Specifični imunitet: razvoj i uspostavljanje

Specifične imunološke reakcije provodi imunološki sustav tijela, koji se sastoji od središnjih i perifernih organa imunogeneze. Specifičnu imunost pri izlaganju određenom antigenu provode T- i B-limfociti. Intrauterino razdoblje pokazuje intenzivnu dinamiku sazrijevanja limfoidnog sustava.

Sekvencijalnu promjenu različitih faza sazrijevanja stanica B- i T-sustava moguće je kontrolirati imunološkim markerima odgovarajućih faza sazrijevanja ili diferencijacije.

Markeri diferencijacije stanica uključenih u imunološki odgovor

CD marker	Vrsta stanice koja nosi marker	Funkcija
CD1	T-limfocit	Sudjelovanje u prezentaciji antigena
CD2	T-limfocit	Adhezija citotoksičnih T-limfocita na endotel, na epitelne stanice timusa
SDZ	T-limfocit	Provođenje signala aktivacije T-stanica, markera većine zrelih T-limfocita
CD4	T-limfocit	Koreceptor za TCR, marker T-pomoćnih stanica
CD8	T-limfocit	Sazrijevanje i selekcija GCS-restrikcijskih limfocita u timusu, markera citotoksičnih T-limfocita
CD25	T-, B-, NK-stanice, timociti, makrofagi	Indukcija aktivnosti i proliferacije T i B limfocita, prirodnih ubojica, timocita i makrofaga, α-podjedinice receptora za IL-2
CD28	T-limfocit	TCR-neovisna kostimulatorna signalna molekula
CD30	T-limfocit	Provođenje signala za pokretanje apoptoze T-limfocita
CD5	T i B limfociti	Specifično za autoimune bolesti
CD9	B-limfocit	Prisutan na pre-B stanicama, odgovoran za agregaciju i aktivaciju trombocita
CD19, 20, 21	B-limfocit	Regulacija aktivacije i proliferacije B-limfocita
CD22	B-limfocit	Odgovoran za adheziju na eritrocite, T i B limfocite, monocite i neutrofile
CD40	B-limfocit	Aktivacija, proliferacija i diferencijacija B-stanica
CD16	Prirodni ubojica	Aktivacija antigenski ovisne komplementom posredovane citotoksičnosti i produkcije citokina
CD56	Prirodni ubojica	Aktivacija citotoksičnosti i proizvodnje citokina
CD94	Prirodni ubojica	Inhibicija/aktivacija citotoksičnosti prirodnih stanica ubojica
CD11α CD18	Monocitni granulociti	Adhezija leukocita na endotel i leukocita na leukocit
CD11β CD18	Monocitni granulociti	Adhezija monocita i neutrofila na endotel, opsonizacija čestica vezanih za komplement
C11c CD18tov	Monocitni granulociti	Adhezija monocita i granulocita na endotel, fagocitni receptor u upali
CD45	Granulocit	Receptor za tirozin fosfatazu
CD64	Makrofagi	Aktivacija makrofaga
CD34	Matična stanica ili predana progenitorska stanica koja stvara kolonije	Pričvršćivanje limfocitnog L-selektina na endotel, pričvršćivanje matičnih stanica na stromu koštane srži

Markeri diferencijacije B-limfocita

Pro/pre-B-1 stanica	Velika ćelija prije B-97-N	Mala ćelija prije B-97-II	Nezrele B stanice	Zrela B stanica
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Markeri diferencijacije T-limfocita

Pro-T stanice TH	Pre-T stanice	Nezrele TN T stanice	DP ćelije	Zrelo
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Preuređenje

Razvoj svih sustava i nespecifične i specifične imunosti, prvenstveno staničnog, počinje otprilike 2-3 tjedna, kada se formiraju multipotentne matične stanice. Zajednička matična stanica-prethodnik svih subpopulacija limfocita, neutrofilnih leukocita i monocita može se identificirati kao CD34+ T-stanica.

