Upotreba melatonina u praksi raka

Melatonin, hormon pinealne žlijezde, ima snažne učinke antioksidansa, imunomodulacije i detoksikacija. Studije posljednjih desetljeća pokazuju da je melatonin inherentan brojnim onkostaznim svojstvima. Melatonin je uključen u modulaciju staničnog ciklusa, indukciju apoptoze, stimulaciju stanične diferencijacije, supresiju metastaza. Hormoni označene inhibitorski učinak na djelovanje telomeraze, transport linoleinske kiseline, prekursor metabolita 1,3-mitogeni proizvodnju gidroksioktadekadienovoy kiselina faktora rasta tumora. Inhibitorni učinak melatonina na tumorsku angiogenezu posredovan je supresijom endotelne vaskularne ekspresije faktora rasta, najaktivniji angiogeni faktor. Smatra se da supresija MLT inicijacije i rast hormonski ovisnih tumora posredovana je smanjenjem ekspresije receptora estrogena i aktivnosti aromataze. Pojačana aktivnost prirodnih stanica ubojica, koji poboljšava imunološku nadzor i stimulaciju proizvodnje citokina (IL-2, IL-6, IL-12, IF-il) također je uključen u jasno djelovanjem hormona onkostaticheskoe. Klinička ispitivanja ukazuju na ograničavanje nuspojava antitumorskog tretmana i poboljšanje preživljavanja melatoninom u bolesnika s rakom. Svrha ovog pregleda bila je analiza iskustva korištenja melatonina u pacijenata oboljelih od raka koji su dobili zračenje, kemoterapijsko ili palijativno i suportivno liječenje.

Melatonina i radioterapije

Poznato je da je većina ljudskih tumora slabo kisikom zbog ograničenja u krvi perfuzije i difuzije u tumorima, značajnih strukturalnih i funkcionalnih abnormalnosti mikrocirkulaciju i intratumoralnim anemije kod pacijenata oboljelih od raka. Anemija se može razviti kako zbog onkološkog procesa, tako i pod utjecajem kemoterapije i kemoterapije. Primjećuju važnost sprečavanja anemije kod pacijenata oboljelih od raka tijekom terapije zračenjem. Anemija, koja dovodi do hipoksije, dovodi do smanjenja ukupnog i preživljavanja bez bolesti i ograničavanja lokoregionalne kontrole u različitim tumorima, jer može pridonijeti smanjenju osjetljivosti tumorskih stanica na radio i kemoterapiju. Melatonin može imati blagotvoran učinak kod bolesnika s anemijom. Normalizirani učinak niskih doza melatonina na razinu eritrocita zabilježen je kod zdravih osoba, a najizraženije je povećanje broja crvenih krvnih zrnaca pronađenih u ispitanika s najnižim početnim sadržajem. Osim toga, melatonin pokazuje antiserotonergijski učinak, koji se izražava u ograničavanju inhibicije protoka krvi serotoninom. To može dovesti do povećanog protoka krvi i oporavka kompromitiranog mikrocirkulacije u tumorskom mikrookruženju. Poboljšanje protoka krvi u tumor djelovanjem melatonina bi trebalo pomoći u prevladavanju radio-otpornosti i povećanju smrti stanica uzrokovanih zračenjem.

Iskustvo kliničke uporabe melatonina u radioterapiji vrlo je ograničeno, a rezultati su dvosmisleni. U našoj studiji, upotreba melatonina u dnevnoj dozi od 9 mg (3 mg 14:00 i 6 mg po 30 minuta prije spavanja) spriječen ozračivanja inducirano smanjenje broja eritrocita, razine hemoglobina pada i smanjiti apsolutni broj limfocita u bolesnika s rakom tijela maternice II-III faza koji su primili standardni kurs radioterapije. U bolesnika s karcinom rektuma i rak vrata maternice, koji se ozrači prsni područje u ukupnoj dozi od 50,4 Gy, koristeći samo melatonina ili melatonina u kombinaciji s drugim pinealne hormona, 5-methoxytryptamine, nije bitno ograničava razvoj limfopeniju.

