Sepsa - uzroci i patogeneza

Uzroci sepse

Glavnim uzročnicima u bolesnika sa sepsom smatraju se visoko virulentne gram-negativne i anaerobne bakterije, a rjeđe gram-pozitivna flora.

Najčešće izolirane bakterije u sepsi su E. coli, S. aureus, S. pneumoniae i obligatni anaerobi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza sepse

Nakon uvođenja u kliničku praksu termina i koncepata koje su na Konsenzusu 1991. godine predložili R. Bon i koautori, započela je nova faza u proučavanju sepse, njezine patogeneze, principa dijagnoze i liječenja. Definiran je jedinstveni skup termina i koncepata usmjerenih na kliničke znakove. Na temelju njih sada su formirane sasvim određene ideje o patogenezi generaliziranih upalnih reakcija. Vodeći koncepti postali su "upala", "infekcija", "sepsa".

Razvoj sindroma sistemskog upalnog odgovora povezan je s poremećajem (probojem) funkcije lokalne granice upale i ulaskom proinflamatornih citokina i upalnih medijatora u sistemski krvotok. Klinička slika koja odgovara tim mehanizmima prilično je tipična (temperaturna reakcija, leukocitoza (leukopenija ili pomak leukocitne formule ulijevo), tahikardija i tahipneja). Takvi simptomi slični su simptomima svojstvenima hiperergičnom tipu sepse kod većine pacijenata. Režimi liječenja razvijeni na temelju eksperimentalnih rezultata daju vrlo dobre rezultate, u pravilu, u predkliničkoj fazi ispitivanja. Istodobno, može se pronaći ogroman broj publikacija o neuspjesima koji su zadesili naizgled izvrsne lijekove u svojoj ideji (na primjer, monoklonska antitijela protiv citokina) tijekom kliničkih faza ispitivanja. Sve to dovodi do zaključka da hiperergična reakcija nije jedini način za provedbu sistemske upale.

Do sada su poznate brojne skupine medijatora koji djeluju kao stimulansi upalnog procesa i protuupalna zaštita. Tablica 23-2 prikazuje neke od njih.

Hipoteza R. Bona i suradnika (1997.) o obrascima razvoja septičkog procesa, trenutno prihvaćena kao vodeća, temelji se na rezultatima studija koje potvrđuju da aktivacija kemoatraktanata i proinflamatornih citokina kao induktora upale potiče oslobađanje protuagensa - protuupalnih citokina, čija je glavna funkcija smanjenje težine upalnog odgovora.

Ovaj proces, koji slijedi neposredno nakon aktivacije induktora upale, naziva se "protuupalna kompenzacijska reakcija", u izvornoj transkripciji - "sindrom kompenzacijskog protuupalnog odgovora (CARS)". Što se tiče težine, protuupalna kompenzacijska reakcija ne samo da može dosegnuti razinu proupalne reakcije, već je i premašiti. Nažalost, gotovo je nemoguće otkriti očite kliničke znakove određenog stupnja aktivnosti ovih sustava. To je posebno teško učiniti u ranim fazama procesa zbog tekućih neurohumoralnih posljedica "eksplozije proupalnog medijatora" s tipičnim znakovima sistemske upalne reakcije tijela. Predlaže se da se ovo stanje nazove sindromom miješane antagonističke reakcije, u izvornoj transkripciji - "sindrom miješanog antagonističkog odgovora (MARS)".

Odsutnost očitih kliničkih znakova argument je skeptika kada postavljaju pitanje o preporučljivosti izolacije takve reakcije uopće. Međutim, provedene studije dinamike aktivnosti nekih proinflamatornih i protuupalnih citokina na površini monocita koji cirkuliraju u perifernoj krvi omogućile su utvrđivanje naglog porasta aktivnosti IL-4 uz smanjenu aktivnost interferona-γ i IL-2. Pokazalo se da važni kriteriji protuupalne kompenzacijske reakcije, dostupni laboratorijskom određivanju, mogu biti: smanjenje razine ekspresije HLA-DR na površini monocita na 30% i manje, kao i smanjenje sposobnosti makrofaga da sintetiziraju proinflamatorne citokine TNF-α i IL-6.

