Bolest uzrokovana lijekovima u problemu nuspojava lijekova: trenutno stanje

U 20. stoljeću nuspojave lijekova i bolesti uzrokovane lijekovima i dalje su najhitniji medicinski i društveni problemi.

Prema WHO-u, nuspojave lijekova trenutno su pete po učestalosti u svijetu, odmah nakon kardiovaskularnih, onkoloških, plućnih bolesti i ozljeda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci bolesti uzrokovanih lijekovima

Razlozi za stalan godišnji porast slučajeva nuspojava lijekova i bolesti uzrokovanih lijekovima su:

• kršenje ekologije okoliša;
• prisutnost pesticida, konzervansa, antibiotika i hormonskih sredstava u prehrambenim proizvodima;
• trajanje liječenja lijekovima (MP) za mnoge bolesti;
• polifarmacija (na pozadini stresa, urbanizacije, kemizacije industrije, poljoprivrede i svakodnevnog života);
• samoliječenje;
• neodgovornost državne politike u pitanjima prodaje lijekova (bez recepta);
• farmakološki bum (rast proizvodnje lijekova s robnim markama, generičkih lijekova, dodataka prehrani).

Farmaceutski procvat dokazuju brojke korištenja na farmaceutskom tržištu Ukrajine više od 7 tisuća lijekova u 15 tisuća doznih oblika, koje proizvodi 76 zemalja svijeta. Ove podatke potvrđuju količine prodaje lijekova domaće i strane proizvodnje u ljekarnama u novčanom, fizičkom smislu i dolarskom ekvivalentu.

Od svih manifestacija nuspojava lijekova, prema ukrajinskom Centru za proučavanje PDLS-a, 73% su alergijske reakcije, 21% su nuspojave povezane s farmakološkim djelovanjem lijekova, a 6% su druge manifestacije. U dermatovenerologiji, najčešće zabilježene manifestacije nuspojava lijekova uključuju:

• prave alergijske reakcije (lijekovi i serumska bolest) - 1-30%;
• toksično-alergijske reakcije - 19%;
• pseudoalergijske reakcije - 50-84%;
• farmakofobija - nema podataka.

Unatoč dugoj povijesti problema nuspojava lijekova i bolesti uzrokovanih lijekovima, još uvijek postoje mnoga neriješena i diskutabilna pitanja: nedostatak službene statistike, nedostatak jedinstvenog pogleda na njihovu terminologiju i klasifikaciju, neusklađenost domaće terminologije pravih alergijskih reakcija na lijekove s terminologijom MKB-10. revizije, pitanja dijagnosticiranja nuspojava lijekova i bolesti uzrokovanih lijekovima, a posebno preporučljivost provođenja kožnih testova s lijekovima prije operacije i početka antibiotske terapije, pitanja terapije bolesti uzrokovanih lijekovima.

Trenutno su službene statistike samo vrh ledenog brijega, budući da se praktički ne vode.

Ne postoji općeprihvaćena klasifikacija nuspojava lijekova. Glavni pristupi (etiološki i kliničko-deskriptivni), koji su se prethodno koristili pri sastavljanju klasifikacija, u ovom slučaju nisu bili primjenjivi, budući da je poznato da isti lijek može uzrokovati različite kliničke slike i obrnuto. Stoga se patogenetski princip najčešće koristi kao osnova za trenutno postojeće klasifikacije nuspojava lijekova. Klasifikacija koja najbolje odgovara suvremenim konceptima jest ona koja razlikuje:

• farmakološki nuspojava;
• toksični nuspojava;
• nuspojava uzrokovana poremećajem imunološkog sustava;
• pseudoalergijske reakcije na lijekove;
• karcinogeni učinak;
• mutageni učinak;
• teratogeni učinak;
• nuspojave uzrokovane masivnom bakteriolizom ili promjenama u ekologiji mikroba (Jarisch-Herxheimerova reakcija, kandidijaza, disbakterioza);
• ovisnost o drogama (ovisnost o drogama i zlouporaba supstanci, tolerancija, sindrom odvikavanja, psihogene reakcije i psihofobija).

U kliničkoj praksi, od svih vrsta nuspojava farmakoterapije, najraširenije su reakcije uzrokovane poremećajem imunološkog sustava tijela, takozvane prave alergijske reakcije. Međutim, pitanje njihove terminologije još je uvijek diskutabilno. Ako su E. A. Arkin (1901.), E. M. Tarejev (1955.), E. Ya. Severova (1968.), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973.), N. M. Gračeva (1978.) manifestacije pravih alergijskih reakcija na lijekove nazivali "bolestom lijekova", smatrajući je analogom "serumske bolesti", onda su drugi istraživači - alergijom na lijekove, toksikodermijom. U međuvremenu, prema dugogodišnjim kliničkim promatranjima i eksperimentalnim studijama koje je proveo naš institut, postoje razlozi da se prave alergijske reakcije na lijekove ne smatraju simptomom ili sindromom, već neovisnom multifaktorijalnom bolešću - sekundarnom bolešću koja se razvija na pozadini bilo kojeg patološkog procesa i ponovljene primjene prosječnih terapijskih doza lijekova, uzrokovanom ne toliko farmakološkim karakteristikama lijeka koliko karakteristikama imunološkog sustava pacijenta i njegovom konstitucijskom i genetskom predispozicijom. Rezultati studija pokazuju da su s razvojem bolesti uzrokovane lijekovima svi tjelesni sustavi uključeni u patološki proces, unatoč činjenici da klinički bolest može proći s pretežnom štetom jednog od njih, najčešće kože. Zato je bolest uzrokovana lijekovima, uz kliničare svih specijalnosti, od posebnog interesa prvenstveno za dermatologe.

