Suvremeni aspekti dijagnostike i liječenja raka jajnika

Na početku trećeg tisućljeća, rak jajnika (RJA) ostaje jedna od najtežih onkoloških bolesti. Zauzimajući treće mjesto u onkoginekološkoj patologiji po incidenciji, rak jajnika vodeći je uzrok smrti kod oboljelih od raka. U strukturi onkološkog morbiditeta, tumori jajnika zauzimaju 5.-7. mjesto, čineći 4-6% malignih tumora kod žena.

Cilj pregleda literature bio je proučiti suvremene aspekte dijagnostike i liječenja raka jajnika.

Prema Odjelu za ginekologiju Ruskog centra za istraživanje raka nazvanog po N. N. Blokhinu, RAMS, 5-godišnja stopa preživljavanja pacijenata s I stadijem bolesti bila je 75,2%, s II stadijem - 41,1%, s III stadijem - 35,0%, s IV stadijem - 17%. Prema Međunarodnoj federaciji opstetričara i ginekologa (1998.), na temelju 10 912 opažanja raka jajnika iz 100 onkoloških centara diljem svijeta, do početka primarnog liječenja 64% pacijenata već ima kasne stadije bolesti, dok petogodišnja stopa preživljavanja pacijenata u svim stadijima ne prelazi 69%, a u III. - IV stadijima varira u različitim zemljama od 5 do 24%.

U Ukrajini je incidencija raka jajnika 16,4 na 100 000 stanovnika, a stopa smrtnosti 9,8 na 100 000 stanovnika.

Dobna skupina osoba s rakom jajnika varira između 40-60 godina i više. Vrhunska incidencija u Ukrajini je u dobi od 60-64 godine. Najveća skupina u smislu sastava i prirode lezije su epitelni tumori. To uključuje serozne, mucinozne, endometrioidne, bistre stanice, miješane epitelne, neklasificirane epitelne tumore, Brennerov tumor i nediferencirani karcinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Što uzrokuje rak jajnika?

Više nema sumnje da se maligne neoplazme (uključujući rak jajnika) temelje na oštećenju genetskog aparata u terminalnim (spolnim) i somatskim stanicama, što te stanice čini osjetljivima na učinke kancerogenih čimbenika iz okoliša koji mogu pokrenuti proces maligniteta. Ovisno o tome u kojoj se stanici dogodila početna mutacija - spolni ili somatskoj, rak može biti nasljedan ili sporadičan.

Temeljna djela posvećena identifikaciji nasljednih oblika raka jajnika i genetske heterogenosti bila su djela H. Lyncha, u kojima je naveo da otprilike 18% oboljelih od raka u obiteljskoj anamnezi ima rođake oboljele od raka različitih lokalizacija, posebno organa ženskog reproduktivnog sustava.

Jedno od značajnih postignuća molekularno-genetskih studija nasljednih oblika raka jajnika i dojke bilo je otkriće gena BRCA1 (gen povezan s rakom dojke) i BRCA2, čije terminalne mutacije očito određuju nasljednu predispoziciju za ove neoplazme. Pretpostavljalo se da je sindrom nasljednog raka jajnika barem djelomično rezultat dominantnog autosomnog nasljeđivanja recesivnog gena s visokom penetracijom. Godine 1990. prvi gen, BRCA1, mapiran je na dugom kraku kromosoma 17, za koji se tvrdilo da je gen supresor za rak dojke i jajnika. Gen BRCA1 nalazi se u lokusu 17q21. Postoje verzije da je BRCA1 uključen u procese regulacije transkripcije stanične diobe, indukcije apoptoze, reparacije i rekombinacije DNA te održavanja stabilnosti genoma. Studije ekspresije BRCA1 također podupiru ideju da je ovaj gen uključen u regulaciju rasta i/ili diferencijacije stanica.

Povezanost ekspresije BRCA1 s proliferacijom i diferencijacijom stanica sugerira da je BRCA1 uključen u regulaciju genetskog programa koji osigurava terminalnu diferencijaciju stanica i sposobnost održavanja fenotipa. Regija povezana s nasljeđivanjem BRCA2 fizički je mapirana na 13ql2-13. Česti gubitak heterozigotnih alela uočen je u ovoj regiji kromosoma 13 kod sporadičnih karcinoma dojke i jajnika.

U sporadičnim tumorima jajnika detektiran je visok postotak mutacija gena p53 (od 29 do 79%), povećana ekspresija receptora epidermalnog faktora rasta (9-17%), ekspresija gena Her2/neu (16-32%) i aktivacija gena Kiras.

Kako se dijagnosticira rak jajnika?

Rana dijagnoza raka jajnika je teška, budući da u početnim fazama bolest nema patognomonskih kliničkih simptoma. To dovodi do činjenice da se kod 70% pacijenata bolest dijagnosticira u kasnim fazama. Progresija raka jajnika događa se uglavnom zbog diseminacije kroz peritoneum. To objašnjava tijek bolesti s niskim simptomima u ranim fazama.