T-prekursori prolaze kroz ciklus sazrijevanja u timusu i tamo prolaze kroz procese negativne i pozitivne selekcije, čiji je rezultat eliminacija više od 90% limfoidnih stanica koje su potencijalno opasne za tijelo u smislu rizika od razvoja autoimunih reakcija. Stanice koje preostanu nakon selekcije migriraju i naseljavaju limfne čvorove, slezenu i skupne limfne folikule.

U 3. mjesecu već se primjećuje pozitivna reakcija blastne transformacije na fitohemaglutinin, što se podudara s podjelom timusa na korteks i medularni dio. Do 9.-15. tjedna života pojavljuju se znakovi funkcioniranja staničnog imuniteta. Reakcija preosjetljivosti odgođenog tipa formira se u kasnijim fazama intrauterinog razvoja i doseže svoje najveće funkcioniranje nakon rođenja - do kraja prve godine života.

Primarni limfoidni organ, timus, polaže se oko 6 tjedana i konačno histomorfološki sazrijeva do gestacijske dobi od oko 3 mjeseca. Od 6 tjedana, HLA antigeni počinju se tipizirati u fetusu. To znači da već od ovog razdoblja fetus postaje "imunološka osobnost" sa svojim individualnim antigenskim konstitucijskim "portretom" i mnogim konstitucijskim značajkama u svim reakcijama imunološkog sustava. Od 8.-9. tjedna, u timusu se pojavljuju mali limfociti. Prepoznaju se kao potomci limfoidnih stanica koje su prvo migrirale iz žumanjčane vrećice, a kasnije iz jetre ili koštane srži. Zatim dolazi do intenzivnog povećanja broja limfocita u perifernoj krvi fetusa - od 1000 u 1 mm3 ^u 12. tjednu do 10 000 u 1 mm3 ^do 20.-25. tjedna.

Pod utjecajem humoralnih stimulatora i djelomično lokalnog mikrookruženja, T-limfociti mogu preuzeti funkcije citotoksičnih stanica, pomagača, supresora i memorijskih stanica. Do rođenja, apsolutni broj T-limfocita kod djeteta je veći nego kod odrasle osobe, a funkcionalno je ovaj sustav prilično sposoban, iako su mnoge karakteristike funkcije T-limfocita na nižoj razini nego kod starije djece i odraslih. Imaju oslabljenu sposobnost proizvodnje interleukina 4 i 5, interferona-γ, a antigen CD40β, koji je neophodan za organiziranje interakcije T- i B-sustava u imunološkom odgovoru, slabo je izražen.

Karakteristike značajki imunološkog odgovora uvelike su određene sposobnošću uključenih stanica da proizvode humoralne komunikacijske tvari i reguliraju citokine ili interleukine. Nekoliko desetaka takvih informacijskih i regulatornih molekula već je identificirano i kvantitativno proučeno u znanstvenim istraživanjima. U kliničkoj imunologiji najveća važnost pridaje se identificiranju 10-15 biološki aktivnih tvari ove skupine.

Rano morfološko i funkcionalno sazrijevanje timusa podudara se s naprednim razvojem T-staničnog sustava. Opisane su reakcije odbacivanja transplantata, počevši od 12. tjedna trudnoće. Do rođenja limfoidno tkivo timusa već ima značajne dimenzije.

Prve periferne limfne žlijezde formiraju se počevši od 3. mjeseca gestacije, ali njihovo "naseljavanje" limfoidnim elementima događa se tijekom sljedećeg (4.) mjeseca. Limfni čvorovi i formacije gastrointestinalnog trakta formiraju se tek nakon 21. tjedna gestacije.

Diferencijacija B stanica također započinje u jetri ili koštanoj srži, a postoji uska veza te diferencijacije s Brutonovim genom tirozin kinaze. U nedostatku ovog gena, diferencijacija je nemoguća i dijete će patiti od agamaglobulinemije. Tijekom diferencijacije B limfocita dolazi do delecijske rekombinacije s genima imunoglobulina. To omogućuje B stanicama da na svojoj površini prezentiraju strukturu imunoglobulina M i, kao rezultat toga, migriraju i ponovno se naseljavaju u slezeni i limfnim čvorovima. Tijekom dugog razdoblja intrauterinog razvoja, dominantne B stanice u jetri i perifernoj krvi ostaju pre-B limfociti, koji u svojoj citoplazmi sadrže teške M globulinske lance, ali ne nose površinske receptore za imunoglobuline. Broj tih stanica značajno se smanjuje do rođenja. Transformacija pre-B stanica u stanice sposobne za proizvodnju imunoglobulina provodi se pod utjecajem faktora timusa. Za konačno sazrijevanje B stanica s mogućnošću njihove transformacije u plazma stanice, potrebno je sudjelovanje neposredne mikrookoline, tj. stromalnih elemenata limfnih čvorova, grupnih limfnih folikula crijeva i slezene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Specifični imunitet i interleukini