Razvoj bolesti izazvane lijekovima temelji se na imunološkim mehanizmima koji u potpunosti odgovaraju obrascima bilo koje druge alergijske reakcije na antigen. Stoga se u tijeku bolesti izazvane lijekovima, kao i u tijeku bilo kojeg alergijskog procesa, razlikuju tri faze: imunološka, patokemijska i patofiziološka (ili faza kliničkih manifestacija). Značajke bolesti izazvane lijekovima manifestiraju se samo u imunološkoj fazi i sastoje se u činjenici da se u ovoj fazi lijek pretvara iz haptena u punopravni antigen, na koji p-limfociti počinju proizvoditi antitijela i senzibilizirane limfocite u velikim količinama. Što više antigena uđe u tijelo, to je veća koncentracija antitijela i senzibiliziranih limfocita. U morfološkom i funkcionalnom smislu, senzibilizirane stanice se ne razlikuju od normalnih, a senzibilizirana osoba je praktički zdrava sve dok alergen ponovno ne uđe u njezino tijelo i ne dođe do reakcija antigen-antitijelo, praćenih masovnim oslobađanjem medijatora i patofiziološkim poremećajima.

Razvoj alergijskog procesa kod bolesti izazvanih lijekovima obično se odvija prema četiri vrste alergijskih reakcija. U ovom slučaju, IgE-ovisna degranulacija započinje se samo specifičnim alergenima koji se već u tijelu vežu na molekule IgE fiksirane na površini bazofila i mastocita zbog posebnog receptora visokog afiniteta prema Fc fragmentu IgE. Zauzvrat, vezanje specifičnog alergena na IgE formira signal koji se prenosi putem receptora i uključuje biokemijski mehanizam aktivacije i membranskih fosfolipida s proizvodnjom inozitol trifosfata i diacilglicerola, te fosfokinaze s naknadnom fosforilacijom različitih citoplazmatskih proteina. Ovi procesi mijenjaju omjer cAMP-a i cGMP-a i dovode do povećanja sadržaja citosolnog kalcija, što potiče kretanje bazofilnih granula na površinu stanice. Membrane granula i stanična membrana se spajaju, a sadržaj granula se oslobađa u izvanstanični prostor. Tijekom procesa degranulacije bazofila i mastocita periferne krvi, koji se podudara s patokemijskom fazom alergijske reakcije, u velikim količinama se oslobađaju medijatori (histamin, bradikinin, serotonin) i različiti citokini. Ovisno o lokalizaciji kompleksa antigen-antitijelo (IgE-mastociti ili bazofili periferne krvi) na određenom šoknom organu, mogu se razviti različite kliničke manifestacije bolesti uzrokovane lijekovima.

Za razliku od bolesti izazvanih lijekovima, pseudoalergijske reakcije nemaju imunološki stadij, te stoga njihove patokemijske i patofiziološke faze nastaju bez sudjelovanja alergijskih IgE antitijela uz prekomjerno oslobađanje medijatora, što se događa na nespecifičan način. U patogenezi ovog prekomjernog nespecifičnog oslobađanja medijatora kod pseudoalergije sudjeluju tri skupine mehanizama: histamin; poremećaji aktivacije sustava komplementa; poremećaji metabolizma arahidonske kiseline. U svakom konkretnom slučaju vodeća uloga se daje jednom od ovih mehanizama. Unatoč razlikama u patogenezi bolesti izazvanih lijekovima i pseudoalergijskih reakcija, u patokemijskoj fazi u oba slučaja oslobađaju se isti medijatori, što uzrokuje iste kliničke simptome i izuzetno otežava njihovu diferencijalnu dijagnozu.

Kod bolesti izazvane lijekovima, osim promjena u imunološkoj homeostazi, poremećeni su: neuroendokrina regulacija, procesi lipidne peroksidacije i antioksidativna zaštita. Posljednjih godina proučavana je uloga periferne veze eritrona u patogenezi bolesti izazvane lijekovima, što je omogućilo utvrđivanje povećanja heterogenosti populacije cirkulirajućih eritrocita s prevlasti njihovih makrooblika, promjene u barijernim funkcijama membrana eritrocita, preraspodjele gradijenta kalija i natrija između plazme i eritrocita, što se manifestira gubitkom viška kalija i povećanjem ulaska natrijevih iona u stanice, a ukazuje na kršenje funkcije ionskog transporta eritrocita. Istodobno je otkrivena ovisnost pokazatelja koji karakteriziraju fizikalno-kemijska svojstva eritrocita o kliničkim simptomima bolesti izazvane lijekovima. Analiza ovih studija pokazuje da su eritrociti osjetljiva veza u perifernom sustavu eritrona u mehanizmima razvoja bolesti izazvane lijekovima te se stoga njihovi morfometrijski pokazatelji, kao i funkcionalno stanje njihovih membrana, mogu uključiti u algoritam za ispitivanje pacijenata. Ovi podaci činili su osnovu za razvoj biofizičkih metoda za ekspresnu dijagnostiku bolesti izazvanih lijekovima na temelju mjerenja razine apsorpcije ultrazvuka eritrocitima, kao i procjene brzine sedimentacije eritrocita u prisutnosti sumnjivih alergena na lijekove, koje se povoljno uspoređuju s tradicionalnim imunološkim testovima jer su osjetljivije i omogućuju dijagnostiku za 20-30 minuta.

