Amiloidoza i oštećenje bubrega: uzroci i patogeneza

Temelj tkiva naslaga amiloida su amiloidni fibrili - posebne proteinske strukture promjera 5-10 nm i dužine do 800 nm, koje se sastoje od 2 ili više paralelnih niti. Bjelančevine podjedinica amiloidnih fibrila karakterizirane su osebujnom prostornom orijentacijom molekule - cross-P-fold konformaciji. Određuje svojstvena amiloidna tinktorska i optička svojstva. Najspecifičniji od njih je svojstvo dvostrukog lomanja grede s mikroskopijom bojenih Kongo crvenih pripravaka u polariziranoj svjetlosti, dajući jabučno zeleno svjetlo. Identifikacija ove imovine temelj je dijagnoze amiloidoze.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogeneza amiloidoze

Unatoč razlici u vrsti amiloida mehanizama formiranja proteina amiloidoza su slični. Glavni uvjet za razvoj bolesti - prisutnost specifičnih, često velike količine APP ili prethodnika. Izgled ili pojačanje analog može biti posljedica molekularne heterogenosti prekursora proteina (varijanti transtiretina, kiselinske supstitucije lakog lanca amino, različitih izotipova proteina SSP), a kao rezultat, naklada proteina varijante s poboljšanom općim hidrofobnosti molekule a isprekidana omjer molekularnih troškove površinu, što dovodi do nestabilnost molekule proteina i potiče njegovu agregacije amiloidnih fibrila u. Ovi mehanizmi su posebno jasno pratiti na primjer proteine, čija je funkcija počiva promjene moraju fiziološku konformaciju. Tako, gotovo svi apolipoproteina, sekundarna struktura nastaje u procesu premještanje kolesterola kroz stijenku posude biti uključen u patogenezu raznih oblika amiloidoze.

U posljednjem koraku amiloidogenezom interakcije amiloidni protein se javlja s krvi plazma proteina i glukozaminoglukana tkiva. U ovom slučaju, serumske amiloidne naslage sadrže amiloid P komponenta, heparan sulfata i dermatan intersticijskog glycocalyx. Daljnje strukturne značajke imaju vrijednosti i fizikalno-kemijska svojstva i ekstracelularnog matriksa, koja je montirana amiloidna vlakna (npr nizak pH može pridonijeti bubrega intersticiju agregacije negativno nabijene proteina). U praksi, poznato eksperimentalni amiloidozu sposobnost amiloidne mase suspenzija dobivena od životinjskih tkiva utjecajem amiloida kada se daje na izazovu zdravih životinja (amiloiduskoryayuschaya tvari). Sposobnost amiloida u prijenosu također poznat u kliničkoj praksi - u bolesnika s attr-amiloidoza: unatoč prestanku cirkulacije abnormalnog transtiretina nakon transplantacije zdrave jetre, nastavljajući rast mase depozita amiloida u srcu zbog hvatanja normalan, nemodificirani transtiretina. Neobičan oblik zarazne amiloidoze je oštećenje mozga u prionskim bolestima. Mnogi oblici amiloidoza zajedničko je da se javljaju kod starijih i starosti (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, beta); To ukazuje na prisutnost dobi strukture evolucije mehanizama brojnih proteina u gore amiloidogene i amiloidoza može se smatrati kao jedan od modela starenja.

Karakteristike glavnih tipova amiloidoze

Budući da P-amiloida list konfiguraciju fibrili povezan otpor proteolitičkih enzima ekstracelularnog matriksa, koja je značajna akumulacija u progresivnu destrukciju pogođenog organa, te gubitak funkcije njegove čini. Unatoč heterogenosti amiloidnih fibrila (glikoproteini), između amiloidogenih čimbenika koji vode ulogu povučen konformacijski labilnosti amiloidnog prekursora proteina specifične za svaku vrstu amiloidoze, u kojima je sadržaj fibril dosegne 80%.