Interleukin	Izvor obrazovanja	Funkcije
IL-1	Makrofagi, dendritične stanice, fibroblasti, NK stanice, endotelne stanice	Ubrzanje prezentacije antigena, stimulira proizvodnju IL-2 od strane Th stanica, sazrijevanje B limfocita, proinflamatorno i pirogeno djelovanje
IL-2	Aktivirani T limfociti (pretežno Th1)	Faktor rasta za T i B limfocite, aktivira diferencijaciju Th i citotoksičnih T limfocita, stimulira NK stanice i sintezu Ig od strane B limfocita
IL-3	T-stanice i matične stanice	Faktor rasta plazma stanica, faktor stimulacije multikolonija
IL-4	Th2 stanice, mastociti	Diferencijacija Th0 u Th2 stanice, B-diferencijacija, ubrzanje sinteze IgE, rast plazma stanica, potiskuje stvaranje citotoksičnih limfocita i NK stanica, potiskuje stvaranje interferona-γ
IL-5	Th2 stanice	Ubrzanje sinteze imunoglobulina, posebno IgA, ubrzanje proizvodnje eozinofila
IL-6	T i B limfociti, makrofagi, fibroblasti, endotelne stanice	Ubrzanje sinteze imunoglobulina, stimulira proliferaciju B-limfocita, faktor rasta hepatocita, antivirusnu zaštitu
IL-7	Stromalne stanice, fibroblasti, endotelne stanice, T limfociti, stanice koštane srži	Ubrzanje rasta pre-T i pre-B stanica
IL-8	T-stanice, makrofagi, endotelne stanice, fibroblasti, hepatociti	Aktivacija neutrofila, kemoatraktant za limfocite, neutrofile, makrofage i eozinofile
IL-9	Th2 stanice	Sinergizam s IL-4 u povećanju sinteze IgE, rastu plazma stanica, stimulira proliferaciju T-limfocita i bazofila
IL-10	Th0 i Th2 stanice, CD8+, makrofagi, dendritične stanice	Faktor koji inhibira sintezu proinflamatornih citokina, potiskuje funkcije makrofaga, ubrzava rast B-limfocita i mastocita
IL-12	Makrofagi, neutrofili, B limfociti i dendritične stanice	Stimulacija prirodnih ubojica, sazrijevanje citotoksičnosti limfocita, potiče rast i diferencijaciju TM- u Th1 stanice, inhibira sintezu IgE, proinflamatornog citokina
IL-13	Th2 stanice i mastociti	Ubrzanje sinteze IgE, ubrzanje rasta B-limfocita, inhibicija aktivacije makrofaga
IL-14	T i B limfociti	Smanjuje proizvodnju imunoglobulina, povećava proliferaciju B-limfocita
IL-15	Monociti i epitelne stanice	Faktor rasta za T-limfocite, aktivira diferencijaciju Th- i citotoksičnih T-limfocita, stimulira NK-stanice i sintezu Ig od strane B-limfocita
IL-16	Eozinofili, CD8+, mastociti	Aktivira kemotaksiju Th stanica, eozinofila i monocita
IL-17	Memorijske T stanice i NK stanice	Pojačava proizvodnju IL-6, IL-8, pojačava ekspresiju ICAM-1, stimulira aktivnost fibroblasta
IL-18	Makrofagi	Ubrzanje sinteze interferona-γ
IL-19	Monociti	IL-10 homolog
IL-20	Keratinociti	Sudjeluje u upali kože kod psorijaze
IL-21	T limfociti i mastociti	Poboljšava proliferaciju T, B limfocita i NK stanica
IL-22	T-limfociti	IL-10 homolog
IL-23	Aktivirane dendritične stanice	Povećava proliferaciju CD4+ memorijskih T-limfocita i stimulira proizvodnju interferona-γ
IL-24	Aktivirani monociti, T limfociti	IL-10 homolog
IL-25	Stromalne stanice koštane srži	Povećava proizvodnju Th2 citokina
IL-26	Aktivirani monociti, T limfociti, NK stanice	IL-10 homolog
Interferon-γ	T stanice	Aktivacija makrofaga, inhibicija sinteze IgE, antivirusna aktivnost
Faktor tumorske nekroze	Monociti, makrofagi, T i B limfociti, neutrofili, NK stanice, endotelne stanice	Inducira sintezu IL-1 i IL-6 makrofagima, stvaranje proteina akutne faze, stimulira angiogenezu, inducira apoptozu, hemoragičnu nekrozu tumora
Kemokini (RANTES, MIP, MCP)	T stanice, endotel	Kemoatraktant (kemokin) za monocite, eozinofile, T-stanice