Pregled primarnih pacijentica s rakom jajnika provodi se prema Preporukama Međunarodne unije protiv raka (UICC) za precizniju dijagnozu i praćenje pacijentica s rakom jajnika.

Trenutno se određivanje tumor-povezanog markera CA-125 (Cancer Antigen-12.5) kod pacijenata s tumorima jajnika široko koristi u klinici u svrhu rane i diferencijalne dijagnostike. Monoklonska antitijela na ovaj antigen prvi su put dobivena i opisana 1981. godine od strane RC Basta i suradnika. Diskriminirajuća razina smatra se 35 U/ml. Tijekom embriogeneze, CA-125 eksprimiraju epitelne stanice seroznih membrana fetusa i njihovi derivati, a nalazi se i u epitelu celoma i ekstraktu posteljice. U odraslih, neznatna ekspresija proteina zadržava se u tkivima izvedenim iz seroznih membrana fetusa - u mezotelu peritoneuma i pleuralnih šupljina, u perikardu, endometriju, u epitelu jajovoda i endocerviksa. Istovremeno, vrijednosti ovog markera u krvnom serumu su blizu nule.

Povećane razine CA-125 u krvnom serumu karakteristične su ne samo za tumore jajnika. Slučajevi pozitivnih reakcija na ovaj marker opisani su kod pacijenata s akutnim hepatitisom, pankreatitisom, peritonitisom, tuberkulozom, izljevima različitih etiologija, endometriozom i tijekom menstruacije.

Prilikom pregleda krvnog seruma pacijenata s I. stadijem bolesti, vrijednosti CA-125 nisu se odstupale od norme i u prosjeku su iznosile 28,8 U/ml, što ukazuje na to da je upotreba testa kod ovih pacijenata za ranu dijagnozu upitna. Počevši od II. stadija bolesti, razina markera značajno se povećala i u prosjeku je iznosila 183,2 U/ml. U uznapredovalim stadijima bolesti razina markera još se više povećava, ponekad dosežući nekoliko tisuća jedinica. Što je viši stadij bolesti i veća metastatska lezija peritoneuma, to su prosječne vrijednosti CA-125 veće.

Marker CA-125 može se koristiti za praćenje učinkovitosti liječenja. Da bi se to postiglo, njegova razina mora se odrediti nakon svakog ciklusa kemoterapije.

Upotreba CA-125 moguća je za rano otkrivanje recidiva bolesti. Ako je pacijent u remisiji imao "pozitivnu" razinu CA-125, onda je to s gotovo 100% vjerojatnošću značilo prisutnost skrivenog recidiva.

Trenutno su u tijeku istraživanja o korištenju karcinoembrionskog antigena (CEA) i CA-19-9 za dijagnosticiranje raka jajnika.

Maligni epitelni tumori jajnika karakterizirani su pretežno implantacijskim metastazama, koje se javljaju i duž cijele duljine i eksfolijacijom tumorskih stanica s površine zahvaćenog tkiva jajnika protokom intraperitonealne tekućine.

Kako se liječi rak jajnika?

U liječenju pacijenata s rakom jajnika koriste se 3 glavne metode: operacija, lijekovi i zračenje.

Kirurška intervencija trenutno ima primarnu važnost kao neovisna metoda i najvažnija faza u kompleksu mjera liječenja. Kod gotovo svih tumora jajnika treba izvesti medijalnu laparotomiju. Omogućuje temeljitu reviziju trbušnih organa i retroperitonealnog prostora.

Radikalnost operacije procjenjuje se veličinom rezidualnog tumora: optimalna citoreduktivna operacija - nema rezidualnog tumora, ali razina CA-125 ostaje povišena, ponekad se opaža ascites ili pleuritis; subtotal - rezidualni tumor do 2 cm u najvećoj dimenziji ili mala diseminacija duž peritoneuma; neoptimalna - rezidualni tumor veći od 2 cm.

Operacije očuvanja organa ne mogu se izvoditi u slučaju umjerene ili niske diferencijacije tumora ili prisutnosti intraoperativnih nalaza koji mijenjaju stadij bolesti. U tom slučaju se izvodi ekstirpacija maternice s dodacima.

Podaci iz literature pokazuju da se čak i kod pacijentica s rakom jajnika stadija I-II, koje kliničari smatraju "ranim", metastaze u retroperitonealne limfne čvorove različitih lokalizacija dijagnosticiraju ciljanim pregledom. Prema velikoj kooperativnoj studiji, laparotomija se pokazala kao najtočnija metoda za određivanje stadija raka jajnika. Istodobno, od 100 pacijentica s rakom jajnika stadija I-II, 28% s pretpostavljenim I i 43% s pretpostavljenim II stadijem bolesti dijagnosticirano je s kasnijim stadijima procesa. Postoji poteškoća u palpaciji i vizualnoj dijagnozi metastaza u retroperitonealne limfne čvorove, što se objašnjava činjenicom da čak i limfni čvorovi zahvaćeni tumorom nisu povećani, imaju gustu elastičnu konzistenciju, slobodno ili relativno pomični. Osim toga, samo u paraaortalnoj zoni nalazi se od 80 do 120 retroperitonealnih limfnih čvorova, a gotovo svaki od njih može biti zahvaćen metastazama.

