Duboka venska tromboza donjih ekstremiteta: Liječenje

Liječenje duboke venske tromboze donjih ekstremiteta usmjereno je prvenstveno na sprječavanje plućne embolije, a sekundarno na smanjenje simptoma, sprječavanje kronične venske insuficijencije i postflebitičkog sindroma. Liječenje duboke venske tromboze donjih i gornjih ekstremiteta uglavnom je isto.

Svim pacijentima daju se antikoagulansi, u početku injekcijski heparin (nefrakcionirani ili niske molekularne težine), zatim varfarin (u prvih 24-48 sati). Nedovoljna antikoagulantna terapija u prvih 24 sata može povećati rizik od plućne embolije. Akutna duboka venska tromboza može se liječiti ambulantno ako ne postoji sumnja na plućnu emboliju, teški simptomi (u tom slučaju su indicirani parenteralni analgetici), druge nijanse koje sprječavaju sigurno ambulantno liječenje i neki specifični čimbenici (npr. disfunkcija, socioekonomski aspekt). Opće mjere uključuju ublažavanje boli analgeticima (osim aspirina i NSAID-a zbog njihovih antitrombocitnih svojstava) i podizanje nogu tijekom razdoblja odmora (s jastukom ili drugom mekom površinom ispod nogu kako bi se izbjegla kompresija vena). Ograničenje tjelesne aktivnosti nije indicirano jer nema dokaza da rana aktivnost povećava rizik od pomicanja tromba i plućne embolije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Antikoagulansi

Heparini niske molekularne težine (npr. enoksaparin natrij, dalteparin natrij, reviparin, tinzaparin) su početna terapija izbora jer se mogu primjenjivati ambulantno. Niskomolekularni heparini su jednako učinkoviti kao i nefrakcionirani heparin (UFH) u smanjenju rizika od ponovne duboke venske tromboze, diseminacije tromba i smrti zbog plućne embolije. Poput UFH, niskomolekularni heparini pojačavaju aktivnost antitrombina III (koji inhibira proteaze faktora koagulacije), što dovodi do inaktivacije faktora koagulacije Xa i (u manjoj mjeri) Na. Niskomolekularni heparini također imaju neka protuupalna svojstva posredovana antitrombinom III koja potiču organizaciju tromba i rješavanje simptoma i upale.

LMWH se primjenjuje potkožno u standardnoj dozi ovisno o tjelesnoj težini (npr. enoksaparin natrij 1,5 mg/kg potkožno jednom dnevno ili 1 mg/kg potkožno svaka 2 sata do maksimalne doze od 200 mg dnevno ili dalteparin natrij 200 U/kg potkožno jednom dnevno). Veće doze mogu biti potrebne kod pretilih pacijenata, a niže doze kod kaheksije. Nefrakcionirani heparin (NFH) je učinkovitiji kod pacijenata s bubrežnim zatajenjem. Praćenje koagulacijskog sustava nije potrebno jer LMWH ne produljuju značajno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT), reakcije su predvidljive i ne postoje pouzdane veze između predoziranja LMWH i krvarenja. Liječenje se nastavlja dok se ne postigne puni antikoagulantni učinak varfarina. Međutim, prethodna iskustva sugeriraju da je LMWH učinkovit za dugotrajno liječenje duboke venske tromboze kod pacijenata s visokim rizikom, pa LMWH može biti prihvatljiva alternativa varfarinu u nekim slučajevima, iako će varfarin vjerojatno biti lijek izbora zbog niske cijene i jednostavnosti primjene.

Nefrakcionirani heparin (UFH) može se propisati umjesto niskomolekularnog heparina (LMWH) kod hospitaliziranih pacijenata i pacijenata s bubrežnim zatajenjem (klirens kreatinina 10-50 ml/min), jer se UFH ne izlučuje putem bubrega. UFH se propisuje bolusom i infuzijom (vidi Tablicu 50-3 na str. 419) kako bi se postigla adekvatna hipokoagulacija, definirana kao povećanje APTT-a za 1,5-2,5 puta u usporedbi s referentnim vrijednostima (ili minimalnom serumskom količinom heparina od 0,2-0,4 U/ml, određenom testom titracije protamin sulfata). UFH u dozi od 3,5-5 tisuća U potkožno svakih 8-12 sati može zamijeniti parenteralnu primjenu UFH i time povećati motoričku aktivnost pacijenta. Doza se može odabrati na temelju APTT-a određenog prije primjene lijeka. Liječenje se nastavlja dok se ne postigne adekvatna hipokoagulacija pri uzimanju varfarina.