U patogenezi bolesti izazvanih lijekovima utvrđena je uloga sindroma endogene intoksikacije, što dokazuje visoka razina peptida srednje molekularne težine, kao i pojava frakcije A s podfrakcijama Al, A2, A3, odsutnih kod praktički zdravih osoba, tijekom njihove kromatografske analize. Mijenja se struktura gena koji kontroliraju mehanizme farmakološkog odgovora i odgovorni su za sintezu imunoglobulina E i razvoj senzibilizacije. Istodobno, povoljni uvjeti za razvoj senzibilizacije javljaju se uglavnom kod osoba s posebnim fenotipom enzimskih sustava, na primjer, sa smanjenom aktivnošću jetrene acetiltransferaze ili enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze eritrocita, stoga je sada, više nego ikad, izuzetno važno proučavati fenotip u patogenezi bolesti izazvanih lijekovima - vanjske manifestacije genotipa, tj. skup znakova kod osoba koje su sklone razvoju alergijskih reakcija na lijekove.

Raznolikost imunoloških tipova kod bolesti uzrokovanih lijekovima izražava se polimorfizmom kliničkih manifestacija - generaliziranim (multisistemskim) lezijama (anafilaktički šok i anafilaktoidna stanja, serumska bolest i serumu slične bolesti, limfadenopatije, medikamentozna groznica)

• s predominantnim lezijama kože:
• često se susreću (kao što su urtikarija i Quinckeov edem; Gibertova pityriasis rosea, ekcem, razni egzantemi),
• rjeđe (kao što su multiformni eksudativni eritem; vezikularni osipi koji nalikuju Duhringovom dermatitisu; vaskulitis; dermatomiozitis), rijetke (Lyellov sindrom; Stevens-Johnsonov sindrom);
• s pretežnom štetom na pojedinačnim organima (pluća, srce, jetra, bubrezi, gastrointestinalni trakt);
• s pretežnom lezijom hematopoetskih organa (trombocitopenija, eozinofilija, hemolitička anemija, agranulocitoza);
• s pretežno oštećenjem živčanog sustava (encefalomijelitis, periferni neuritis).

Međutim, još uvijek ne postoji jedinstven stav o kliničkoj klasifikaciji bolesti uzrokovanih lijekovima.

Odsutnost u ICD-10 termina koji objedinjuje manifestacije pravih alergijskih reakcija na lijekove ukazuje, prvo, na nesklad između međunarodne i naše terminologije, a drugo, zapravo ne dopušta statistiku i prisiljava nas da proučavamo prevalenciju nuspojava farmakoterapije uglavnom prema broju zahtjeva.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dijagnoza bolesti uzrokovane lijekovima

S karakterističnom alergološkom anamnezom i tipičnim kliničkim manifestacijama, dijagnoza bolesti uzrokovane lijekovima ne uzrokuje poteškoće. Dijagnoza se brzo i lako potvrđuje kada postoji privremena veza između uzimanja lijekova i razvoja alergijskog procesa, ciklička priroda procesa i njegova prilično brza remisija nakon prestanka uzimanja slabo podnošljivog lijeka. U međuvremenu, poteškoće u diferencijalnoj dijagnozi bolesti uzrokovane lijekovima i osnovne bolesti, zbog čije se komplikacije često uzima, nisu neuobičajene, budući da kožni simptomi bolesti uzrokovane lijekovima imaju veliku sličnost s kliničkom slikom mnogih pravih dermatoza, nekih zaraznih bolesti, kao i toksičnih i pseudoalergijskih reakcija.

Uzimajući u obzir gore navedeno, koristi se postupna dijagnoza bolesti izazvane lijekovima:

• procjena podataka o alergijskoj anamnezi i kliničkih kriterija za bolest uzrokovanu lijekovima;
• evaluacija rezultata kliničkog i laboratorijskog pregleda;
• procjena specifičnog imunološkog pregleda kako bi se utvrdio etiološki faktor alergijskog procesa;
• diferencijalna dijagnoza između pravih i pseudoalergičnih reakcija na lijekove;
• diferencijalna dijagnoza bolesti uzrokovanih lijekovima i toksičnih reakcija;
• diferencijalna dijagnostika bolesti uzrokovanih lijekovima i nekih zaraznih bolesti (ospice, šarlah, rubeola, vodene kozice, sekundarni rani svježi i rekurentni sifilis);
• diferencijalna dijagnoza bolesti uzrokovanih lijekovima i pravih dermatoza;
• diferencijalna dijagnoza bolesti uzrokovanih lijekovima i psihogenih reakcija (psihofobija).

Dijagnoza pravih i pseudoalergijskih reakcija temelji se prvenstveno na subjektivnim kriterijima njihovih razlika (kod pseudoalergije, prema alergološkoj anamnezi, ne postoji razdoblje senzibilizacije; trajanje pseudoalergijskih reakcija je kratkotrajno; nema ponovljenih reakcija pri primjeni kemijski sličnih lijekova). Od objektivnih diferencijalno-dijagnostičkih kriterija, može se osloniti samo na rezultate imunoloških testova specifičnih za epruvetu, koji su kod pseudoalergijskih reakcija na lijekove obično negativni.

Toksične nuspojave lijekova naznačene su:

• predoziranje lijekovima; nakupljanje lijeka zbog poremećene eliminacije uzrokovane zatajenjem jetre i bubrega; otkrivanje enzimopatija, koje karakterizira usporavanje metabolizma terapijskih doza lijekova.
• Pozitivan intradermalni test s otopinom soli ukazuje na psihofobiju.
• Najviše kontroverzi nastaje pri postavljanju etiološke dijagnoze bolesti uzrokovane lijekovima.
• U pravilu, etiološka dijagnoza bolesti izazvane lijekovima provodi se pomoću:
• provokativni testovi (sublingvalni test, nazalni test, kožni testovi);
• specifični imunološki i biofizički testovi.

