračenja i individualnim karakteristikama pacijentovog organizma.

Trenutna razina razvoja anesteziologije i reanimacije omogućuje značajno smanjenje kontraindikacija za kirurško liječenje čak i kod pacijenata s raširenim tumorskim procesom i sindromom intoksikacije rakom (sa svim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama), koji su se prije smatrali neoperabilnima, unatoč prisutnosti izraženih promjena u homeostazi i teških istodobnih i konkurentskih bolesti. Posljednjih godina, kod masivnih tumorskih procesa, sve se više provodi maksimalna "citoredukcija" kako bi se uklonio glavni dio tumorskog tkiva, dekompresirali organi, tkiva i glavne krvne žile, stvorili uvjeti za palijativnu postoperativnu terapiju zračenjem ili lijekovima te poboljšala kvaliteta života pacijenata.

Podaci iz literature pokazuju da čak i u početnim oblicima tumorskog procesa onkološke pacijente karakteriziraju poremećaji hemokoagulacije, hemoreologije, antioksidativne zaštite, imunoloških indeksa, a da ne spominjemo raširenije procese. Zato je, prema vodećim stručnjacima, potrebno koristiti blage, patogenetski utemeljene pristupe odabiru metoda i komponenti za ublažavanje boli za liječenje OBS-a u onkoloških pacijenata. Takve taktike su posebno relevantne kod raširenih tumorskih procesa zbog velike vjerojatnosti recidiva bolesti ili daljnjeg napredovanja procesa nakon nekog vremena i, stoga, potrebe za naknadnom terapijom boli primjenom opijata.

Principi liječenja akutnog bolnog sindroma u onkirurgiji

Svaka operacija predstavlja agresiju različitog stupnja težine za pacijentovo tijelo. Što je veći stupanj te agresije, to je pacijentu potrebna veća i, moguće, ranija zaštita. Kirurške intervencije u onkologiji razlikuju se od operacija koje se izvode u neonkološkim klinikama po visokoj traumatičnosti i refleksogenosti. Čak i kod malih tumorskih lezija, kirurško liječenje uključuje ne samo uklanjanje samog tumora, već i široku disekciju limfnih čvorova i, sukladno tome, denervaciju.

Zato akutnu bol kod onkološkog pacijenta teško treba razmatrati samo u okviru jedne od njezinih varijanti (visceralne, somatske, neuropatske itd.). Potrebno je govoriti o akutnoj boli miješane geneze s prevlasti jedne ili druge komponente i koristiti multimodalni pristup liječenju ovog sindroma. Također je nemoguće zanemariti činjenicu da već pri prijemu u onkološku ustanovu, prije nego što se postavi dijagnoza, pacijent doživljava psihički stres, što može dovesti do ozbiljnih posljedica.

Eksperimentalne studije potvrdile su da stresni uvjeti ubrzavaju rast tumora. Upravo tijekom tog razdoblja (koje se može nazvati prvom fazom antinociceptivne zaštite) pacijentu je potrebna pravovremena farmakološka zaštita kako bi se izbjegao razvoj teških poremećaja spavanja i depresija, koji dovode do neuroendokrinih poremećaja i, zapravo, "preteče" naknadne akutne boli kod raka. Reakcije u ponašanju tijekom tog razdoblja su individualne, razlikuju se po težini i smjeru, određene su vrstom više živčane aktivnosti, životnim iskustvom, voljom, odgojem i drugim čimbenicima, ali kod većine pacijenata dominira strah od nadolazeće operacije, njezinog ishoda i boli, što također može dovesti do razvoja neuroendokrinog stresa.

Sve se to odražava u definiciji pojma boli koju je dalo Međunarodno udruženje za proučavanje boli, prema kojoj bol nije samo neugodan osjećaj, već i emocionalno iskustvo, kombinirano s postojećim ili mogućim (što nije manje važno) oštećenjem tkiva, ili opisano u smislu takvog oštećenja. Stoga se smatra da je upravo tijekom tog razdoblja (nakon upućivanja u onkološku kliniku i cijelog dijagnostičkog razdoblja) pacijentima potrebna individualna farmakološka zaštita.