Također je ocijenjen učinak melatonina na učinkovitost radioterapije. Studija P. Lissoni et al., Koje je 30 bolesnika sa glioblastoma multiforme, najbolji rezultati bili u pacijenata koji primaju zračenje (60 Gy), u kombinaciji s melatonina (20 mg / dan), u usporedbi s onima koji su primili samo radioterapiju. Godišnja stopa preživljavanja melatoninom bila je 6/14, dok je u kontrolnoj skupini bila 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulirana istraživanja kliničkih ispitivanja Druga faza RTOG, čiji je cilj bio usporediti rezultate ukupno mozga frakcijskim zračenja u ukupnoj dozi od 30 Gy (retrospektivna kontrola) i istovremena zračenje uzimanje melatonina u bolesnika sa solidnim tumorima i metastazama u mozgu. Pacijenti su randomizirani za primanje melatonina (20 mg / dan) ujutro ili navečer. U nijednoj skupini, stope preživljavanja bile su značajno različite od retrospektivne kontrole. Medijan preživljenja u skupini liječenih melatonina u jutarnjim i večernjim satima, bio je 3.4 i 2.8 mjeseci, odnosno, dok je u kontroli, lik je bio 4,1 mjeseci. Autori nagađa da je razlika njihovih rezultata s P. Lissoni podataka može biti zbog razlika u biološkim svojstvima korištenih melatonina individualne razlike apsorpcije lijeka koji ima slabu bioraspoloživost i uspjeti odabranu dozu, koja opravdava potrebu za proučavanje dozu - učinak oralnom primjenom melatonina.

Melatonin i kemoterapija

Kemoterapija, uzrokujući imunosupresivni i citotoksični učinak ima negativan učinak na fiziološke antikancerogeno obrambenih mehanizama pacijenata, vrijeme je napon uzrokuje one ili neki drugi zdravi organi i tkiva, degradira kvalitetu života pacijenata. Klinička ispitivanja su pokazala da melatonina sprječava ili smanjuje razvoj uzrokovane kemoterapijom, trombocitopenije mijelosupresija, neuropatija, kaheksija, kardiotoksičnost, stomatitisa, umor].

Korištenje melatonina također doprinosi poboljšanju odgovora tumora i poboljšanju preživljavanja u bolesnika koji primaju kemoterapiju. Pozitivan učinak istovremenog davanja melatonina (20 mg / dan u vrijeme spavanja) i citostatskog lijeka irinotekan (CPT-11), navedeno je u studiji koja je uključivala 30 bolesnika sa metastatskim kolorektalnim karcinomom s progresijom bolesti nakon tretiranja s 5-fluorouracila (5-FU). Potpuni odgovor opažena u bilo kojem od pacijenta, dok se djelomični odgovor uočeno je u bolesnika liječenih 2/16 CPT-11, te u 5/14 bolesnika s CPT-11 i melatonina. Stabilno oboljenje uočeno je kod pacijenata liječenih s 5/16 CPT-11 i 7/14 pomiješa s dodatnim melatonina. Tako, kontrola bolesti kod pacijenata u terapiji koja je umetnuta melatonina bile su znatno veće nego što je primijećeno samo u liječenju CPT-11 (12/14 7/16 nasuprot, p <0,05)].

U P. Lissoni ranije studija pokazala da pacijenti s uznapredovalim ne-malih stanica raka pluća (NSCLC) koji su primili melatonina (20 mg dnevno u večernjim satima), cisplatin i etopozid, izdržljivosti godišnja vrijednost bila je značajno viša u odnosu na pokazatelj u bolesnika liječenih samo kemoterapija. U novije studije su otkrili da je 6% pacijenata u ovoj Nozologija primaju sličan tretman, dosegla stopu preživljavanja od 5 godina, dok je u skupini bolesnika koji su bili samo na kemoterapije, stopa preživljavanja ne prelazi dvije godine.

U randomiziranom istraživanju P. Lissonija, pokazalo se pozitivan učinak istovremene primjene melatonina (20 mg dnevno) na djelotvornost nekoliko kemoterapeutskih kombinacija u 250 pacijenata s naprednim solidnim tumorima koji imaju slabu kliničku sliku. Veličina jednogodišnjeg opstanka i objektivna veličina tumorske regresije bili su znatno viši u bolesnika koji su primali kemoterapiju i melatoninu, u usporedbi s onima koji su primali samo kemoterapiju.