Od provokativnih testova, sublingvalni, nazalni i konjunktivalni testovi se relativno rijetko provode, iako nisu opisani slučajevi alergijskih komplikacija. Tradicionalno se šire koristi postupno određivanje stadija kapanjem, aplikacijom, skarifikacijom i intradermalnim testovima, čija je dijagnostička vrijednost ostala diskutabilna već nekoliko desetljeća. Uz protivnike korištenja kožnih testova u svrhu prognoze i dijagnostike bolesti uzrokovanih lijekovima, čak i oni koji se oslanjaju na njihovo određivanje stadija priznaju njihovu nepraktičnost, povezanu s opasnošću za život pacijenta i niskim informativnim sadržajem zbog razvoja lažno pozitivnih i lažno negativnih reakcija. U međuvremenu, posljednjih godina izdan je nacrt nove naredbe o poboljšanju dijagnostike bolesti uzrokovanih lijekovima, u kojoj se naglasak dijagnostike i dalje stavlja na kožne testove.

Najčešći uzroci lažno pozitivnih reakcija kožnih testova su: povećana osjetljivost kožnih kapilara na mehaničku iritaciju; nespecifično nadražujuće djelovanje alergena zbog njihove nepravilne pripreme (alergen treba biti izotoničan i imati neutralnu reakciju); poteškoće u doziranju primijenjenog alergena; osjetljivost na konzervanse (fenol, glicerin, timerosal); metalergijske reakcije (pozitivne reakcije u određenom godišnjem dobu s alergenima na koje pacijenti ne reagiraju u drugo doba godine); prisutnost zajedničkih alergenih skupina između nekih alergena; upotreba nestandardiziranih otopina za razrjeđivanje lijekova.

Poznati uzroci lažno negativnih reakcija su: odsutnost potrebnog medicinskog alergena; gubitak alergenih svojstava lijeka zbog dugotrajnog i nepravilnog skladištenja ili tijekom procesa razrjeđivanja, budući da još uvijek ne postoje standardizirani medicinski alergeni; odsutnost ili smanjena osjetljivost kože pacijenta uzrokovana:

• odsutnost antitijela koja senzibiliziraju kožu;
• rana faza razvoja preosjetljivosti;
• iscrpljivanje rezervi antitijela tijekom ili nakon pogoršanja bolesti;
• smanjena reaktivnost kože povezana s oštećenom opskrbom krvlju, oticanjem, dehidracijom, izloženošću ultraljubičastom zračenju i starošću;
• koje pacijent uzima neposredno prije testiranja antihistaminika.

Važan faktor koji ograničava upotrebu kožnih testova s lijekovima je njihova relativna dijagnostička vrijednost, budući da registracija njihovih pozitivnih rezultata do određene mjere ukazuje na prisutnost alergije, a negativni ni na koji način ne ukazuju na odsutnost alergijskog stanja kod pacijenta. Ta se činjenica može objasniti činjenicom da su, prvo, većina lijekova hapteni - nepotpuni alergeni koji postaju potpuni tek kada se vežu za albumine u serumu krvi. Zato nije uvijek moguće ponovno stvoriti reakciju na koži adekvatnu onoj koja se događa u tijelu pacijenta. Drugo, gotovo svi lijekovi prolaze kroz niz metaboličkih transformacija u tijelu, a senzibilizacija se razvija, u pravilu, ne na sam lijek, već na njegove metabolite, što se također može navesti kao negativna reakcija na lijek koji se testira.

Osim niske informativnosti i relativne dijagnostičke vrijednosti, postoje mnoge druge kontraindikacije za kožne testove, a glavne su: akutna faza bilo koje alergijske bolesti; anamneza anafilaktičkog šoka, Lyellovog sindroma, Stevens-Johnsonovog sindroma; akutne interkurentne zarazne bolesti; pogoršanje istodobnih kroničnih bolesti; dekompenzirana stanja kod bolesti srca, jetre, bubrega; bolesti krvi, onkološke, sistemske i autoimune bolesti; konvulzivni sindrom, živčane i mentalne bolesti; tuberkuloza i konverzija tuberkulinskog testa; tireotoksikoza; teški dijabetes melitus; trudnoća, dojenje, prva 2-3 dana menstrualnog ciklusa; dob mlađa od tri godine; razdoblje liječenja antihistaminicima, stabilizatorima membrana, hormonima, bronhodilatatorima.