Relativno zreli B-limfociti identificiraju se prisutnošću receptora imunoglobulinskog antigena na njihovoj površini. U jetri se takve stanice počinju detektirati nakon 8 tjedana. U početku su to receptori za imunoglobuline G i M, kasnije - za A. Nakon 20. tjedna, stanice s receptorima već se detektiraju u slezeni i perifernoj krvi.

Sposobnost stvaranja antitijela od strane samih stanica B-sustava potvrđena je kod fetusa počevši od 11.-12. tjedna. Najranije fetus stječe sposobnost stvaranja imunoglobulina M (od 3. mjeseca), nešto kasnije imunoglobulina B (od 5. mjeseca) i imunoglobulina A (od 7. mjeseca). Vrijeme sinteze imunoglobulina D u prenatalnom razdoblju nije dovoljno proučeno. Vlastita proizvodnja imunoglobulina E kod fetusa detektira se od 11. tjedna u plućima i jetri, a od 21. tjedna - u slezeni. Mnogi limfociti koji nose imunoglobulin E nalaze se u krvi pupkovine, ali sam sadržaj imunoglobulina E je vrlo nizak. Do 37. tjedna gestacijske dobi nije veći od 0,5 IU/ml. U dobi od 38 tjedana imunoglobulin E određuje se u 20% novorođenčadi, a nakon 40. tjedna - u 34%.

Općenito, sinteza imunoglobulina tijekom intrauterinog razvoja je vrlo ograničena i pojačava se samo stimulacijom antigenom (na primjer, intrauterinom infekcijom). Humoralni imunološki odgovor fetusa i novorođenčeta značajno se razlikuje od odgovora starijeg djeteta ili odrasle osobe, i kvalitativno i kvantitativno.

Istodobno, tijekom razdoblja intrauterinog razvoja, neki majčini imunoglobulini prenose se transplacentarno na fetus. Među njima, imunoglobulin B ima tu sposobnost. Prijenos majčinog imunoglobulina M na fetus moguć je samo zbog povećane propusnosti posteljice. U pravilu se to opaža samo kod ginekoloških bolesti majke, na primjer kod endometritisa. Druge klase majčinih imunoglobulina (A, E, D) ne prenose se transplacentarno.

Prisutnost selektivnog transporta majčinog imunoglobulina B kroz placentu može se smatrati značajnim faktorom perinatalne prilagodbe. Ovaj prijelaz počinje nakon 12. tjedna trudnoće i povećava se s njegovim trajanjem. Vrlo je važno da dijete od majke primi širok raspon specifičnih antitijela, i antibakterijskih i antivirusnih, usmjerenih na zaštitu od niza patogena s kojima se njegova majka susrela i koji su važni u lokalnom okruženju. Prijelaz imunoglobulina B2 kroz placentu je posebno jednostavan.