U nedavnoj studiji koja je uključivala 150 pacijenata sa metastatskim NSCLC, pokazano je da je stupanj tumorskog odgovora bilo je značajno veće u bolesnika liječenih s cisplatinom i gemcitabina u kombinaciji s melatonina (20 mg / dan navečer), u usporedbi s pacijentima koji su primili samo kemoterapija ( 21/50 u odnosu na 24/100, p <0,001). Autori su upozorili da su pacijenti koji posjeduju duhovnu vjeru (duhovne vjere), vrijednost objektivne regresije tumora bio je veći nego kod ostalih pacijenata koji su primali kemoterapiju i prateća terapija melatonina (15/42 vs. 6/8, p <0,01).

U randomiziranom pokusu uključuje 370 bolesnika s NSCLC i metastatske tumore gastrointestinalnog trakta procijenjen učinak melatonina (20 mg / dan per os, dnevno, u večernjim satima) o djelotvornosti i toksičnosti više kemoterapijskih kombinacija. Pacijenti s NSCLC primali su cisplatin i etopozid ili cisplatin i gemcitabin. Bolesnika s kolorektalnim karcinomom dobiveno oksaliplatin i 5-FU ili CPT-11 ili 5-FU i folat (FC). Pacijenti s karcinomom želuca dobili su cisplatin, epirubicin, 5-FU i FC ili 5-FU i FC. Ukupan iznos regresije tumora i vrijednosti stopa preživljavanja 2 godine u bolesnika s istodobnom liječenju s melatonina bile su značajno više nego u bolesnika koji su primali samo kombinacija kemoterapijskih lijekova.

Poboljšanje rezultata liječenja melatoninom zabilježeno je u studiji koja je uključivala 100 pacijenata s neoperabilnim primarnim primarnim hepatocelularnim karcinomom. Pacijenti su dobili samo transcetheter arterial chemoembolization (TACHE) ili su ga kombinirali s melatoninom. Vrijednosti od 0,5; 1 i 2 godine stopa preživljavanja u skupini koja je primila TACE, su 82, 54 i 26%, odnosno, dok se u skupini koja je primala melatonina i TACE, te indeksi poveća na 100, 68 i 40%, pojedinačno. U slučaju melatonina je zabilježena veća resektabilnost tumora. Dvostupanjska resekcija provedena je s 14% (7/50) bolesnika nakon TACHE u kombinaciji s melatoninom i samo 4% (2/50) nakon TACEC-a. U bolesnika liječenih TACHE-om i melatoninom zabilježeno je povećanje razine IL-2, što ukazuje na doprinos imunostimulirajuće funkcije melatonina na povećanje terapijskog odgovora u ovoj skupini bolesnika.

Porast odgovora tumora također je zabilježen kod pacijenata s metastaznim melanomom s progresijom bolesti nakon uzimanja dakarbazina i interferona-a. Melatonin je korišten u kombinaciji s niskim dozama IL-2 i cisplatina. Objektivni odgovor tumora zabilježen je kod 31% (4/13) bolesnika. Stabilizacija bolesti je zabilježena u 5 bolesnika.

Dakle, uporaba melatonina pomaže u smanjenju toksičnosti i povećanju učinkovitosti kemoterapijskih režima kod pacijenata s različitim nosološkim oblicima onkoloških bolesti.

Melatonin za palijativno liječenje

Pacijenti s naprednim rakom karakteriziraju multisimptomatski simptomi. Najčešći simptomi su bolovi, umor, slabost, anoreksija, suha usta, zatvor i gubitak težine više od 10%. Melatonin, koji pokazuje takve biološke aktivnosti kao anti-rak, anti-asteni, trombopoetski, može biti koristan u palijativnom liječenju bolesnika s rakom.

U studiji koja je 1440 pacijenata s uznapredovanim čvrstim tumorima, pokazuje da je frekvencija kaheksije, astenija, trombocitopenija i Lymphocytopenia značajno niži u bolesnika liječenih melatonina (20 mg / dnevno oralno u mraku) i suportivno liječenje onih primaju samo dodatno liječenje ,

Smatra se da pozitivni učinak melatonina u kaheksiju može biti posredovan njegovim učinkom na razinu proupalnih citokina koji su uključeni u razvoj kaheksije. U studiji od 100 bolesnika s naprednim solidnih tumora, što pokazuje da je više od 10% gubitak težine uočeno znatno rjeđe u bolesnika koji su primali terapiju održavanja u kombinaciji s melatonina, u usporedbi s onima koje su primale samo suportivna terapija. Sadržaj faktora nekroze tumora bio je značajno niži (p <0,05) u bolesnika koji su primali melatonin.