Jedna od važnih točaka koje ograničavaju upotrebu kožnih testova je nemogućnost predviđanja razvoja nuspojava koje nisu posredovane imunoglobulinom E. Provođenje kožnih testova komplicirano je neprikladnošću netopljivih lijekova za njih, kao i trajanjem njihove provedbe kada se provodi u fazama, posebno uzimajući u obzir da se test u bilo kojoj modifikaciji može provesti samo s jednim lijekom dnevno, a njegova dijagnostička vrijednost ograničena je na kratko vremensko razdoblje. Očito je da, uzimajući u obzir sve nedostatke kožnih testova s lijekovima, oni nisu uvršteni u dijagnostičke standarde, tj. na popis obveznih metoda za pregled pacijenata s akutnim toksično-alergijskim reakcijama na lijekove, koje preporučuju Institut za imunologiju Ministarstva zdravstva Ruske Federacije i Rusko udruženje alergologa i kliničkih imunologa. U međuvremenu, u brojnim publikacijama ne samo iz prošlosti već i posljednjih godina, uključujući i zakonodavne dokumente Ukrajine, kožni testovi se i dalje preporučuju i radi postavljanja etiološke dijagnoze bolesti uzrokovane lijekovima i radi njenog predviđanja prije početka liječenja, posebno prije primjene injekcijske antibiotske terapije. Dakle, prema naredbi Ministarstva zdravstva i Akademije medicinskih znanosti Ukrajine od 02.04.2002. br. 127 "O organizacijskim mjerama za provedbu suvremenih tehnologija za dijagnostiku i liječenje alergijskih bolesti" i dodatku br. 2 koji je uz nju priložen u obliku Uputa o postupku provođenja dijagnostike alergije na lijekove u svim medicinskim i preventivnim ustanovama, prilikom propisivanja liječenja pacijentima koji koriste injekcijske antibiotike i anestetike, propisani su obvezni kožni testovi kako bi se spriječile komplikacije farmakoterapije. Prema uputama, antibiotik se razrjeđuje certificiranom otopinom tako da 1 ml sadrži 1000 U odgovarajućeg antibiotika. Kožni test se provodi na podlaktici, nakon brisanja kože 70%-tnom otopinom etilnog alkohola i odmaka 10 cm od pregiba lakta, s razmakom od 2 cm između testova, te istovremeno s ne više od 3-4 ljekovita pripravka, kao i paralelno s pozitivnim (0,01% otopina histamina) i negativnim (tekućina za razrjeđivanje) kontrolama. Preporučuje se provođenje uglavnom prick testa, koji je, za razliku od skarifikacijskog testa, unificiraniji, specifičniji, estetski, ekonomičniji, manje opasan i traumatičan. Kako bi se dodatno povećao informativni sadržaj testiranja kože, preporučuje se provođenje rotacijskog prick testa, čija je bit da se nakon uboda kože posebna lanceta fiksira do 3 sekunde, a zatim se slobodno rotira 180 stupnjeva u jednom smjeru i 180 stupnjeva u drugom. Reakcija se bilježi nakon 20 minuta (s negativnom reakcijom - bez hiperemije, s upitnom reakcijom - hiperemija 1-2 mm,s pozitivnom reakcijom - 3-7 mm, s pozitivnom reakcijom - 8-12 mm, u slučaju hiperergične reakcije - 13 mm ili više).

U Uputama o postupku provođenja dijagnostike alergija na lijekove, osim kontroverzne prirode pitanja legitimnosti korištenja kožnih testova s lijekovima u tu svrhu, postoje mnoge druge kontroverzne točke u vezi s tehnologijom njihove provedbe. Tako se, prema uputama, kožni provokacijski test može provesti u slučaju alergijske reakcije reaginskog tipa, dok su u slučaju reakcije citotoksičnog i imunokompleksnog tipa indicirani laboratorijski testovi, a u slučaju reakcije odgođene preosjetljivosti - laboratorijski testovi i aplikacijski testovi. Međutim, kako pokazuju klinička opažanja, prije početka injekcijske antibiotske terapije jednostavno je nemoguće unaprijed predvidjeti vrstu alergijske reakcije kod pacijenta s neopterećenom alergološkom anamnezom, ako se ta reakcija iznenada razvije.

Ništa manje kontroverzna nije ni naznaka o mogućnosti provođenja kožnog testiranja istovremeno s 3-4 lijeka, budući da postoje suprotstavljena mišljenja o tom pitanju, prema kojima se kožni test može provesti samo s jednim lijekom istog dana.

Sumnjivo je je li moguće provesti postulat upute da se testiranje kože lijekovima provodi pod nadzorom alergologa ili liječnika koji su prošli posebnu alergološku obuku, uključujući mjere pružanja reanimacijske skrbi pacijentima s anafilaksijom. U Ukrajini postoji ograničen broj takvih stručnjaka, predstavljenih samo liječnicima gradskih i regionalnih alergoloških ordinacija i bolnica, te će stoga testove kože lijekovima u svim medicinskim i preventivnim ustanovama, prema regulatornim dokumentima, provoditi, kao i prije, neobučeni medicinski radnici. Zapravo, regulatorni dokument o organizaciji alergološke službe u Ukrajini nema ekonomsku osnovu za svoju provedbu, budući da je, s obzirom na ekonomsku situaciju u zemlji, trenutno jednako nerealno obučiti stručnjake kompetentne za alergologiju za sve medicinske ustanove, kao što je nerealno opskrbiti te ustanove instrumentima i standardiziranim setovima lijekova za probirnu dijagnostiku.

Uzimajući u obzir sve nedostatke i kontraindikacije kožnih testova, kao i godišnji porast alergijskih i pseudoalergijskih reakcija na lijekove, upitna je preporučljivost njihove upotrebe s antibioticima prije početka injekcijske antibiotske terapije, kako kod pacijenata s uobičajenim dermatozama s kompliciranom piodermom, tako i kod pacijenata sa spolno prenosivim infekcijama, u akutnom ili subakutnom razdoblju njihove bolesti. U međuvremenu, unatoč svim kontraindikacijama i opasnostima kožnih testova, kao i njihovom niskom informativnom sadržaju, zakonodavni dokumenti koji se odnose na dermatovenerološku službu i dalje inzistiraju na preporučljivosti njihove upotrebe prije početka antibiotske terapije, o čemu svjedoči nacrt nove naredbe koju su objavili Ministarstvo zdravstva i Nacionalna akademija medicinskih znanosti Ukrajine o poboljšanju dijagnostike bolesti uzrokovanih lijekovima, u kojoj je naglasak i dalje na kožnim testovima.

