Patogeneza glikogenoza

Glikogenoza tipa 0

Glikogen sintaza je ključni enzim u sintezi glikogena. Kod pacijenata je koncentracija glikogena u jetri smanjena, što dovodi do hipoglikemije natašte, ketonemije i umjerene hiperlipidemije. Koncentracija laktata natašte nije povećana. Nakon opterećenja hranom često se javlja obrnuti metabolički profil s hiperglikemijom i povišenim razinama laktata.

Glikogenoza tipa I

Glukoza-6-fosfataza katalizira završnu reakciju glukoneogeneze i hidrolize glikogena te hidrolizira glukoza-6-fosfat u glukozu i anorganski fosfat. Glukoza-6-fosfataza je poseban enzim među onima koji sudjeluju u metabolizmu glikogena u jetri. Aktivno središte glukoza-6-fosfataze nalazi se u lumenu endoplazmatskog retikuluma, što zahtijeva transport svih supstrata i produkata reakcije kroz membranu. Stoga nedostatak enzima ili proteina nosača supstrata dovodi do sličnih kliničkih i biokemijskih posljedica: hipoglikemije čak i kod najmanjeg gladovanja zbog blokade glikogenolize i glukoneogeneze te do nakupljanja glikogena u jetri, bubrezima i crijevnoj sluznici, što dovodi do disfunkcije tih organa. Povećanje razine laktata u krvi povezano je s viškom glukoza-6-fosfata, koji se ne može metabolizirati u glukozu i stoga ulazi u glikolizu, čiji su krajnji produkti piruvat i laktat. Ovaj proces dodatno stimuliraju hormoni, budući da glukoza ne ulazi u krv. Drugi supstrati, poput galaktoze, fruktoze i glicerola, također zahtijevaju glukoza-6-fosfatazu za metabolizam u glukozu. U tom smislu, unos saharoze i laktoze također dovodi do povećanja razine laktata u krvi, samo neznatno povećavajući razinu glukoze. Stimulacija glikolize dovodi do povećanja sinteze glicerola i acetil-CoA - važnih supstrata i kofaktora za sintezu triglicerida u jetri. Laktat je kompetitivni inhibitor bubrežne tubularne sekrecije urata, pa povećanje njegovog sadržaja dovodi do hiperurikemije i hipourikozurije. Osim toga, kao rezultat iscrpljivanja intrahepatičnog fosfata i ubrzane razgradnje adeninskih nukleotida dolazi do hiperprodukcije mokraćne kiseline.

Glikogenoza tipa II

Lizosomska aD-glukozidaza sudjeluje u hidrolizi glikogena u mišićima i jetri; njezin nedostatak dovodi do taloženja nehidroliziranog glikogena u lizosomima mišića - srčanih i skeletnih, postupno narušavajući metabolizam mišićnih stanica i dovodeći do njihove smrti, što je popraćeno slikom progresivne mišićne distrofije.

Glikogenoza tipa III

Amilo-1,6-glukozidaza sudjeluje u metabolizmu glikogena na mjestima grananja glikogenskog "stabla", transformirajući razgranatu strukturu u linearnu. Enzim je bifunkcionalan: s jedne strane prenosi blok glikozilnih ostataka s jedne vanjske grane na drugu (oligo-1,4-»1,4-glukantransferazna aktivnost), a s druge strane hidrolizira α-1,6-glukozidnu vezu. Smanjenje aktivnosti enzima prati kršenje procesa glikogenolize, što dovodi do nakupljanja molekula glikogena abnormalne strukture u tkivima (mišići, jetra). Morfološke studije jetre otkrivaju, osim naslaga glikogena, manje količine masti i fibrozu. Kršenje procesa glikogenolize prati hipoglikemija i hiperketonemija, na koje su djeca mlađa od 1 godine najosjetljivija. Mehanizmi nastanka hipoglikemije i hiperlipidemije isti su kao kod glikogenoze tipa I. Za razliku od glikogenoze tipa I, kod glikogenoze tipa III koncentracija laktata kod mnogih pacijenata je unutar normalnog raspona.

Glikogenoza tipa IV

Amilo-1,4:1,6-glukantransferaza, ili enzim za grananje, uključen je u metabolizam glikogena na mjestima grananja glikogenskog "stabla". Povezuje segment od najmanje šest α-1,4-vezanih glukozidnih ostataka vanjskih lanaca glikogena s glikogenskim "stablom" α-1,6-glikozidnom vezom. Mutacija enzima remeti sintezu glikogena normalne strukture - relativno topljivih sfernih molekula. Kod nedostatka enzima, relativno netopljivi amilopektin se taloži u stanicama jetre i mišića, što dovodi do oštećenja stanica. Specifična aktivnost enzima u jetri je veća nego u mišićima, stoga kod njegovog nedostatka prevladavaju simptomi oštećenja stanica jetre. Hipoglikemija u ovom obliku glikogenoze izuzetno je rijetka i opisana je samo u terminalnoj fazi bolesti u klasičnom obliku jetre.

Glikogenoza tipa V

Poznate su tri izoforme glikogen fosforilaze - eksprimirane u srčanom/živčanom tkivu, jetri i mišićnom tkivu; kodirane su različitim genima. Glikogenoza tipa V povezana je s nedostatkom mišićne izoforme enzima - miofosforilaze. Nedostatak ovog enzima dovodi do smanjene sinteze ATP-a u mišićima zbog poremećene glikogenolize.

Glikogenoza tipa VII

PFK je tetramerni enzim kojim upravljaju tri gena. Gen PFK-M mapiran je na kromosomu 12 i kodira mišićnu podjedinicu; gen PFK-L mapiran je na kromosomu 21 i kodira podjedinicu jetre; a gen PFK-P na kromosomu 10 kodira podjedinicu crvenih krvnih stanica. U ljudskim mišićima eksprimira se samo M podjedinica, a izoforma PFK je homotetramer (M4), dok se u eritrocitima, koji sadrže i M i L podjedinice, nalazi pet izoformi: dva homotetramera (M4 i L4) i tri hibridne izoforme (M1L3; M2L2; M3L1). U bolesnika s klasičnim nedostatkom PFK, mutacije u PFK-M dovode do globalnog smanjenja aktivnosti enzima u mišićima i djelomičnog smanjenja aktivnosti u crvenim krvnim stanicama.

Glikogenoza tipa IX

Razgradnja glikogena kontrolira se u mišićnom tkivu i jetri kaskadom biokemijskih reakcija koje dovode do aktivacije fosforilaze. Ova kaskada uključuje enzime adenilat ciklazu i fosforilaza kinazu (RNA). RNA je dekaheksamerni protein koji se sastoji od podjedinica a, beta, gama, sigma; alfa i beta podjedinice su regulatorne, gama podjedinice su katalitičke, a sigma podjedinice (kalmodulin) odgovorne su za osjetljivost enzima na kalcijeve ione. Procese glikogenolize u jetri regulira glukagon, a u mišićima adrenalin. Oni aktiviraju membranski vezanu adenilat ciklazu, koja pretvara ATP u cAMP i interagira s regulatornom podjedinicom cAMP-ovisne protein kinaze, što dovodi do fosforilacije fosforilaza kinaze. Aktivirana fosforilaza kinaza zatim pretvara glikogen fosforilazu u njezinu aktivnu konformaciju. Upravo je taj proces pogođen kod glikogenoze tipa IX.