Amiloidoza i oštećenje bubrega - uzroci i patogeneza

Osnovu tkivnih naslaga amiloida čine amiloidni fibrili - posebne proteinske strukture promjera 5-10 nm i duljine do 800 nm, koje se sastoje od 2 ili više paralelnih filamenata. Proteinske podjedinice amiloidnih fibrila karakterizira specifična prostorna orijentacija molekule - unakrsno P-presavijena konformacija. Upravo to određuje tinktorijska i optička svojstva svojstvena amiloidu. Najspecifičnije od njih je svojstvo dvostrukog loma snopa tijekom mikroskopije preparata obojenih kongo crvenom bojom u polariziranom svjetlu, dajući sjaj boje jabuke. Otkrivanje ovog svojstva osnova je za dijagnozu amiloidoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza amiloidoze

Unatoč razlici u vrstama amiloidnih proteina, mehanizmi nastanka amiloidoze su slični. Glavni uvjet za razvoj bolesti je prisutnost određene, često povećane količine amiloidogenog prekursora. Pojava ili povećanje amiloidogenosti može biti posljedica molekularne heterogenosti prekursorskih proteina (varijante transtiretina, lakih lanaca s aminokiselinskim supstitucijama, različitih izotipova SAA proteina) i, kao posljedica toga, cirkulacije proteinskih varijanti s povećanom ukupnom hidrofobnošću molekule i poremećenim omjerom površinskih molekularnih naboja, što dovodi do nestabilnosti proteinske molekule i potiče njezinu agregaciju u amiloidni fibril. Ovi mehanizmi su posebno jasno vidljivi kod proteina čija funkcija uključuje potrebu za fiziološkom promjenom konformacije. Dakle, gotovo svi apolipoproteini, čija se sekundarna struktura formira tijekom translokacije kolesterola kroz stijenku krvne žile, sudjeluju u patogenezi različitih oblika amiloidoze.

U posljednjoj fazi amiloidogeneze, amiloidni protein interagira s proteinima krvne plazme i tkivnim glikozaminoglikanima. U ovom slučaju, amiloidne naslage uključuju serumsku amiloidnu P-komponentu, heparan sulfate i dermatan sulfate intersticijskog glikokaliksa. Osim strukturnih značajki, važna su i fizikalno-kemijska svojstva međustanične matrice u kojoj je amiloidna fibrila sastavljena (na primjer, nizak pH bubrežnog intersticija može potaknuti agregaciju negativno nabijenih proteina). U praksi eksperimentalne amiloidoze dobro je poznata sposobnost suspenzije amiloidnih masa dobivenih iz tkiva životinja zahvaćenih amiloidom da ga izazove kada se primijeni na zdrave životinje (tvar koja ubrzava amiloid). Sposobnost amiloida da prenosi poznata je i u kliničkoj praksi - kod pacijenata s ATTR amiloidozom: unatoč prestanku cirkulacije patološkog transtiretina nakon transplantacije zdrave jetre, masa amiloidnih naslaga u srcu nastavlja se povećavati zbog hvatanja normalnog, nepromijenjenog transtiretina. Osebujan oblik infektivne amiloidoze je oštećenje mozga kod prionskih bolesti. Mnoge oblike amiloidoze ujedinjuje činjenica da se javljaju u starijoj i senilnoj dobi (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); to ukazuje na prisutnost mehanizama evolucije strukture niza proteina povezanih sa starenjem prema povećanoj amiloidogenosti i omogućuje nam da amiloidozu smatramo jednim od modela starenja tijela.

Karakteristike glavnih vrsta amiloidoze

Β-presavijena konfiguracija fibrila povezana je s otpornošću amiloida na proteolitičke enzime međustanične matrice, što uzrokuje njegovo značajno nakupljanje s progresivnim uništavanjem zahvaćenog organa i gubitkom njegove funkcije. Unatoč heterogenosti amiloidnih fibrila (glikoproteina), među amiloidogenim čimbenicima vodeću ulogu ima konformacijska labilnost proteina prekursora amiloida, specifičnih za svaku vrstu amiloidoze, čiji sadržaj u fibrilu doseže 80%.