Na temelju toga, trenutno se kao dijagnostički kriteriji predlažu sljedeći:

• za sindrom protuupalne kompenzacijske reakcije - smanjenje razine ekspresije HLA-DR na površini monocita na 30% i manje, kao i smanjenje sposobnosti sinteze proupalnih citokina TNF-a i IL-6;
• za sindrom miješane antagonističke reakcije - klinički znakovi sistemske upalne reakcije u bolesnika s imunološkim kriterijima za sindrom protuupalne kompenzacijske reakcije.

Poznato je da je pri određivanju citokina u slobodnoj cirkulaciji vjerojatnost pogreške toliko značajna (bez uzimanja u obzir citokina na površini stanice) da se ovaj kriterij ne može koristiti kao dijagnostički kriterij za sindrom protuupalne kompenzacijske reakcije.

Prilikom procjene kliničkog tijeka septičkog procesa mogu se razlikovati četiri skupine pacijenata:

1. Pacijenti s teškim ozljedama, opeklinama, gnojnim bolestima, koji nemaju kliničke znakove sindroma sistemskog upalnog odgovora i težina osnovne patologije određuje tijek bolesti i prognozu.
2. Pacijenti sa sepsom ili teškim bolestima (traumom), koji razviju umjereni sindrom sistemskog upalnog odgovora, doživljavaju disfunkciju jednog ili dva organa, koja se uz adekvatnu terapiju prilično brzo oporavlja.
3. Pacijenti koji brzo razviju teški oblik sindroma sistemskog upalnog odgovora, što je teška sepsa ili septički šok. Mortalitet u ovoj skupini pacijenata je najviši.
4. Pacijenti čiji upalni odgovor na primarno oštećenje nije toliko izražen, ali zatajenje organa napreduje unutar nekoliko dana nakon pojave znakova infektivnog procesa (takva dinamika upalnog procesa, koja ima oblik dva vrha (dvostruki udar), naziva se "dvogrba krivulja"). Smrtnost u ovoj skupini pacijenata također je prilično visoka.

Svaki liječnik koji ima iskustva u radu s pacijentima s teškim oblicima kirurške infekcije može smatrati ovu ideju o vrstama sepse opravdanom. Bilo koja od ovih varijanti infektivnog procesa prilično je česta u kliničkoj praksi. Međutim, je li moguće objasniti tako značajne razlike u kliničkom tijeku sepse aktivnošću proinflamatornih medijatora? Odgovor na ovo pitanje daje hipoteza o patogenezi septičkog procesa koju su predložili R. Bon i suradnici. Prema njoj se razlikuju pet faza sepse:

1. Lokalna reakcija na oštećenje ili infekciju. Primarno mehaničko oštećenje dovodi do aktivacije proinflamatornih medijatora, koji se razlikuju po višestrukim preklapajućim učincima međusobne interakcije. Glavno biološko značenje takvog odgovora je objektivno određivanje volumena lezije, njezinog lokalnog ograničenja i stvaranje uvjeta za naknadni povoljan ishod.

Biološki značaj protuupalnog odgovora koji se razvija ubrzo nakon početka kompenzacijske aktivacije jest pružanje mehanizama za ograničavanje upale tako da upalna reakcija bude konstruktivna, a ne destruktivna. Protuupalni medijatori uključuju IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, topljivi TNF-a receptor, antagonist IL-1 receptora i druge tvari. Oni smanjuju ekspresiju monocitnog glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase II, zaustavljaju aktivnost prezentiranja antigena i smanjuju sposobnost stanica da proizvode proupalne citokine.