U slučaju metastatskih lezija retroperitonealnih limfnih čvorova i odsutnosti rezidualnog tumora u trbušnoj šupljini nakon standardne operacije, izvode se proširene operacije (standardni volumen i disekcija limfnih čvorova). U tom slučaju uklanjaju se ilijakalni, paraaortalni i, ako je potrebno, ingvinalni limfni čvorovi.

U prisutnosti tumora koji zahvaća susjedne organe, izvodi se kombinirana operacija. Prilikom izvođenja kombiniranih operacija kod pacijenata s rakom jajnika, uglavnom se izvodi resekcija dijela crijeva, mokraćnog sustava, jetre i uklanjanje slezene.

Treba napomenuti da proširenje standardnog opsega kirurške intervencije, tj. izvođenje kombiniranih operacija, mnogi autori smatraju prikladnim u slučaju izvođenja optimalne operacije. U slučajevima kada se pri izvođenju kombinirane operacije nalazi rezidualni tumor veći od 2 cm, dugoročni rezultati liječenja se ne poboljšavaju.

Ovisno o veličini rezidualnog tumora, operacije se dijele na sljedeće vrste:

1. Primarna citoreduktivna kirurgija: uklanjanje što većeg dijela tumora i metastaza prije početka naknadne terapije. Cilj bi trebao biti potpuno ili što veće uklanjanje tumora.
2. Intermedijarna citoreduktivna kirurgija: izvodi se kod pacijenata nakon kratkog ciklusa indukcijske kemoterapije (obično 2-3 ciklusa).
3. Operacija "Drugi pogled" je dijagnostička laparotomija koja se izvodi radi procjene rezidualnog tumora u odsutnosti kliničkih manifestacija bolesti nakon kemoterapije.
4. Sekundarna citoreduktivna kirurgija: Većina sekundarnih citoreduktivnih operacija izvodi se za lokalizirane recidive koji se javljaju nakon kombinirane terapije.
5. Palijativne operacije: uglavnom se izvode radi ublažavanja stanja pacijenta, na primjer, u slučajevima crijevne opstrukcije zbog priraslica ili progresije bolesti.

Kirurgija može brzo i učinkovito smanjiti tumor, ali ne može u potpunosti eliminirati sve održive tumorske stanice. Stoga se biološki značaj kirurgije ne smije precijeniti. Kirurško smanjenje tumora od kilograma na rezidualni tumor težine 1 g smanjit će broj stanica sa samo 1012 na 109. Ovaj napor je očito beskoristan bez dodatnih tretmana, ali je neophodan za uspješnu provedbu kemoterapije.

Kemoterapija, uz kirurški zahvat, smatra se važnom komponentom u liječenju pacijenata s rakom jajnika. Većina kliničara prepoznaje potrebu za kemoterapijom u svim fazama bolesti.

Preoperativna kemoterapija preporučuje se kod masivnih tumorskih lezija peritoneuma i velikog omentuma sa znakovima urastanja u prednju trbušnu stijenku; infiltrativnog rasta tumora jajnika (što se vidi po konfluentnoj diseminaciji duž peritoneuma male zdjelice, sa značajnim pomakom crijevnih petlji, promjenama u topografiji zdjeličnih organa, retroperitonealnom smještaju tumora sa znakovima urastanja u glavne krvne žile); teške eksudacije - pleuritisa/ascitesa.

Nakon procjene učinka kemoterapije, provodi se citoreduktivna operacija.

Radioterapija za rak jajnika, koja se koristi od početka 20. stoljeća, prošla je izuzetno složenu povijest razvoja. Tijekom godina pokušavalo se koristiti sve dostupne vrste i metode radioterapije za maligne tumore jajnika: od duboke rendgenske terapije, ručnih kobaltnih i radijskih aplikatora, intravenske i intrakavitarne primjene radioaktivnih lijekova do udaljene gama terapije. Udaljena radioterapija varirala je od lokalnog zračenja pojedinačnih tumorskih žarišta do zračenja zdjeličnih organa i trbušne šupljine; u statičkom i rotacijskom načinu rada; otvorenim poljima i uz zaštitu vitalnih organa. U ovom slučaju, izloženost zračenju korištena je u raznim kombinacijama i slijedovima s kirurškom intervencijom i kemoterapijom kod pacijenata s lokaliziranim i raširenim tumorskim procesima.

Radioterapija za rak jajnika tradicionalno se koristi kao dodatni tretman za pacijentice s tumorima koji nisu reagirali na kemoterapiju i za pacijentice s recidivima nakon primarnog liječenja, uključujući kemoterapiju i operaciju. Radioterapija također može biti korisna za palijativno liječenje neizlječivih pacijentica sa simptomatskim tumorima zdjelice ili udaljenim metastazama.

Prof. AA Mikhanovsky, dr. sc. OV Slobodanyuk. Suvremeni aspekti dijagnostike i liječenja raka jajnika.