Vjeruje se da melatonin, čak iu odsutnosti antitumorske učinkovitosti, može imati značajnu korist, poboljšavajući spavanje pacijenata s rakom. U bolesnika s karcinomom dojke koji su primali melatonin 4 mjeseca nakon završetka antitumorskog tretmana, poboljšanje kvalitete i trajanje spavanja zabilježeno je u usporedbi s onima koji su primali placebo.

Bolesnici s uznapredovalim rakom ne reagiraju na standardnu terapiju protiv tumora prethodi, ili one koji su imali ovaj tretman je kontraindicirana, korištenje melatonina također ima blagotvoran učinak s obzirom na odgovor tumora i preživljavanja, o čemu svjedoče rezultati randomiziranih kontroliranih pokusa.

U studiji koja je 63 pacijenata s metastatskim NSCLC odvija na pozadini u prvi red kemoterapije (cisplatin), obradom s melatonina (10 mg / dan, oralno, 19:00) rezultira stabilizacijom bolesti i povećanje godišnje preživljavanje u odnosu na vrijeme samo označen terapija održavanja. Također je došlo do poboljšanja u općem stanju u skupini bolesnika koji su primali melatonin.

Bolesnici s metastatskim nepoželjnih solidnih tumora u korištenju mozga melatonina (20 mg / dnevno u 20:00) povećava jedne godine, bez bolesti i ukupno preživljenje u usporedbi s pacijentima tretiranim sa steroidima i grčeva terapiju održavanja.

Pozitivni rezultati dobiveni su liječenjem melatoninom u bolesnika s naprednim melanomom. U maloj studiji koja je uključivala 30 bolesnika sa melanomom koji su imali operaciju za metastaze u regionalnim limfnim čvorovima, svakodnevno korištenje melatonina (20 mg / dan usmeno u večernjim satima) dovela je do povećanja preživljavanja bez bolesti u usporedbi s kontrolom.

Pacijenti s untreatable metastatskih tumora u kojima upotreba melatonina rezultirale kontrole bolesti, imaju statistički značajno smanjenje količine imunosupresivnih regulacijskih T-stanica, normalizacija kortizol ritma, smanjena izlučivanje vaskularnog endotelnog faktora rasta.

Povećanje učinkovitosti liječenja bolesnika s naprednim rakom opaženo je s melatoninom u kombinaciji s IL-2. Kod takvih pacijenata, melatonin potenciraju imunostimulirajuća svojstva IL-2 povećanjem broja T limfocita, NK-stanice, SV25 + stanica i eozinofila. Melatonin je značajno povećavao limfocitozu induciranu IL-2 u bolesnika s metastatskim solidnim tumorima. Također je izvijestio da melatonin može suprotstaviti negativne učinke morfija na kliničkoj učinkovitosti IL-2. Kod bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica, kronično tretirane s morfijem, upotreba melatonina povećava antitumornu učinkovitost imunoterapija, IL-2, značajno povećava 3 godine preživljavanje pacijenata s. Informacije su također dane o ograničenju učinaka melatonina uzrokovanih upotrebom IL-2. Pacijenti s metastatskim karcinomom bubrega, koji je primio trideset tri 5 dana tijekom IL-2 u dozi od 3 milijuna IU / m2 dnevno a MLT (10 mg / dnevno oralno u 20:00), označen pad učestalosti epizoda hipotenzije i teške depresivnih simptoma u usporedbi s pacijentima koji su primali samo IL-2. Kod pacijenata s uznapredovanim čvrstim tumorima s upornim trombocitopenije tretirani s IL-2 u kombinaciji s melatonina, u 70% slučajeva opazili smo normalizaciju trombocita. U terapiji samo IL-2, smanjenje broja trombocita povezana s perifernom uništavanje trombocita zbog aktivacije makrofaga IL-2 sustav.