Po našem mišljenju, budući da kožni testovi s lijekovima imaju mnogo kontraindikacija i ograničenja, a ujedno su opasni za život pacijenata i često prepuni mogućnosti dobivanja lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata, pri provođenju etiološke dijagnostike prikladnije je koristiti specifične imunološke testove. Stav prema njima, kao i prema kožnim testovima, nije ništa manje kontroverzan zbog njihovih nedostataka: trajanje provedbe; nedostatak standardiziranih dijagnostičkih alergena lijekova; poteškoće u nabavi potrebne materijalne baze (vivarij, radioimunološki laboratorij, fluorescentni mikroskop, enzimsko-imunološki analizator, testni sustavi itd.). Osim toga, treba uzeti u obzir da još uvijek ne postoje standardizirani dijagnostički alergeni lijekova, zbog čega je potrebno raditi s alergenima karakteriziranim različitim fizikalno-kemijskim parametrima, za koje nije uvijek moguće odabrati optimalne koncentracije, kao ni njihova otapala. Stoga su posljednjih godina razvijene biofizičke metode za brzu dijagnostiku bolesti izazvanih lijekovima, koje omogućuju provođenje etiološke dijagnostike unutar 20-30 minuta, dok gotovo svi specifični imunološki testovi zahtijevaju dugo vrijeme za izvođenje.

Od takvih biofizičkih metoda etiološke ekspresne dijagnostike bolesti izazvanih lijekovima, razvijenih u Državnoj ustanovi „Institut za dermatologiju i venerologiju Nacionalne akademije medicinskih znanosti Ukrajine“, na temelju procjene treba napomenuti sljedeće:

• maksimalni intenzitet ultra-slabe luminiscencije krvnog seruma prethodno inkubiranog sa sumnjivim alergenom lijeka i induciranog vodikovim peroksidom;
• brzina početka hemolize eritrocita u prisutnosti sumnjivih alergena lijekova;
• brzina sedimentacije eritrocita u prisutnosti sumnjivih alergena na lijekove;
• razina apsorpcije ultrazvuka u eritrocitima prethodno inkubiranim sa sumnjivim alergenom lijeka.

Osim toga, institut je razvio dijagnostičke uređaje za etiološku ekspresnu dijagnostiku procjenom: brzine sedimentacije eritrocita (u suradnji s Nacionalnim tehničkim sveučilištem za radioelektroniku); razine apsorpcije ultrazvuka eritrocitima prethodno inkubiranim sa sumnjivim alergenom na lijek (u suradnji s Harkovskim pogonom za proizvodnju instrumenata T. G. Ševčenka).

Automatizirani informacijski sustavi (AIS), razvijeni zajednički s Harkivskim nacionalnim politehničkim sveučilištem i Harkivskim institutom za radioelektroniku, pružaju veliku pomoć u ranoj dijagnozi bolesti uzrokovanih lijekovima. Omogućuju: identificiranje rizičnih skupina; kvantificiranje stupnja rizika od alergijskih dermatoza za svaku pregledanu osobu; procjenu psihoemocionalnog stanja radnika i zaposlenika poduzeća; provođenje automatizirane profesionalne selekcije kandidata za zapošljavanje; vođenje evidencije o profesionalnim i profesionalnim alergijskim bolestima; analizu učinkovitosti preventivnih mjera; davanje preporuka o izboru individualnog preventivnog kompleksa ovisno o stanju imunološke homeostaze te adaptivnim i kompenzacijskim sposobnostima tijela.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liječenje bolesti uzrokovanih lijekovima

Liječenje bronhitisa uzrokovanog lijekovima je teško zbog česte polisenzibilizacije čak i na kortikosteroide i antihistaminike. Temelji se na podacima o patogenetskim mehanizmima i uzimajući u obzir individualno stanje. Liječenje bronhitisa uzrokovanog lijekovima provodi se u dvije faze. U prvoj fazi liječenja poduzimaju se mjere za izvođenje pacijenta iz akutnog stanja, u kojem je najučinkovitija metoda uklanjanje lijeka na koji je pacijent senzibiliziran iz tijela i okoline, kao i isključivanje njegove daljnje upotrebe, što nije uvijek izvedivo. Glavni lijekovi za akutne manifestacije bronhitisa uzrokovanog lijekovima u suvremenim uvjetima i dalje su kortikosteroidi. Važno mjesto u terapiji zauzimaju antihistaminici i mjere usmjerene na normalizaciju ravnoteže vode, elektrolita i proteina uvođenjem detoksikacijskih otopina (izotonična otopina, reopoliglucin, hemodez) i diuretika (lasix, furosemid itd.). U međuvremenu, nedostatak modernih injekcijskih hiposenzibilizirajućih lijekova stvara poteškoće u pružanju intenzivne terapije pacijentima s anafilaktičkim šokom.

Važno mjesto u liječenju bolesti uzrokovane lijekovima s akutnim kliničkim manifestacijama zauzima vanjska terapija. Osim losiona, široko se koriste kortikosteroidne masti i kreme, čija učinkovitost ovisi ne samo o aktivnom kortikosteroidu, već i o njegovoj bazi. Posebnu pozornost zaslužuju kreme Advantan, Elokom, Celestoderm B, a u slučaju infekcije - Celestoderm s Garamicinom, Diprogent.