Od ostalih proteina amiloida, od posebne je važnosti tzv. Amiloidna P-komponenta, derivat akutne faze, sintetiziranog jetrom, strukturno sličan C-reaktivnom proteinu. Sposobnost inhibicije stanične adhezije objašnjava uključivanje amiloidnog P proteina u ograničavanje upalnog odgovora i blokiranja autoimunosti. U amiloidnom kompozitu, P-komponenta štiti fibrile od enzimske destrukcije makrofagima amiloid-makrofaga. Ovisno o glavnom proteinu, koji je dio amiloidnih fibrila, razlikuje se nekoliko vrsta amiloidoze.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amiloidoza

Ova skupina uključuje reaktivnu (sekundarnu) amiloidozu; najčešće uzrokuje - reumatoidni artritis (30-50%), kročine suppurative destruktivni bolesti (osteomijelitis bronhiektazija), upalne bolesti crijeva (ulcerozni kolitis, Chronova bolest), tuberkuloza, tumora (obično limfoma i karcinom bubrežnih stanica). K AA amiloidoza uključuju na kriopirinopatiyah amiloidozom (npr Muckle-Wells sindrom porodične - groznica periodičko zajedno s urtikarije i gluhoće) periodičko bolesti.

Periodni bolest (mediteranska groznica) - bolest s autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja proizlazi iz stanovnika Mediterana: Židova, Armenaca, barem Arapi, Turci, ljudi Grčke, Italije, obale sjeverne Afrike. Karakteriziran ponavljajućim napadima sterilan serozity (upala potrbušnice, upala pluća, sinovitis), manifestira bolovima u trbuhu, prsima, zglobova u kombinaciji s groznice u 20-40% slučajeva dovodi do razvoja amiloidoza. Pretpostavka nasljedne prirode periodne bolesti temeljila se na etničkom karakteru lezije, obiteljskoj bolesti i nastanku bolesti od djetinjstva. Genetski koncept bolesti potvrđen je 1997. Godine, kada je MEFV gen (Mediteranska groznica) identificiran na kratkoj ruci kromosoma 16. MEFV gen, koji se uglavnom izražava neutrofilima, kodira sintezu pirin proteina (marenostrino). Prema modernim idejama, pirin je glavni regulator upalnog odgovora neutrofila. Postoji više od 20 mutacija pirinskog gena povezanog s razvojem periodičke bolesti. Ove mutacije dovode do sinteze neispravnog proteina i, konačno, do kršenja kontrole upale neutrofima, očuvanja njihovog konstantnog protuupalnog potencijala.

Komunikacija nasljedna kronične upalne bolesti i kompliciranijim AA amiloidozu dovela je do hipoteze s genetskom predispozicijom za amiloidoza u periodičkom bolesti. Koncept nasljedne prirode ovog amiloidoza bolesti postoji već duže vrijeme, unatoč činjenici da je proturječio sestru sa sekundarnom amiloidozom ultrastrukturi amiloida (AA proteina), koji omogućuje da se atribut amiloidozu u periodičnim bolesti reaktivan, razvija kao rezultat rekurentne sterilan upale. Samo otkriće gena na kromosomu 11, SSP, a identifikacija njegove mutacije dozvoljeno pobiti hipotezu o zajedničkom genetske prirode periodične bolesti i amiloidoza, te prepoznati sekundarni karakter potonje.

AA-amiloid se formira iz proteina seruma proteina SAA - akutne faze, normalno sintetiziranih hepatocitima, neutrofilima i fibroblastima u količinama tragova. Njegova se koncentracija značajno povećava pod utjecajem interleukina-1 i -6, TNF-a kao odgovor na upalu, rast tumora. Povećanje sadržaja SSP-a u krvi ima glavnu ulogu u patogenezi AA-amiloidoze.

Međutim, samo visoka koncentracija SSP nije dovoljna za razvoj amiloidoze - također je neophodno da proteinski prekursor ima amiloidogenost. Ljudski genotip kodira 4 proteina SAA, od kojih samo SAA1 i SAA2 pripadaju proteinima akutne faze. Razvoj amiloidoze kod ljudi povezan je sa taloženjem SAA1; Postoji 5 izotipova SAA1, od kojih su 1a / a i 18 izotipa pripisani najvišoj amiloidogenosti. Posljednja faza amiloidogeneze - stvaranje amiloidnih fibrila iz prekursorskog proteina provodi se s nepotpunim cijepanjem proteazama vezanim na površinsku membranu monocita makrofaga. Naknadna agregacija AA proteina u amiloidne fibrile također se javlja na površini makrofaga s aktivirajućim učinkom membranskih enzima. Stabilizacija amiloidnog fibrila i oštar pad topljivosti ovog makromolekularnog kompleksa uglavnom su posljedica dodavanja P komponente i interakcije s polisaharidnim intersticijem.