Među ostalim amiloidnim proteinima, posebno je važna takozvana amiloidna P-komponenta. To je derivat proteina akutne faze koji sintetizira jetra i strukturno je sličan C-reaktivnom proteinu. Sposobnost inhibicije stanične adhezije objašnjava sudjelovanje amiloidnog P-proteina u ograničavanju upalne reakcije i blokiranju autoimunosti. Kao dio amiloida, P-komponenta štiti fibrile od enzimskog uništenja amiloidoklastnim makrofagima. Ovisno o glavnom proteinu uključenom u amiloidne fibrile, razlikuje se nekoliko vrsta amiloidoze.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA amiloidoza

U ovu skupinu spada reaktivna (sekundarna) amiloidoza; njezini najčešći uzroci su reumatoidni artritis (30-50%), kronične gnojno-destruktivne bolesti (osteomijelitis, bronhiektazije), upalne bolesti crijeva (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest), tuberkuloza, tumori (najčešće limfogranulomatoza i rak bubrega). AA amiloidoza također uključuje amiloidozu kod kriopirinopatija (na primjer, kod Muckle-Wellsovog sindroma - obiteljska periodična vrućica u kombinaciji s gluhoćom i urtikarijom), periodična bolest.

Periodična bolest (obiteljska mediteranska groznica) je bolest s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja koja se javlja kod stanovnika Mediterana: Židova, Armenaca, rjeđe Arapa, Turaka, kao i stanovnika Grčke, Italije i obale sjeverne Afrike. Karakteriziraju je ponavljajući napadi aseptičnog serozitisa (peritonitis, pleuritis, sinovitis), koji se manifestiraju bolovima u trbuhu, prsima, zglobovima u kombinaciji s vrućicom i u 20-40% slučajeva dovode do razvoja amiloidoze. Pretpostavka o nasljednoj prirodi periodične bolesti temeljila se na etničkom karakteru lezije, obiteljskoj prirodi bolesti i početku bolesti u djetinjstvu. Genetski koncept bolesti potvrđen je 1997. godine, kada je gen MEFV (Mediteranska groznica) identificiran na kratkom kraku kromosoma 16. Gen MEFV, koji uglavnom eksprimiraju neutrofili, kodira sintezu proteina pirina (marenostrina). Prema modernim shvaćanjima, pirin je glavni regulator upalnog odgovora neutrofila. Poznato je više od 20 mutacija gena pirina, povezanih s razvojem periodične bolesti. Ove mutacije dovode do sinteze defektnog proteina i, u konačnici, do kršenja kontrole upale neutrofilima, održavajući njihov konstantan proinflamatorni potencijal.

Veza između nasljedne kronične upalne bolesti i AA amiloidoze koja je komplicira dovela je do hipoteze o genetskoj predispoziciji za amiloidozu kod periodične bolesti. Koncept nasljedne prirode amiloidoze kod ove bolesti postojao je dugo vremena, unatoč činjenici da mu je proturječila ista vrsta amiloidne ultrastrukture (AA protein) kao i kod sekundarne amiloidoze, što je omogućilo klasificiranje amiloidoze kod periodične bolesti kao reaktivne, koja se razvija kao posljedica rekurentne aseptične upale. Tek je otkriće SAA gena na kromosomu 11 i identifikacija njegovih mutacija omogućilo opovrgavanje hipoteze o jednoj genetskoj prirodi periodične bolesti i amiloidoze te prepoznavanje sekundarne prirode potonje.

AA-amiloid nastaje iz serumskog proteinskog prekursora SAA - proteina akutne faze koji normalno sintetiziraju hepatociti, neutrofili i fibroblasti u tragovima. Njegova koncentracija značajno se povećava pod utjecajem interleukina-1 i -6, TNF-a kao odgovor na upalu, rast tumora. Povećanje sadržaja SAA u krvi igra glavnu ulogu u patogenezi AA-amiloidoze.

Međutim, sama visoka koncentracija SAA nije dovoljna za razvoj amiloidoze - prekursorski protein također mora biti amiloidogen. Ljudski genotip kodira 4 SAA proteina, od kojih su samo SAA1 i SAA2 proteini akutne faze. Razvoj amiloidoze kod ljudi povezan je s taloženjem SAA1; poznato je 5 izotipova SAA1, od kojih se najveća amiloidogenost pripisuje 1a/a- i 18-izotipovima. Završna faza amiloidogeneze - stvaranje amiloidnih fibrila iz prekursorskog proteina događa se nepotpunim cijepanjem proteazama povezanim s površinskom membranom monocita-makrofaga. Naknadna agregacija AA proteina u amiloidne fibrile također se događa na površini makrofaga pod aktivirajućim utjecajem membranskih enzima. Stabilizacija amiloidnih fibrila i naglo smanjenje topljivosti ovog makromolekularnog kompleksa uvelike su posljedica dodavanja P-komponente i interakcije s intersticijskim polisaharidima.