Komplikacije terapije heparinom uključuju krvarenje, trombocitopeniju (ponekad s niskomolekularnim heparinom), urtikariju i, rjeđe, trombozu i anafilaksiju. Dugotrajna primjena nefrakcioniranog heparina uzrokuje hipokalemiju, povišene testove jetrene funkcije i osteoporozu. Povremeno, nefrakcionirani heparin primijenjen potkožno uzrokuje nekrozu kože. Hospitalizirane, a moguće i ambulantne pacijente treba pregledati na krvarenje (serijske krvne slike i testovi stolice na okultno krvarenje). Krvarenje zbog prekomjerne heparinizacije može se kontrolirati protamin sulfatom. Doza je 1 mg protamin sulfata za svaki miligram niskomolekularnog heparina, dano kao 1 mg protamin sulfata u 20 mL fiziološke otopine, dano polako intravenski tijekom 10 do 20 minuta ili dulje. Ako je potrebna druga doza, trebala bi biti polovica prve. Međutim, točna doza nije definirana jer protamin sulfat samo djelomično neutralizira inaktivaciju faktora Xa heparinima niske molekularne težine. Tijekom svih infuzija, pacijenta treba pratiti zbog moguće arterijske hipotenzije i reakcija sličnih anafilaktičkim.

Varfarin je lijek izbora za dugotrajnu antikoagulantnu terapiju za sve pacijente osim trudnica (kojima je potrebna terapija heparinom) i pacijenata koji su imali novu ili pogoršanu vensku tromboemboliju tijekom terapije varfarinom (takvi pacijenti mogu biti kandidati za postavljanje cava filtera). Varfarin 5-10 mg može se primjenjivati istodobno s pripravcima heparina, osim kod pacijenata s nedostatkom proteina C koji su postigli adekvatnu hipokoagulaciju heparinima (APTT 1,5-2,5 puta referentna vrijednost) prije početka terapije varfarinom. Starijim pacijentima i pacijentima s oštećenom funkcijom jetre obično su potrebne niže doze varfarina. Terapijski cilj je postići INR od 2,0-3,0. INR se prati tjedno tijekom prvih 1-2 mjeseca terapije varfarinom, a zatim mjesečno. Doza se povećava ili smanjuje za 0,5 do 3 mg kako bi se INR održao unutar ovog raspona. Pacijente koji uzimaju varfarin treba upozoriti na potencijalne interakcije lijekova, uključujući interakcije s biljnim lijekovima koji se mogu kupiti bez recepta.

Pacijenti s prolaznim čimbenicima rizika za duboku vensku trombozu (poput imobilizacije ili operacije) mogu prekinuti liječenje varfarinom nakon 3 do 6 mjeseci. Pacijenti s trajnim čimbenicima rizika (npr. hiperkoagulabilnost), spontanom dubokom venskom trombozom bez poznatih čimbenika rizika, rekurentnom dubokom venskom trombozom i pacijenti s anamnezom plućne embolije trebaju nastaviti s varfarinom najmanje 6 mjeseci, a vjerojatno i doživotno ako nema komplikacija od terapije. Kod pacijenata s niskim rizikom, niska doza varfarina (za održavanje INR-a od 1,5 do 2,0) može biti sigurna i učinkovita najmanje 2 do 4 godine, ali takvo liječenje zahtijeva daljnje dokaze o sigurnosti prije nego što se može široko preporučiti.