Lijekovi za ublažavanje boli kod akutnog raka

Dobre rezultate daju sedativi na bazi biljnih sirovina, poput valerijane, majčine tranke i drugih raznih biljnih mješavina koje uključuju takve komponente. Nekim pacijentima potrebno je propisati takozvane dnevne trankvilizatore (medazepam, lisopam itd.), budući da se od njih zahtijeva prilično brza i koncentrirana reakcija tijekom nekih kliničkih i instrumentalnih studija. Za ispravljanje poremećaja spavanja tijekom pregleda onkoloških pacijenata poželjno je propisati nebenzodiadepinske trankvilizatore iz imidazopiridinske skupine (zolpidem), koji pripadaju skupini parcijalnih agonista kompleksa benzodiazepinskih receptora. Zbog činjenice da se selektivno vežu na ω1-podtip receptora, praktički nemaju poznate nuspojave karakteristične za lijekove agoniste benzodiazepinskih receptora. Imidazopiridinski lijekovi ne remete strukturu sna, ali ako već postoje poremećaji strukture sna, pomažu u vraćanju normalnih omjera faza i stadija spavanja. Ovi lijekovi ne uzrokuju postsomničke poremećaje (letargiju, pospanost, depresivno raspoloženje itd.) nakon jutarnjeg buđenja i stoga ne utječu na potpunu dnevnu budnost pacijenata.

Jednako važna faza je izravna predanestetička priprema (premedikacija), budući da učinkovitost terapije postoperativnog sindroma boli (druga faza antinociceptivne zaštite) uvelike ovisi o njezinom patogenetskom usmjerenju. Sprječavanje nociceptivne stimulacije (tj. preventivni ili preemptivni učinak na glavne karike u patogenezi akutne boli kod raka) i razvoj sindroma boli mnogo je jednostavnije i zahtijeva manje lijekova nego borba protiv jake boli koja se već razvila.

Godine 1996. na Svjetskom kongresu o boli u Vancouveru, metoda preventivne analgezije prepoznata je kao obećavajući smjer u patogenetskoj terapiji sindroma boli; trenutno se široko koristi u najprogresivnijim klinikama. U te svrhe, osim benzodiazepinskih lijekova za premedikaciju (30-40 minuta prije operacije), propisuju se periferni analgetici (npr. ketoprofen, paracetamol, diklofenak), iako neki od njih (ketoprofen) imaju i središnji mehanizam antinociceptivnog djelovanja. Kao lijek za preventivnu (preemptivnu) analgeziju, pozornost zaslužuje narkotički analgetik miješanog djelovanja i srednje jačine - tramadol. Njegovo propisivanje najrelevantnije je prije kratkotrajnih kirurških zahvata, što omogućuje smanjenje potrošnje glavnih komponenti opće anestezije i pružanje potpunog postoperativnog ublažavanja boli.

Sljedeća, treća faza zaštite pacijentovog tijela je rano postoperativno razdoblje (do 3 dana nakon operacije), a njegova najvažnija komponenta je neposredno postanesteziološko razdoblje (2-4 sata nakon operacije), budući da upravo tijekom tih sati prestaje zaštitni učinak anestezije, a nociceptivni impulsi se povećavaju s nepotpunim obnavljanjem glavnih funkcija tijela. Smatra se da uz neučinkovitu analgeziju tijekom prvog dana postoperativnog razdoblja postoji velika vjerojatnost razvoja kroničnog bolnog sindroma (KBS) kod pacijenata, što pacijenta osuđuje na dugotrajnu patnju (do 3-6 mjeseci). Prema vodećim stručnjacima u području ublažavanja boli, KBS, koji nastaje kao posljedica neadekvatne terapije akutne boli kod raka, temelji se na plastičnim promjenama u središnjem živčanom sustavu. Izbor lijekova za ublažavanje boli u ovoj fazi uvelike ovisi o vrsti korištene anestezije, komponentama anestezije, kao i o volumenu, traumi i anatomskom području na koje je zahvaćena operacija. Na trenutnoj razini razvoja anesteziologije i reanimacije, optimalnim se smatra pridržavanje multimodalnog pristupa postoperativnom ublažavanju boli, što podrazumijeva utjecaj na različite karike nociceptivnih impulsa. Međutim, predstavnici različitih stranih i domaćih škola donekle se razlikuju u svojim stavovima o pitanjima liječenja akutne boli kod raka.