Kod AA amiloidoze, amiloid se nalazi u raznim organima: bubrezima, jetri, slezeni, nadbubrežnim žlijezdama, gastrointestinalnom traktu. Međutim, klinička slika i prognoza određeni su oštećenjem bubrega.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL amiloidoza

AL amiloidoza uključuje primarnu (idiopatsku) amiloidozu i amiloidozu povezanu s mijelomskom bolešću, kod koje se razvija u 7-10% pacijenata. Prema suvremenim shvaćanjima, primarna AL amiloidoza i mijelomska bolest (i povezane s amiloidozom i ne kombinirane s njom) razmatraju se u okviru jedne diskrazije B-limfocita - proliferacije abnormalnog klona plazma stanica ili B-stanica u koštanoj srži s prekomjernom proizvodnjom monoklonskog imunoglobulina s amiloidogenošću. Prekursorski protein u AL amiloidozi smatra se monoklonskim lakim lancima imunoglobulina, od čijeg imena dolazi kratica L, a u primarnoj amiloidozi laki lanci A-tipa nalaze se 3 puta češće od K-tipa, za razliku od mijelomske bolesti, koju karakterizira prevlast lakih lanaca K-tipa. U stvaranju AL amiloida, od velike je važnosti kršenje proteolize lakih lanaca s stvaranjem polipeptidnih fragmenata sposobnih za agregaciju.

AL amiloidoza je generalizirani proces s predominantnim oštećenjem srca, bubrega, gastrointestinalnog trakta, živčanog sustava i kože.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR amiloidoza

ATTR amiloidoza uključuje familijarnu amiloidnu polineuropatiju, nasljeđenu autosomno dominantno, i sistemsku senilnu amiloidozu. Prekursorski protein u ovom obliku amiloidoze je transtiretin, komponenta molekule prealbumina koju sintetizira jetra i djeluje kao transportni protein tiroksina.

Utvrđeno je da nasljedna ATTR amiloidoza nastaje mutacijom u genu koji kodira transtiretin, što rezultira zamjenom aminokiselina u molekuli TTR-a. Postoji nekoliko vrsta nasljedne amiloidne neuropatije: portugalska, švedska, japanska i druge. U najčešćoj obiteljskoj varijanti (portugalskoj), metionin je zamijenjen valinom na položaju 30 s N-terminusa molekule transtiretina, što povećava amiloidogenost prekursorskog proteina i olakšava njegovu polimerizaciju u amiloidne fibrile. Poznato je nekoliko varijanti transtiretina, što objašnjava raznolikost kliničkih oblika nasljedne neuropatije.

Klinički, ovu bolest karakterizira progresivna periferna i autonomna neuropatija, koja je kombinirana s oštećenjem srca, bubrega i drugih organa različitog stupnja.

Sistemska senilna amiloidoza razvija se nakon 70 godina kao rezultat konformacijskih promjena normalnog transtiretina povezanih sa starenjem, što očito pojačava njegovu amiloidogenost. Ciljni organi senilne amiloidoze su srce, moždane žile i aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Drugi oblici amiloidoze

Obiteljski oblici amiloidoze uključuju i rjeđe AGel, AFib, ALys, kod kojih mutantni oblici gelsolina, fibrinogena i lizozima imaju amiloidogenost.

U ovim oblicima amiloidoze opaža se pretežno oštećenje bubrega, međutim, gelsolinska amiloidoza karakterizirana je kombinacijom nefropatije s retikularnom distrofijom rožnice i perifernom neuropatijom (pretežno su zahvaćeni kranijalni živci).

Trenutno je poznato više od 20 amiloidogenih prekursorskih proteina i, sukladno tome, kliničkih oblika amiloidoze. Dakle, AR-amiloid je morfološka osnova Alzheimerove bolesti, AIAPP-amiloid - dijabetesa tipa 2, međutim, za ove oblike amiloidoze oštećenje bubrega obično nema značajan klinički značaj.