Pacijenti s naprednim lokalno ili zajedničkim čvrstih tumora (osim melanom i karcinom bubrega) usporedbom rezultata liječenja IL-2 (3 milijuna IU / dan na 20:00, 6 dana / tjedan za 4 tjedna) i IL-2 u kombinaciji s melatonina (40 mg dnevno na 20:00, počevši od 7 dana prije injekcije IL-2) je pokazao veći objektivna je regresiju tumora kod pacijenata liječenih s IL-2 i melatonina u usporedbi s onima primaju samo IL-2 (11/41 1 / 39, p <0,001). U istoj skupini pacijenata zabilježen je viši godišnji opstanak (19/41 u odnosu na 6/39, p <0,05).

Povećanje godišnje terapija preživljavanja IL-2 (3 milijuna IU / dan, 6 dana / tjedan za 4 tjedna), i melatonin (40 mg / dnevno) u odnosu na preživljavanje u bolesnika koji primaju samo podršku terapije u bolesnika sa metastatskim rakom debelog crijeva, napredovali su nakon tretmana s 5-FU i PK (9/25 u odnosu na 3/25, p <0,05).

Usporedba rezultata liječenja, što je uključivalo interleukin-2 (3 milijuna IU / dan kroz 4 tjedna), i melatonina (40 mg / dan), te terapiju održavanja provedeno je u 100 bolesnika s solidnih tumora, koji standardni antitumorska tretman je kontraindicirana. Djelomična regresija tumora zabilježena je u 9/52 (17%) pacijenata koji su primali imunoterapiju, a ne u jednom pacijentu koji je primio potporni tretman. IL-2 tretiran melatoninom također je pokazao veće stope opstanka od jedne godine (21/52 vs. 5/48, p <0,005) i poboljšanje općeg stanja (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Poboljšana odgovor tumora, a povećanje stope preživljavanja 3 godine postavljena na probnom velikih uključuje 846 bolesnika s metastatskim solidnim tumorima (NSCLC ili tumora gastrointestinalnog trakta) slučajnosti primaju samo potporne terapije, podršku terapiju i melatonina (20 mg / dnevno oralno navečer) i melatonin i IL-2 (3 milijuna IU / dan s.c., 5 dana / tjedan za 4 tjedna). Najbolji rezultati zabilježeni su u grupi koja prima zajedno s terapijom za održavanje melatonina i IL-2.

Rezultati malih nerandomiziranih studija pokazali su i učinkovitost melatonina u kombinaciji s IL-2 u bolesnika s krutim, hematološkim i endokrinim malignima.

Pozitivni učinci melatonina u pacijenata oboljelih od raka koji su primili kemoterapiju, radio, potporu ili palijativnu terapiju potvrđuju rezultati meta-analiza.

Tako, meta-analiza 21 kliničkom ispitivanju melatonina učinkovitosti liječenja pacijenata sa solidnim tumorima pokazala smanjenje relativnog rizika (RR) godišnje smrtnosti u prosjeku za 37%. Poboljšanje učinka zabilježeno je s obzirom na potpune i djelomične odgovore tumora, kao i stabilizaciju bolesti. OR-i su iznosili 2,33 (95% intervala pouzdanosti (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) i 1,51 (1,08-2,12). Analiza rezultata liječenja, naznačen time, da je uporaba melatonina u kombinaciji s kemoterapijom, pokazali smanjenje godišnje stope smrtnosti (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) i povećanje broja potpune i djelomične reakcije i stabilna bolest. Generalizirani PRs bili su 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) i 1,15 (1,00-1,33).

Generaliziranja pokazali pozitivne rezultate, koristeći kao melatonin, u kombinaciji s IL-2 u praksi u liječenju pacijenata oboljelih od raka, potrebno je imati na umu važnost daljnje studije neuroendokrinom i imunološkim poremećajima koji su uključeni u kontrolu neoplastičnog rasta, na razvoj novih sjedinjene strategija primjenom takvog polifunkcionalnu spoj u obliku melatonina i drugih pinealnih hormona, čija biološka aktivnost je mnogo manje proučavana.

C-. Med. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Med. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Znanosti IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Primjena melatonina u onkologiji // International Medical Journal - № 3 - 2012