Druga faza liječenja započinje u fazi remisije, tijekom koje se provodi cijeli niz mjera usmjerenih na promjenu reaktivnosti pacijenta i sprječavanje budućih recidiva. U slučaju polisenzibilizacije na lijekove, koja se često kombinira s alergijama na hranu, bakterije, pelud, sunce i hladnoću, indicirana je nespecifična terapija koja koristi tradicionalna desenzibilizirajuća sredstva (kortikosteroidi i antihistaminici, kalcij, natrij itd.). Od antihistaminika, prednost se daje lijekovima druge generacije (claritin, semprex, histalong) ili treće generacije (telfast, histafen, xyzal), koji imaju visoki afinitet i snagu vezanja na HI receptore, što, uz odsutnost sedativnog učinka, omogućuje primjenu lijekova jednom dnevno, dulje vrijeme bez zamjene drugim alternativnim antihistaminikom. Za pacijente s anamnezom rekurentne bolesti uzrokovane lijekovima, lijek izbora trenutno su antihistaminici treće generacije Telfast, Gistafen, Xyzal, koji su oslobođeni nuspojava lijekova druge generacije - učinaka na središnji živčani i kardiovaskularni sustav.

Uspješno se koristi enterosorpcija (aktivni ugljen, sorbogel, polifepan, enterodeza itd.).

Na temelju podataka o neurohumoralnoj regulaciji procesa imunogeneze koriste se lijekovi s adrenergičkim blokirajućim djelovanjem - domaći adrenergički blokatori - piroksan i butiroksan, koji selektivno djeluju na adrenergičke neurone koncentrirane u hipotalamusu.

Uzimajući u obzir ulogu autonomnog živčanog sustava u mehanizmima razvoja bolesti uzrokovanih lijekovima, učinkovito je propisati kvateron (dnevna doza 0,04-0,06 g), koji ima normalizirajući učinak na disfunkciju autonomnog živčanog sustava zbog blokade H-kolinergičkih receptora autonomnih ganglija. Učinkoviti su antioksidativni lijekovi (vitamini A, E, C itd.), akupunktura i njezina varijanta - qigong terapija. Pokazana je šira primjena drugih nelijekovanih i fizioterapeutskih metoda liječenja, poput elektrospavanja, mikrovalne terapije nadbubrežnih žlijezda, magnetoterapije, ultrazvučne terapije, UHF terapije, elektroforeze lijekova, psihoterapije, hipnoze, klimatoterapije, hipotermije itd.

Među novim metodama liječenja bolesti uzrokovanih lijekovima razvijenim u institutu, treba istaknuti sljedeće:

• kompleksno-sekvencijalna metoda, koja se sastoji od sekvencijalnog učinka kompleksa lijekova na različite razine integracije tijela, počevši od viših dijelova središnjeg živčanog sustava i završavajući organima imunogeneze;
• metoda liječenja pacijenata s alergijskim dermatozama s kompliciranom alergološkom anamnezom, koja uključuje primjenu ultrazvuka u projekcijsko područje nadbubrežnih žlijezda, koja se odlikuje time što se na timusnu žlijezdu svakodnevno dodatno primjenjuje izmjenično magnetsko polje intenziteta 1-2 W/cm2 tijekom 10 minuta, u konstantnom načinu rada, dok se ultrazvuk primjenjuje svaki drugi dan, korištenjem emitera promjera 4 cm, labilne tehnike, pulsnog načina rada, intenziteta 0,4 W/cm2, trajanje postupka je 5 minuta sa svake strane dok se ne postigne klinička remisija;
• metoda liječenja pacijenata s alergijama na lijekove, uključujući propisivanje kompleksa farmakoloških sredstava i fizioterapeutskih utjecaja, koja se odlikuje činjenicom da se u slučaju prave alergije imunološki konflikt normalizira propisivanjem magnetske terapije transcerebralnom metodom i ultrazvukom na područje projekcije timusa, koji se izmjenjuju svaki drugi dan s mikrovalnom terapijom na područje cervikalnih simpatičkih čvorova i ultrazvukom na područje projekcije slezene, a u slučaju pseudoalergije, kortiko-hipotalamičko-hipofizni odnosi i funkcija jetre se korigiraju propisivanjem magnetske terapije na područje ovratnika i ultrazvuka na područje projekcije jetre, razina histamina - antihistaminicima, razina nezasićenih masnih kiselina - antagonistima kalcija i aktivnost komplementa - inhibitorima proteolize, ponavljajući režime liječenja dok se ne postigne klinička remisija;
• metoda liječenja pacijenata s alergijskim dermatozama s kompliciranom alergološkom anamnezom, uključujući primjenu ultrazvuka na projekcijsko područje nadbubrežnih žlijezda, koja se odlikuje činjenicom da se dodatno provodi suprakubitalno lasersko zračenje tijekom 15 minuta pri snazi lasera od 5 do 15 W, pri čemu se ovi postupci izmjenjuju svaki drugi dan, a na timus se svakodnevno primjenjuje i izmjenično magnetsko polje intenziteta 1-2 W tijekom 10 minuta u konstantnom načinu rada dok se ne postigne klinička remisija;
• metoda liječenja dermatoza s kompliciranom alergološkom anamnezom, uključujući farmakološka sredstva, koja se odlikuje činjenicom da se elektrosonforeza s piroksanom (s istodobnom hipertenzijom) ili butiroksanom (s istodobnom hipotenzijom i normalnim krvnim tlakom) dodatno propisuje svaki drugi dan, a u nezauzetim danima - mikrovalna terapija na projekciji nadbubrežnih žlijezda;
• metoda liječenja dermatoza s kompliciranom alergološkom anamnezom, uključujući farmakološka sredstva, koja se odlikuje činjenicom da se na projekciji nadbubrežnih žlijezda dodatno propisuje visokofrekventna elektroterapija, koja se izmjenjuje s elektrospavanjem, dok se u dane elektrospavanja dodatno propisuje ultrazvučna fonoforeza tokoferol acetata na projekciji jetre;
• metoda liječenja dermatoza s opterećenom alergijskom anamnezom, uključujući farmakološka sredstva, koja se odlikuje činjenicom da se dodatno propisuje lokalna hipotermija, koja se izmjenjuje s niskotemperaturnim učincima na 3-4 BAP-a općeg i segmentno-refleksnog djelovanja, dok se temperatura izlaganja tijekom terapije smanjuje s + 20 na - 5 stupnjeva Celzija, a razdoblje izlaganja povećava se s 1 na 10 minuta.