AR ₂ M-amiloidoza (povezana s kroničnom hemodijalizom) od velike je važnosti u nefrološkoj praksi. Prekursorski protein u ovom obliku amiloidoze, beta ₂ -mikroglobulin, normalno je prisutan u krvi, urinu, cerebrospinalnoj i sinovijalnoj tekućini. Uz normalnu funkciju bubrega, njegova koncentracija u krvi je 1-2 mg/l. Ovaj protein se filtrira u glomerulima bubrega i metabolizira nakon reapsorpcije u proksimalnim tubulima. Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, koncentracija beta ₂ -mikroglobulina u krvi raste, korelirajući sa sadržajem kreatinina, ali doseže svoje maksimalne vrijednosti (20-70 puta veće od normalnih) nakon nekoliko godina redovite hemodijalize. Budući da se beta ₂ -mikroglobulin ne uklanja tijekom postupka, postoje preduvjeti za razvoj amiloidoze nakon 7 ili više godina liječenja. Kod bolesnika starijih od 60 godina, dijalizna amiloidoza se brže razvija. Osim visoke koncentracije prekursorskog proteina, i drugi čimbenici igraju značajnu ulogu u patogenezi dijalizne amiloidoze. Amiloidogenost beta ₂ -mikroglobulina povećava se s nepotpunom proteolizom povezanom s djelovanjem citokina (interleukini-1 i -6, TNF-a), čiju proizvodnju monocitima stimuliraju komponente dijalizata i dijalizne membrane. Utvrđeno je da beta ₂ -mikroglobulin ima visoku aktivnost vezanja kolagena, koja se povećava s povećanjem njegove koncentracije u krvi. Osim toga, pokazan je afinitet beta ₂ -mikroglobulina za hrskavične glikozaminoglikane, što može objasniti pretežno taloženje amiloidnih fibrila u zglobnim tkivima. Kod ove vrste amiloidoze primjećuje se oštećenje kostiju i periartikularnih tkiva, rjeđe - krvnih žila.

Klasifikacija amiloidoze

Do nedavno, općeprihvaćena klasifikacija amiloidoze temeljila se na prisutnosti bolesti koja ju je uzrokovala. Nakon što je dokazano da je heterogenost amiloida posljedica raznolikosti serumskih prekursorskih proteina te da postoji veza između kliničkih oblika bolesti i vrste tih proteina, stvorena je klasifikacija amiloidoze temeljena na biokemijskom tipu prekursorskog proteina.

Amiloidni protein	Prekursorski protein	Klinički oblik amiloidoze
AA	SAA protein	Sekundarna amiloidoza kod kroničnih upalnih bolesti, uključujući periodičnu bolest i Muckle-Wellsov sindrom
AL	Lambda, k-laki lanci imunoglobulina	Amiloidoza kod diskrazija plazma stanica - idiopatska, kod mijeloma i Waldenstromove makroglobulinemije
ATTR	Transtiretin	Obiteljski oblici polineuropatske, kardiopatske i drugih amiloidoza, sistemska senilna amiloidoza
Abeta2M	Beta 2 -mikroglobulin	Amiloidoza na dijalizi
AGel	Gelsolin	Finska familijarna amiloidna polineuropatija
AApoAI	Apolipoprotein AI	Amiloidna polineuropatija (tip III, prema van Allenu, 1956.)
Atrijska fibrilacija	Fibrinogen	Amiloidna nefropatija
Abeta	Beta protein	Alzheimerova bolest, Downov sindrom, nasljedno cerebralno krvarenje s amiloidozom (Nizozemska)
APrpscr	Prionski protein	Creutzfeldt-Jakobova bolest, Gertsmann-Straussler-Scheinkerova bolest
AAN	Atrijski natriuretski faktor	Izolirana atrijska amiloidoza
AIAPP	Amilin	Izolirana amiloidoza u Langerhansovim otočićima kod dijabetesa tipa 2, inzulinom
ACal	Prokalcitonin	Za medularni rak štitnjače
ACys	Cistatin C	Nasljedno cerebralno krvarenje s amiloidozom (Island)

Prema modernoj klasifikaciji, sve vrste amiloidoze označavaju se kraticom u kojoj prvo slovo A znači "amiloidoza", a sljedeća slova su skraćeni nazivi glavnih fibrilarnih proteina amiloida: A - amiloidni protein A, L - laki lanci imunoglobulina, TTR - transtiretin, P2M - beta2-mikroglobulin itd. S kliničkog gledišta, preporučljivo je razlikovati sistemske, ili generalizirane, i lokalne oblike amiloidoze. Među sistemskim oblicima, glavnima se smatraju AA, AL, ATTR i Abeta ₂ M-amiloidoza.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]