2. Primarna sistemska reakcija. U teškim slučajevima primarnog oštećenja, proinflamatorni, a kasnije i protuupalni medijatori ulaze u sistemsku cirkulaciju. Biološko značenje proinflamatornih medijatora koji ulaze u sistemsku cirkulaciju je mobilizacija obrambenih sustava tijela ne na lokalnoj, već na sistemskoj razini. Treba napomenuti da je taj proces dio normalnog upalnog odgovora tijela. Proinflamatorni medijatori osiguravaju sudjelovanje polimorfonuklearnih leukocita, T- i B-limfocita, trombocita i faktora koagulacije u upalnoj kaskadi kako bi se lokalizirala oštećena područja. Kompenzacijski protuupalni odgovor prilično brzo smanjuje težinu upalne reakcije. Poremećaji organa koji se javljaju tijekom tog razdoblja zbog ulaska proinflamatornih medijatora u sistemsku cirkulaciju obično su prolazni i brzo se izravnavaju.
3. Masivna sistemska upala. Smanjena učinkovitost regulacije proinflamatornog odgovora dovodi do izražene sistemske reakcije, koja se klinički manifestira znakovima sindroma sistemskog upalnog odgovora. Sljedeće patofiziološke promjene mogu biti osnova za ove manifestacije:
   • progresivna endotelna disfunkcija koja dovodi do povećane mikrovaskularne permeabilnosti;
   • staza i agregacija trombocita, što dovodi do blokade mikrocirkulacijskog korita, preraspodjele protoka krvi i, nakon ishemije, postperfuzijskih poremećaja;
   • aktivacija sustava koagulacije;
   • duboka vazodilatacija, transudacija tekućine u međustanični prostor, praćena preraspodjelom protoka krvi i razvojem šoka. Početna posljedica toga je disfunkcija organa, koja se razvija u zatajenje organa.
4. Prekomjerna imunosupresija. Prekomjerna aktivacija protuupalnog sustava nije neuobičajena. U domaćim publikacijama poznata je kao hipoergija ili anergija. U stranoj literaturi ovo se stanje naziva imunoparaliza ili "prozor u imunodeficijenciju". R. Bon i koautori predložili su da se ovo stanje nazove sindromom protuupalne kompenzacijske reakcije, dajući mu šire značenje od imunoparalize. Prevlast protuupalnih citokina ne dopušta razvoj prekomjerne, patološke upale, kao ni normalan upalni proces, koji je nužan za dovršetak procesa rane. Upravo je ta reakcija tijela uzrok dugotrajnih nezacjeljujućih rana s velikim brojem patoloških granulacija. U ovom slučaju čini se da je proces reparativne regeneracije zaustavljen.

Provedena studija ekspresije HLA-DR na površini monocita kod pacijenata koji su pretrpjeli teške opekline pokazala je da su u skupini pacijenata kod kojih je razina ekspresije HLA-DR bila ispod 30%, a za liječenje je korišten interferon-γ, dobiveni ohrabrujući rezultati: stanje pacijenata se značajno poboljšalo, a imunološki testovi pokazali su obnovu razine ekspresije HLA-DR i sposobnosti monocita da eksprimiraju TNF-α i IL-6. Dobiveni podaci ukazuju na obnovu imunološke ravnoteže između sindroma sistemskog upalnog odgovora i sindroma protuupalnog kompenzacijskog odgovora.

5. Imunološka disonanca. Završna faza višestrukog zatajenja organa naziva se "faza imunološke disonance". Tijekom tog razdoblja može doći do progresivne upale i njezinog suprotnog stanja - dubokog sindroma protuupalne kompenzacijske reakcije.

Odsutnost stabilne ravnoteže najkarakterističnija je značajka ove faze. Može se primijetiti prilično brza promjena vodećih sindroma (upalnih i kompenzacijskih) doslovno unutar 24 sata, što ukazuje na iscrpljenost mehanizama odgovornih za paritet tih sustava. To nesumnjivo dovodi do neravnoteže ne samo proupalnih i protuupalnih mehanizama, već i povezanih funkcija organa i sustava tijela.