Uz AA-amiloidozu, amiloid se nalazi u različitim organima: bubrega, jetre, slezene, nadbubrežnih žlijezda, gastrointestinalnog trakta. Međutim, klinička slika i prognoza određeni su oštećenjem bubrega.

[13], [14], [15], [16],

AL-amiloidoza

Al-amiloidozom su primarni (idiopatski) amiloidoza, amiloidoza povezana s multiplog mijeloma, u kojoj se razvija u 7-10% bolesnika. Prema modernim konceptima, primarni AL-amiloidozu i mijelom (oba povezana s amiloidozom, a ne u kombinaciji s njom) smatra u okviru jednog B-limfocitna diskrazije - proliferacija abnormalne klona plazma stanica ili B-stanica u koštanoj srži sa suviškom monoklonskim proizvodnje imunoglobulina , koji ima amiloidogenost. Prekursor protein s amiloidoza AL-monoklonalno obzir lakog lanca imunoglobulina, koji dolazi iz ime kratica L, naznačen time, da kada je primarni lakog lanca amiloidozu AA tipa su 3 puta više nego tipa, za razliku od multiplog mijeloma, naznačen prevlast lakih lanaca k-tipa. U nastanku AL-amiloida, kršenje proteolize lakog lanca od velike je važnosti, uz stvaranje polipeptidnih fragmenata sposobnih za agregaciju.

AL-amiloidoza je generalizirani proces s primarnom lezijom srca, bubrega, gastrointestinalnog trakta, živčanog sustava i kože.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amiloidoza

U ATTR-amiloidozu pripadaju obitelj amiloidne polineuropatije, nasljedne u autosomno dominantni tip i sustavnu senilnu amiloidozu. Prekursor proteina u ovom obliku amiloidoze je transtirretin - komponenta molekule prealbumina, sintetizirana jetrom i provođenje funkcija transportnog proteina thyroxina.

Utvrđeno je da je nasljedna ATTR-amiloidoza rezultat mutacije u genu koji kodira transtiretin, što dovodi do zamjene aminokiselina u TTR molekuli. Postoji nekoliko vrsta nasljedne amiloidne neuropatije: portugalski, švedski, japanski i nekoliko drugih. U najčešćoj varijanti obitelji (portugalskog) na položaju 30 s N-kraja molekule transtiretin metionina supstituiran s valinom, što povećava prekursor proteina i APP olakšava njegovu polimerizaciju u amiloidnih fibrila. Poznato je nekoliko varijanti transtiretina, što objašnjava raznolikost kliničkih oblika nasljedne neuropatije.

Klinički, ova bolest karakterizira progresivna periferna i vegetativna neuropatija, koja se kombinira s oštećenjem srca, bubrega i drugih organa različitih stupnjeva.

Sustavna senilna amiloidoza se razvija nakon 70 godina kao posljedica konformacijskih promjena u dobi u normalnom transtiretinu, očigledno, povećavajući njegovu amiloidogenost. Ciljani organi senilne amiloidoze su srce, posude mozga i aorte.

[22], [23], [24]

Drugi oblici amiloidoze

Obiteljski oblici amiloidoze uključuju i rjeđi AGel, AFib, ALys, u kojima su mutirani oblici gelsolina, fibrinogena, lizozima odnosno amiloidogeni.

S tim oblici amiloidoza uočeno pretežno bubrega uključivanje, ali gelsolinovogo amiloidoza karakteriziran kombinacije s distrofije mesh nefropatija rožnice i periferne neuropatije (prvenstveno utječe na kranijalni živci).

Trenutno, poznati su više od 20 amiloidogenih proteina progenitor i, prema tome, klinički oblici amiloidoze. Stoga, AP-amiloid je morfološka osnova Alzheimerove bolesti, AIAPP-amiloida - dijabetes tipa 2, međutim, za ove oblike amiloidoza je bolest bubrega obično nema značajnu kliničku vrijednost.