Kao i prije, opioidni analgetici igraju važnu ulogu u liječenju postoperativnog bolnog sindroma - kako čisti agonisti μ-opioidnih receptora (morfij, trimeperidin, omnopon, sufentanil, fentanil itd.) tako i agonisti-antagonisti opijatnih receptora (buprenorfin, butorfanol, nalbufin, dezocin, tramadol itd.).

Mogućnosti korištenja narkotičkih analgetika mogu varirati, ali se najčešće kombiniraju s drugim lijekovima. Put primjene opioidnih analgetika ovisi o području kirurške intervencije, njezinom volumenu, dostupnosti određenih oblika lijekova i prioritetima klinike.

Koriste se intramuskularna i intravenska primjena (bolus ili pomoću infuzijskih pumpi), oralna, u obliku bukalnih i sublingvalnih tableta, transdermalna, epiduralna (bolus ili infuzija). Dobri rezultati postignuti su epiduralnom primjenom modernih lokalnih anestetika (ropivakain) i njihovom kombinacijom s narkotičkim analgeticima (morfij, trimeperidin itd.) ili adrenopozitivnim lijekovima.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (inhibitori ciklooksigenaze) i neki drugi periferni analgetici imaju veliku važnost u ublažavanju postoperativne boli. Neki NSAID-i su odobreni ne samo za intramuskularnu već i za intravenoznu primjenu (ketoprofen, lornoksikam itd.). Postoje različiti oblici tableta i čepića, što je izuzetno važno uzeti u obzir prilikom provođenja terapije boli kod različitih kategorija pacijenata.

Među lijekovima s antinociceptivnim djelovanjem, određeni interes zaslužuje adrenopozitivni lijek klonidin, koji utječe na procese prijenosa i modulacije. Klonidin stimulira α1 (segmentna razina) i α2 (CNS) adrenoreceptore, tj. ima periferne i centralne mehanizme djelovanja. Postoje emulirani i tabletni oblici lijeka. Intramuskularna, intravenska i epiduralna primjena lijeka koristi se za liječenje akutne boli kod raka.

Značajnu ulogu u antinociceptivnoj zaštiti imaju polivalentni inhibitori proteaza (aprotinin itd.), koji stvaranjem enzimsko-inhibitornih kompleksa inaktiviraju proteaze (tripsin, kimotripsin, kalikrein itd.) krvne plazme i staničnih elemenata tkiva, tj. imaju zaštitni učinak izravno na mjestu izloženosti boli. Lijek se primjenjuje intravenski (bolus ili infuzija).

Posljednjih godina, antagonisti ekscitacijskih kiselina (tizanidin - tablete, ketamin - intravenske infuzije) i antikonvulzivi - gabapentin (neurontin), pregabalin (lyrica), koji stupaju u interakciju s (α2-delta-protein) naponski ovisnim kalcijevim kanalima i, stoga, pokazuju analgetski učinak, aktivno se koriste za ublažavanje postoperativne boli. Mehanizam djelovanja ovih lijekova, očito, nije u potpunosti proučen, međutim, prvi dobri rezultati postignuti su u liječenju OBS-a s neuropatskom komponentom.