Krvarenje je najčešća komplikacija. Čimbenici rizika za veliko krvarenje (definirano kao krvarenje opasno po život ili gubitak > 2 jedinice volumena krvi u < 7 dana) su sljedeći:

• dob od 65 godina i više;
• povijest prethodnog gastrointestinalnog krvarenja ili moždanog udara;
• nedavni akutni infarkt miokarda;
• istodobna anemija (Ht < 30%), zatajenje bubrega [koncentracija kreatinina u serumu > 132,5 μmol/L (1,5 mg/dL)] ili dijabetes melitus.

Antikoagulantni učinak može se potpuno poništiti menadion natrijevim bisulfitom (vitamin K). Doza je 1-4 mg dnevno ako je INR 5-9; 5 mg dnevno ako je INR >9; 10 mg intravenski (primjenjuje se polako kako bi se izbjegla anafilaksa) ako dođe do krvarenja. Kod jakog krvarenja transfundiraju se faktori koagulacije, svježe smrznuta plazma ili koncentrat protrombinskog kompleksa. Prekomjerna hipokoagulacija (IN >3-4) bez krvarenja može se ispraviti preskakanjem nekoliko doza antikoagulansa uz češće praćenje INR-a, a zatim propisivanjem varfarina u nižoj dozi. Varfarin povremeno uzrokuje nekrozu kože u bolesnika s nedostatkom proteina C ili S.

Drugi antikoagulansi, poput izravnih inhibitora trombina (npr. potkožnog hirudina, lepirudina, bivalirudina, desirudina, argatrobana, ksimelagatrana) i selektivnih inhibitora faktora Xa (npr. fondaparinoksa), proučavaju se za upotrebu u liječenju akutne duboke venske tromboze. Ksimelagatran je oralni prolijek koji se metabolizira u melegetran (teško upotrebljiv izravni inhibitor trombina); ksimelagatran ne zahtijeva praćenje pacijenta i čini se da je po učinkovitosti usporediv s niskomolekularnim heparinom i varfarinom.

Filter donje šuplje vene (filter šuplje vene)

Inferiorni šuplji venski filter (IVCF) može pomoći u sprječavanju plućne embolije kod pacijenata s dubokom venskom trombozom donjih ekstremiteta i kontraindikacijama za antikoagulantnu terapiju ili s rekurentnom dubokom venskom trombozom (ili embolijom) unatoč adekvatnoj antikoagulaciji. IVCF-ovi se postavljaju u donju šuplju venu ispod bubrežnih vena kateterizacijom unutarnje jugularne ili femoralne vene. IVCF-ovi smanjuju rizik od akutnih i subakutnih trombotičkih komplikacija, ali imaju odgođene komplikacije (npr. mogu se razviti venske kolaterale, pružajući put za embolije koji zaobilazi IVCF). Osim toga, IVCF može migrirati. Stoga pacijenti s rekurentnom dubokom venskom trombozom ili nepromjenjivim čimbenicima rizika za duboku vensku trombozu mogu zahtijevati antikoagulaciju. NPV-ovi pružaju određenu zaštitu dok se kontraindikacije za antikoagulantno liječenje ne smanje ili nestanu. Unatoč širokoj upotrebi NPV-ova, njihova učinkovitost u sprječavanju plućne embolije nije proučavana niti dokazana.

[ 8 ], [ 9 ]

Trombolitički lijekovi

Streptokinaza, urokinaza i alteplaza otapaju trombe i vjerojatno su učinkovitije u sprječavanju postflebitičkog sindroma od samog natrijevog heparina, ali je rizik od krvarenja veći. Njihova upotreba je u fazi ispitivanja. Trombolitici se mogu koristiti za velike proksimalne trombe, posebno u ilijačnim i femoralnim venama, te za cirkulatornu bijelu vensku ili plavu gangrenu. Lokalna primjena pomoću trajnog katetera je poželjnija od intravenske primjene.

Kirurško liječenje duboke venske tromboze donjih ekstremiteta

Kirurško liječenje je rijetko indicirano. Međutim, trombektomija, fasciotomija ili oboje su obavezni za bijelu ili plavu flegmaziju koja je otporna na trombolitičku terapiju kako bi se spriječio razvoj gangrene uda.