AP ₂ M-amiloidoza (povezana s kroničnom hemodijalizom) od velike je važnosti u nefrološkoj praksi. Proteinski prekursor s ovim oblikom amiloidoze, beta _2- mikroglobulina, normalno je prisutan u krvi, urinu, cerebrospinalnoj tekućini i sinovijalnim tekućinama. S normalnom funkcijom bubrega, njegova koncentracija u krvi iznosi 1-2 mg / l. Ovaj protein se filtrira u glomerulu bubrega i metabolizira se nakon reapsorpcije u proksimalnim tubulama. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, koncentracija beta ₂ mikroglobulina u krvi povećava, u korelaciji sa sadržajem kreatinina, ali maksimalne vrijednosti (u 20-70 puta veća od normalne), doseže nekoliko godina redovitog hemodijalize. Budući da je beta ₂ mikroglobulina nije uklonjeno tijekom postupka, da postoje preduvjeti za razvoj amiloidoza nakon 7 godina liječenja, i još mnogo toga. U bolesnika starijih od 60 godina dijalizirana amiloidoza se razvija brže. Uz visoku koncentraciju prekursorskog proteina u patogenezi dijalizirane amiloidoze, drugi čimbenici imaju značajnu ulogu. Amiloidogenih beta ₂ mikroglobulin povećava od nepotpunog proteolize povezane s djelovanjem citokina (interleukin-1 i -6, TNF-a), čiji su proizvodi stimuliraju monociti komponente dijalizata i membrane za dijalizu. Utvrđeno je da beta- _2- mikroglobulin ima visoku aktivnost vezanja kolagena, povećavajući njegovu koncentraciju u krvi. Osim toga, pokazuje afinitet beta ₂ mikroglobulina hrskavice glikozaminoglikane, što može objasniti preferencijalnu taloženje amiloidnih fibrila u zglobnih tkiva. U ovoj vrsti amiloidoze zapaženo je oštećenje kostiju i periartikularnih tkiva, rijetko u krvnim žilama.

Klasifikacija amiloidoze

Sve do nedavno, općenito prihvaćena klasifikacija amiloidoze temelji se na prisutnosti bolesti koja je uzrokovala. Nakon što se pokazalo da heterogenosti zbog raznih serumski amiloid prekursora proteina, i ima odnos kliničkih oblika bolesti s vrstom tih proteina je utvrđeno amiloidoza klasifikacija temelji se na bilo koju vrstu biokemijske prekursora proteina.

Amiloidni protein	Proteinski prekursor	Klinički oblik amiloidoze
AA	SAA protein	Sekundarna amiloidoza kod kroničnih upalnih bolesti, uključujući periodičku bolest i McLean Wellsov sindrom
AL	Lambda, lagani lanci imunoglobulina	Amiloidoza u diskripciji plazme stanica je idiopatska, s bolestima mijeloma i Waldenstromom makroglobulinemijom
ATTR	Transtiretin	Obiteljski oblici polineuropatske, kardiopatske i druge amiloidoze, sustavne senilne amiloidoze
Abeta2M	Beta- 2- mikroglobulin	Dijaliza amiloidoza
Agel	Gelsolin	Finska obitelj amiloidna polineuropatija
Pregled članka AApoAI	Api	Amiloidna polineuropatija (tip III, prema van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amiloidna nefropatija
Ap	Beta protein	Alzheimerova bolest, Downov sindrom, nasljedna hemoragija u mozgu s amiloidozom (Nizozemska)
APrpscr	Prion protein	Bolest Creutzfeldt-Jakobove bolesti Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atrijski natrijuretski faktor	Izolirana amiloidoza atrija
AIAPP	Amilin	Izolirana amiloidoza u otočiću Langerhans s dijabetesom tipa 2, broj inzulina
ACL	Procalcitonin	Uz medularni karcinom štitnjače
ACys	Cistatin C	Nasljedna krvarenja u mozgu s amiloidozom (Island)

Prema trenutnoj klasifikaciji svih vrsta amiloidoza skraćeno, u kojoj je prvo slovo A stoji za „amiloidoza” i kasnije - skraćeno ime glavnog vlaknasti protein amiloid A - amiloid proteina A, L - laganog lanca imunoglobulina, od TTR - transtiretin, P2M - beta2- mikroglobulinje i dr. Iz kliničkog stajališta to je poželjno da dodijeli sustavne ili generalizirane i lokalne oblika amiloidoza. Među sustavnim oblicima glavni su AA, AL, ATTR i Abeta ₂ M-amiloidoza.

[25], [26], [27], [28]