Očito je da je obrnuti prijelaz fetalnih imunoglobulina, pa čak i djetetovih limfocita u majčinu krv moguć, iako u beznačajnoj količini, što stvara rizik od njezine imunizacije aloantigenima fetalnih imunoglobulina. Smatra se da ovaj mehanizam može biti važan u formiranju mehanizma supresije sinteze aloantigena od strane fetusa. Imunodepresija žene i međusobna imunološka tolerancija tijekom trudnoće evolucijski su razvijene prilagodbe koje omogućuju, unatoč antigenskoj razlici između majke i fetusa, da se osigura normalan tijek trudnoće i rođenje djece na vrijeme.

Nakon rođenja, omjer T- i B-stanica u krvi novorođenčadi značajno fluktuira. Sadržaj T- i B-limfocita u perifernoj krvi novorođenčadi je veći, a smanjuje se s dobi. Također je vrijedna pažnje izraženija reakcija blastne transformacije - i spontana i stimulirana fitohemaglutininom. Međutim, u funkcionalnom smislu, limfociti su manje aktivni, što se objašnjava, s jedne strane, imunodepresijom tvarima prenesenim iz ženskog tijela tijekom trudnoće, a s druge strane, odsutnošću antigenske stimulacije fetusa u maternici. Dokaz potonjeg položaja je povećanje sadržaja imunoglobulina A i, u manjoj mjeri, imunoglobulina M u novorođenčadi koja je imala intrauterinu infekciju ili od nje boluje.

Vrlo složen mehanizam diferencijacije i "učenja" predstavljen je u odabiru klonova sposobnih za proizvodnju antitijela na faktore normalnog staništa ili u aktivnom produljenju reakcija ove vrste. Možemo govoriti o perinatalnim aspektima formiranja alergijske tolerancije ili alergijske predispozicije (atopijska dijateza). Razvoj tolerancije na alergene (atopene) u intrauterinom razdoblju provodi se pod utjecajem samih alergena, koji lako prodiru kroz placentalnu barijeru, ali uglavnom - kroz prodiranje imunoloških kompleksa alergen-antitijelo. Nemogućnost alergena i imunoloških kompleksa da izazovu toleranciju često postaje uzrok intrauterine senzibilizacije. Posljednjih desetljeća došlo je do široke prevalencije alergija na hranu, a važnost intrauterine senzibilizacije uvjerljivo je potvrđena.

Tijekom razvoja alergijske reaktivnosti, karakteristike prvih "kontakata" imunološkog sustava s antigenima ili alergenima vanjskog okruženja mogu imati mogući i značajan utjecaj. Otkriveno je da već u prvim satima života, upoznavanje s antigenima povezanim s kompetencijom lanaca odgovora koji proizlaze iz citokina jedne od subpopulacija T-pomoćnih stanica - Th1 ili Th2, može biti odlučujuće u pogledu naknadnog razvoja atopijske dijateze. Dominacija produkcije Th2 na kraju intrauterinog života je adaptivne prirode i usmjerena je na zaštitu posteljice od potencijalne toksičnosti Th. Ova dominacija može trajati neko vrijeme nakon rođenja. Tijekom tog razdoblja primjećuje se fenomen "otvorenog prozora" za vanjsku senzibilizaciju i pokretanje stereotipa za reakcije atopijske reaktivnosti. Prema preliminarnim podacima, zaštita djeteta od kontakta s atopijskim stanicama ili kompetitivnog izlaganja antigenima koji uključuju populacije pomoćnih stanica Th može postati primjer "organiziranog ranog iskustva" za imunokompetentni sustav, što dovodi do najučinkovitije prevencije alergijskih bolesti.

Također postoji dovoljno dokaza o važnosti specifičnih alergena koji utječu na novorođenče u prvim satima i danima života. Posljedica takvog "ranog iskustva" ili upoznavanja s alergenom može biti uspostavljanje klinički značajne senzibilizacije s njegovim otkrivanjem nakon mnogo godina života. U složenom imunološkom preustroju primarne adaptacije novorođenčeta, evolucijski je određena uloga drugog sudionika ili mehanizma adaptacije - to su osobitosti prehrane novorođenčeta, posebne funkcije majčinog kolostruma i mlijeka od samih prvih sati postnatalnog života.