Nakon detaljnog proučavanja radova vodećih stručnjaka u području OBS terapije, mogu se, na primjer, predstaviti neke moguće kombinacije lijekova za izradu shema za ublažavanje postoperativne boli. Osim toga, vjerojatno nije potrebno posebno se zadržavati na potrebi za preoperativnom (razdoblje pregleda) farmakološkom zaštitom i propisivanjem patogenetski opravdane premedikacije, budući da je to pitanje dovoljno detaljno raspravljeno gore. Putevi primjene lijekova za postoperativnu analgeziju mogu varirati ovisno o području operacije (intramuskularno, intravenski, epiduralno, oralno itd.). Prilikom propisivanja određenih shema treba uzeti u obzir da je reakcija na bol strogo individualna i varijabilna kod različitih pacijenata; po potrebi se mogu dodati bilo koja od shema propisanih pacijentu.

Ovisno o prevalenciji (stadiju), lokalizaciji onkološkog procesa, volumenu uklonjenog ili reseciranog tkiva, refleksogenosti kirurške intervencije, uz dovoljan stupanj konvencionalnosti, sve operacije prema razini traume nanesene tkivima pacijentovog tijela mogu se očito podijeliti na operacije niske, srednje i visoke traume.

Operacije s niskom traumom uključuju, na primjer, resekciju mliječne ili štitnjače, uklanjanje tumora mekog tkiva itd., dok operacije s umjerenom traumom uključuju resekciju pluća, želuca ili debelog crijeva te druge operacije usporedive s obzirom na traumu.

Visoko traumatske operacije uključuju gastrektomiju i pneumonektomiju s proširenom limfadenektomijom, abdominoperinealnu ekstirpaciju rektuma, jednofaznu resekciju i plastičnu kirurgiju jednjaka.

Citoreduktivne operacije za opsežne tumorske lezije i kirurške intervencije za uklanjanje ogromnih (na primjer, retroperitonealnih) tumora, uključujući uklanjanje velikih tumora mekih tkiva i koštanih struktura uz istovremeno zamjenjivanje nastalog defekta revaskulariziranim autotransplantatom, posebno su traumatične. Ova uvjetna podjela ima za cilj još jednom naglasiti da što je kirurško liječenje agresivnije, to je pacijentima potrebna snažnija antinociceptivna zaštita.

U nastavku su navedene neke moguće kombinacije lijekova za stvaranje shema za ublažavanje postoperativne boli. Jasno je da nije moguće navesti sve moguće opcije shema, stoga navodimo samo neke primjere.

Moguće kombinacije lijekova za postoperativne analgetske režime

Pripreme	Traumatična priroda operacije
	mali	prosjek	visoko
Periferni analgetik (ketoprofen, paracetamol)	+	+	+
Tramadol	+	±
Butorfanol		±
Buprenorfin	-	±	+
Aprotinin	-	+	+
Gabapentin	P/P	P/P	P/P
Ropivakain	-	±	+
Benzodiazepin	+	+	+
Ketamin	P/P	P/P	P/P

Napomena: P/P - prema indikacijama, ako postoji neuropatska komponenta, ± - ili-ili (moguće su kombinacije nekih lijekova i načina primjene).

Prema publikacijama posljednjih godina, patogenetski utemeljen izbor lijekova i puteva njihove primjene za postoperativnu antinociceptivnu zaštitu pacijentovog tijela (uključujući sve faze) omogućuje:

• kako bi se pacijentima osigurali ugodniji uvjeti,
• postići potpunu analgeziju u postoperativnom razdoblju,
• značajno smanjiti konzumaciju droga, uključujući opijate,
• smanjiti razvoj nuspojava,
• značajno smanjuju vjerojatnost razvoja kronične bolesti srca,
• provesti raniju aktivaciju pacijenata,
• spriječiti mnoge postoperativne komplikacije.

Iskustvo vodećih znanstvenika i kliničara pokazuje da je preventivna i multimodalna analgezija moderni obećavajući smjer u liječenju postoperativne boli kod raka, pružajući visokokvalitetno ublažavanje boli.