Prema autorima gornje hipoteze, ravnoteža između proupalnog i protuupalnog sustava može biti poremećena u jednom od tri slučaja:

• kada su infekcija, teška trauma, krvarenje itd. toliko jaki da je to sasvim dovoljno za masovnu generalizaciju procesa, sindrom sistemskog upalnog odgovora, zatajenje više organa;
• kada su, zbog prethodne teške bolesti ili ozljede, pacijenti već „pripremljeni“ za razvoj sindroma sistemskog upalnog odgovora i zatajenja više organa;
• kada je prethodno (pozadinsko) stanje pacijenta usko povezano s patološkom razinom citokina.

Istovremeno, „spremnost“ za razvoj sindroma sistemskog upalnog odgovora ili zatajenja više organa znači da pacijent u trenutku ozljede, krvarenja, akutnog pankreatitisa itd. već ima značajnu patološku komponentu u svojoj „anamnezi“ te se stoga ne može smatrati inicijalno zdravim pacijentom.

Sumirajući raspravu o suvremenim konceptima patogeneze sepse, potrebno se vratiti temeljnim konceptima problema kako bi se izbjegla često dvosmislena tumačenja te jasnije definirala uloga i mjesto svakog od koncepata u teorijskom konceptu generaliziranih oblika infekcije i u kliničkoj praksi njihovog liječenja.

Prije svega, govorimo o sistemskom upalnom odgovoru. U publikacijama se označava kao sistemski upalni odgovor ili sindrom sistemskog upalnog odgovora. Ovisno o svrsi upotrebe i kontekstu rasprave, tim se oznakama daju različita značenja. Sindrom sistemskog upalnog odgovora, ili SIRS, je kategorija probira koja nam omogućuje da iz populacije odaberemo skupinu pojedinaca koji imaju tri ili četiri poznata znaka koji imaju status definirajućih kriterija (SIRSIII ili SIRSIV). Pogrešno je pokušavati nadopuniti kriterije probira raznim laboratorijskim, funkcionalnim ili drugim pokazateljima. Također je netočno suprotstavljati dva koncepta koja su predložili R. Bon i suradnici - sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS) i sindrom kompenzacijskog protuupalnog odgovora (CARS). Potonji ima opsežniji i složeniji semantički sadržaj. Kao prirodna "protuteža", ova reakcija kontrolira prekomjernu ekspresiju sistemskog upalnog odgovora, budući da je u svojoj dubokoj biti multifaktorijalna kao i potonji. Ne može se kratko i jasno izraziti kao sindrom, te se stoga ne bi trebala koristiti kao alternativa sindromu sistemskog upalnog odgovora (SIRS). Sindrom kompenzacijskog protuupalnog odgovora (CARS) manifestira se neizravno, kroz odnos s multifaktorskim mehanizmima sistemskog upalnog odgovora i kroz jednu od izoliranih faza (oblika) generaliziranog upalnog odgovora tijela na infekciju.

Prema autorovom konceptu, patogeneza kliničkih manifestacija ovisi o omjeru kaskade proinflamatornih (za sistemsku upalnu reakciju) i protuupalnih medijatora (za protuupalnu kompenzacijsku reakciju). Oblik kliničke manifestacije ove multifaktorske interakcije je stupanj izraženosti višestrukog zatajenja organa, određen na temelju jedne od međunarodno dogovorenih ljestvica (APACHE, SOFA itd.). U skladu s tim, razlikuju se tri gradacije težine sepse: sepsa, teška sepsa, septički šok.

Dakle, svaka od predloženih oznaka za sistematizaciju modernih ideja o sepsi ima specifičnu svrhu u općem konceptu.