Što se tiče korištenja novih tehnologija u liječenju bolesti polisenzibilizacije uzrokovane lijekovima u fazi remisije, aplikator rezonantne korekcije opterećenja izmjenom informacija "AIRES" može se smatrati sredstvom izbora, ako se tijelo smatra organom koji percipira i prenosi kontinuirani protok informacija, a bolest uzrokovana lijekovima rezultat je informacijskog kvara.

Smatrajući bolest uzrokovanu lijekovima kao slom zaštitnih i adaptivnih mehanizama i kršenje prilagodbe (maladaptacijom), što je popraćeno strukturnim i funkcionalnim promjenama na svim razinama, a prije svega poremećajima neuroendokrinog i imunološkog sustava, koji su patogenetska osnova za razvoj bolesti, posljednjih godina postoji povećan interes za problem imunoterapije, tj. propisivanja pacijentima kompleksa lijekova koji aktivno utječu na imunološku reaktivnost organizma ovisno o utvrđenim poremećajima u jednoj ili drugoj karici imunološkog sustava.

Ako bolest uzrokovanu lijekovima smatramo kroničnim ponavljajućim procesom i s njim povezanim stresom uzrokovanim kršenjem prilagodbe, onda to podrazumijeva pojavu fizičkih i psiholoških promjena s razvojem znakova karakterističnih za sindrom kroničnog umora s asteničnim simptomima, smanjujući kvalitetu života pacijenata i zahtijevajući rehabilitacijske mjere, tijekom kojih je preporučljivo dati prednost metodama bez lijekova ili njihovoj kombinaciji s hiposenzibilizirajućim sredstvima.

Sumirajući sve navedeno, treba napomenuti da, uz uspjehe u problemu bolesti uzrokovanih lijekovima, još uvijek postoje mnoga neriješena pitanja. Stoga, pitanje rada s Međunarodnom medicinskom statističkom klasifikacijom bolesti, deseta revizija (MKB-10) ostaje otvoreno. Ne postoje službene statistike o prevalenciji bolesti uzrokovanih lijekovima, što onemogućuje analizu njezine dinamike po regijama, komplicira provedbu preventivnih, antirecidivnih i rehabilitacijskih mjera među pacijentima i rizičnim skupinama. Poteškoće u diferencijalnoj dijagnozi bolesti uzrokovanih lijekovima i pravih dermatoza (urtikarija, vaskulitis, ekcem itd.), nekih zaraznih bolesti (šarlah, ospice, rubeola, šuga, rekurentni sifilis itd.), psihogenih i pseudoalergijskih reakcija na lijekove stvaraju situaciju u kojoj je liječniku u praksi teško postaviti ispravnu dijagnozu, u vezi s čime se pacijenti s bolestima uzrokovanim lijekovima često registriraju pod drugim dijagnozama. Situaciju pogoršava činjenica da čak i ako na temelju alergološke anamneze i kliničkih podataka postoji sumnja da pacijent razvija bolest uzrokovanu lijekovima, većina liječnika ne može potvrditi svoju kliničku dijagnozu rezultatima specifičnih imunoloških testova zbog činjenice da se mnoge medicinske ustanove jednostavno ne bave etiološkom dijagnostikom.

Među kontroverznim pitanjima može se istaknuti nedostatak jedinstvenog stava o terminologiji i klasifikaciji bolesti uzrokovanih lijekovima, kao i o preporučljivosti ili nedostatku kožnih testova s lijekovima prije operacije i početka antibiotske terapije. Ništa manje kontroverzna nisu ni pitanja konsenzusa među dermatolozima i alergologima o liječenju pacijenata s bolestima uzrokovanim lijekovima i drugim alergijskim dermatozama. Poznato je da je funkcionalna odgovornost alergologa identificirati etiološki faktor alergija i liječiti ih uglavnom specifičnim alergenima. Međutim, dugogodišnja promatranja pokazuju da se specifično liječenje bolesti uzrokovanih lijekovima i alergijskih dermatoza trenutno praktički ne koristi. Specifična dijagnostika za identifikaciju lijeka odgovornog za razvoj alergijskog stanja važna je, ali ipak pomoćna. Vodeću ulogu u dijagnosticiranju bolesti uzrokovanih lijekovima, uz podatke alergološke anamneze, ima klinička slika. Stoga je za pacijente s bolestima uzrokovanim lijekovima s pretežno kožnim manifestacijama, koje se najčešće registriraju, vodeći stručnjak dermatolog, budući da je samo on sposoban provesti diferencijalnu dijagnostiku kliničkih manifestacija koje nalikuju bilo kojoj pravoj dermatozi. Alergolog, čak i kvalificiran, ali bez znanja dermatologije, može pogrešno protumačiti kliničke manifestacije i zamijeniti kožnu ili zaraznu bolest za bolest uzrokovanu lijekovima.

Prof. EN Soloshenko. Bolest uzrokovana lijekovima u problemu nuspojava lijekova: trenutno stanje // Međunarodni medicinski časopis - br. 3 - 2012